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Hématologie
Maladie de Willebrand
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

Décrite en 1926 par Erik von Willebrand chez plusieurs membres d’une famille de l’archipel Aaland, sous le nom de pseudohémophilie, la maladie de Willebrand (MW) est une des plus fréquentes anomalies constitutionnelles de l’hémostase. Sa transmission est autosomique, généralement dominante.

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Elle est liée à une anomalie, soit quantitative, soit qualitative du facteur Willebrand (VWF), protéine très multimérisée qui a deux grandes fonctions dans l’hémostase : elle joue un rôle clé dans les interactions des plaquettes avec la paroi vasculaire lésée, et elle assure le transport et la protection dans le plasma du facteur VIII (FVIII), protéine déficitaire dans l’hémophilie A.

On conçoit donc que son déficit puisse retentir, d’une part sur l’hémostase primaire, et d’autre part sur la coagulation.

On sait maintenant que des anomalies moléculaires du VWF peuvent affecter sa biosynthèse, sa multimérisation, sa stabilité dans la circulation, ou ses interactions avec des ligands spécifiques.

La MW est donc très hétérogène dans son expression phénotypique et clinique, et on distingue différents types.

Facteur Willebrand : synthèse, structure et fonctions

Le gène du VWF est localisé à l’extrémité du bras court du chromosome 12.

L’existence d’un pseudogène situé sur le chromosome 22, présentant une grande homologie avec la partie centrale du gène du VWF complique son analyse.

Le gène du VWF a une grande taille (180 kb), comporte 52 exons et est extrêmement polymorphe.

Le produit primaire du gène est un précurseur, le prépro-VWF, de 2 813 acides aminés (aa).

Ce précurseur comporte un peptide signal de 22 aa, un grand propeptide de 741 aa et la sous-unité mature de 2 050 aa.

Le prépro-VWF contient quatre types de domaines structuraux (A à D) répétés de deux à cinq fois et arrangés dans l’ordre suivant : D1-D2- D’-D3-A1-A2-A3-D4-B1-B2-B3-C1-C2-CK.

La sous-unité mature est extrêmement glycosylée.

Dans cet article, nous identifions les aa selon la nouvelle nomenclature : numérotation de 1 à 2 813 à partir du propeptide.

A - SYNTHÈSE ET SÉCRÉTION :

Le VWF est synthétisé par les mégacaryocytes et les cellules endothéliales.

Après clivage du peptide signal, le pro-VWF (c’est-à-dire la molécule comprenant le propeptide et la sous-unité de VWF) subit différentes étapes de maturation dans le réticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi des cellules, comprenant une dimérisation, une polymérisation, une glycosylation et le clivage du propeptide.

Les ponts disulfures qui permettent la dimérisation et la multimérisation du VWF sont localisés respectivement dans la partie C-terminale (domaine CK) et dans le domaine D3.

Le propeptide est donc indispensable à une multimérisation normale.

Le VWF est stocké au niveau de granules spécifiques : corps de Weibel-Palade dans les cellules endothéliales, granules a dans les plaquettes.

À partir des cellules endothéliales, le VWF est sécrété dans le plasma et le sous-endothélium en réponse à des stimulations physiologiques (thrombine, adrénaline, vasopressine).

Le VWF peut aussi être libéré dans le plasma à partir des granules a des plaquettes après activation cellulaire.

La molécule mature de VWF a une structure multimérique typique, dont le protomère est un dimère d’un poids moléculaire (PM) de 500 000 Da (500 kDa) constitué de deux sous-unités identiques.

L’électrophorèse en gel d’agarose a révélé que le VWF est constitué d’une série de 15 à 20 multimères, d’une masse moléculaire allant de 500 à 20 000 kDa.

Cette organisation moléculaire est importante car elle peut fournir des sites de contact multiples.

Des multimères de très haut PM sont présents dans les plaquettes et les cellules endothéliales, et sont détectés très transitoirement dans le sang circulant.

Les multimères de plus haut PM sont indispensables à une fonction biologique normale.

B - RÉGULATION DU FACTEUR WILLEBRAND :

La concentration plasmatique normale de VWF est de 10 µg/mL.

Cependant, il y a de grandes variations physiologiques (40 à 240 % de la valeur moyenne), ce qui complique le diagnostic de MW.

Les taux de VWF sont surtout influencés par les groupes sanguins ABO et Lewis, des caractéristiques raciales et l’âge.

Les taux de VWF sont d’environ 25 % plus faibles chez les sujets de groupe O, et les sujets O qui sont Le (a-b+) et sécréteurs ont des taux plus faibles que les sujets O non sécréteurs, ce qui suggère une interaction de ces gènes avec la concentration de VWF.

Les taux de VWF augmentent avec l’âge et sont aussi plus élevés dans la race noire.

Ils augmentent transitoirement dans différentes situations qui impliquent probablement une stimulation bêta-adrénergique comme l’exercice, les traumatismes et la chirurgie.

Ils augmentent aussi transitoirement après administration de desmopressine : 1-désamino-8-D-arginine vasopressine (dDAVP).

Enfin, les taux de VWF s’élèvent notablement lors de la grossesse, à partir du deuxième trimestre et au cours de différentes affections chroniques : hyperthyroïdie, insuffisance rénale, diabète, insuffisance hépatique, athérosclérose, syndrome inflammatoire et néoplasie.

À l’inverse, les taux de VWF sont diminués dans l’hypothyroïdie.

C - STRUCTURE DU FACTEUR WILLEBRAND :

Chaque sous-unité du VWF mature (270 kDa) a les caractéristiques suivantes :

– haute teneur en carbohydrates (18,7 %) ;

– forte proportion de résidus cystéine (C) (8,3 %) impliqués dans la formation de ponts disulfures intra- ou interchaînes ;

– formation de deux boucles de 185 aa, l’une dans le domaine A1 (entre les cystéines 1 272 et 1 458), l’autre dans le domaine A3 (entre les cystéines 1 686 et 1 872) ;

– présence d’un site spécifique de protéolyse dans le domaine A2, entre la tyrosine (Y) 1 605 et la méthionine (M) 1 606 ;

– présence d’une séquence RGD (Arg-Gly-Asp) au niveau du domaine C1 (aa 2 507-2 509).

D - RÔLE DU FACTEUR WILLEBRAND DANS L’HÉMOSTASE :

Le VWF permet le transport du FVIII dans la circulation.

Il permet aussi aux plaquettes de s’ancrer sur la paroi vasculaire lésée malgré les forces de cisaillement de la circulation.

1- Liaison du facteur Willebrand au facteur VIII :

En se liant au FVIII, cofacteur essentiel de la génération de facteur X activé, le VWF le protège d’une dégradation enzymatique et lui permet d’avoir une durée de vie plus longue dans la circulation.

La demi-vie de FVIII purifié, injecté chez un patient qui a un déficit total en VWF, n’est que de 2 heures, alors qu’elle est de 12 à 20 heures chez un sujet normal.

Le VWF facilite par ailleurs la sécrétion du FVIII à partir de son lieu de synthèse.

Les sites de liaison du VWF au FVIII sont localisés au niveau des 272 aa N-terminaux de la sous-unité mature (entre les aa 764 et 1 035).

2- Rôle du facteur Willebrand dans les interactions entre plaquettes et sous-endothélium :

La seconde fonction du VWF est de former, grâce à des sites de liaison spécifiques, un pont moléculaire, d’une part entre les plaquettes et la paroi vasculaire lésée, permettant l’adhésion plaquettaire, d’autre part entre les plaquettes elles-mêmes, permettant l’agrégation plaquettaire et la formation de thrombus.

Il est parfaitement admis que le VWF joue ce rôle dans des conditions hémorhéologiques qui sont celles de la microcirculation ou des artères sténosées, où les taux de cisaillement sont particulièrement élevés.

La séquence des événements paraît être la suivante :

– liaison du VWF à des constituants du sous-endothélium ;

– changement de conformation du VWF lié ;

– liaison de ce VWF à la glycoprotéine plaquettaire (GP)Ib, permettant l’adhésion initiale des plaquettes ;

– activation plaquettaire et exposition de la GPIIb/IIIIa sur la membrane plaquettaire ;

– liaison du VWF à la GPIIb/IIIa permettant l’étalement des plaquettes, leur adhésion irréversible et leur agrégation.

* Liaison du facteur Willebrand au sous-endothélium :

In vitro, le VWF peut se lier aux collagènes fibrillaires de différents types.

Cependant, plusieurs arguments laissent penser qu’il existe un ou plusieurs autres ligands physiologiques : le collagène non fibrillaire de type VI, l’élastine associée aux microfibrilles…

Le site majeur sur le VWF est localisé dans le domaine A3.

D’autres sites sont présents dans le domaine A1.

La structure tridimensionnelle du domaine A3 a été déterminée par cristallographie.

* Liaison du facteur Willebrand aux plaquettes :

Le VWF lié au sous-endothélium peut alors, après un changement de conformation, se lier à la GPIb plaquettaire. In vitro, cette interaction est induite par l’antibiotique ristocétine, ou par la botrocétine (protéine de venin).

Des taux de cisaillement élevés peuvent aussi favoriser la liaison du VWF à la GPIb plaquettaire.

Le site de liaison du VWF à la GPIb est localisé dans le domaine A1.

Ce domaine contient également des sites de liaison pour la botrocétine, l’héparine, des sulfatides et des collagènes.

La structure du domaine A1 a aussi été déterminée par cristallographie.

Les aa du VWF impliqués dans la liaison à la GPIb, la botrocétine et l’héparine, ont été identifiés.

Le VWF peut également se lier à un deuxième récepteur plaquettaire, la GPIIb/IIIa (ou intégrine aIIbb3), lorsque celui-ci est exposé lors de l’activation plaquettaire induite par l’interaction du VWF avec la GPIb.

Cette liaison induit l’étalement des plaquettes et leur adhésion irréversible au sous-endothélium, permettant aux plaquettes de ne pas être balayées par des taux de cisaillement élevés.

C’est la séquence RGD du domaine C1 du VWF qui permet sa liaison à la GPIIb/IIIa.

Cette intégrine est surtout le récepteur de l’agrégation plaquettaire grâce à son ligand physiologique, le fibrinogène, mais en l’absence de ce dernier ou lorsque la concentration locale de VWF est augmentée (par sécrétion des cellules endothéliales ou des plaquettes), le VWF peut aussi permettre l’agrégation plaquettaire en se liant à ce récepteur.

À taux de cisaillement élevés, le VWF serait la seule protéine responsable de l’agrégation plaquettaire.

Manifestations cliniques :

La symptomatologie hémorragique reflète principalement l’anomalie de l’hémostase primaire.

Ainsi, la MW est surtout caractérisée par des hémorragies muqueuses (épistaxis, gingivorragies, saignements utérins…) et cutanées (ecchymoses).

Les manifestations cliniques peuvent être, soit spontanées, soit provoquées par un traumatisme minime.

Elles sont particulièrement fréquentes après une avulsion dentaire, un acte chirurgical ou un traumatisme.

Les hémorragies amygdaliennes spontanées, parfois profuses, sont plus particulièrement évocatrices.

La symptomatologie est assez modérée, sauf dans le type 3 ou dans certains types 2 où les hémorragies peuvent mettre en jeu le pronostic vital.

À l’inverse de l’hémophilie, les hématomes et hémarthroses sont rares et ne s’observent que dans les formes où il existe un déficit important en FVIII (type 3 et type 2N).

Les formes frustes ne sont fréquemment révélées qu’à l’apparition des règles, lors d’actes opératoires, ou à l’occasion d’un bilan d’hémostase systématique.

La grande inégalité d’intensité des manifestations hémorragiques d’un cas à l’autre explique que l’âge de découverte de l’affection soit extrêmement variable.

Au cours de la vie, chez un sujet donné, les manifestations hémorragiques sont assez irrégulières dans leur apparition, des phases paisibles alternant avec des phases hémorragiques, mais la tendance hémorragique s’atténue avec l’âge.

Dans une même famille, l’intensité de la maladie peut différer d’un sujet à l’autre.

L’association à la MW d’angiodysplasies digestives a été observée par différents auteurs, mais le lien entre ces deux désordres n’a pas été clairement établi.

Cette association serait surtout fréquente dans les formes graves ou les variants moléculaires.

Le VWF étant une protéine de l’inflammation, son taux augmente donc dans différentes situations : infection, période postopératoire, stress…

Le diagnostic peut alors être difficile et les patients doivent être étudiés à différentes reprises.

Bien que la transmission autosomique de la MW prédise une fréquence égale parmi les deux sexes, la prévalence de la maladie est plus importante chez les femmes, qui sont confrontées au risque hémorragique lors des règles et des accouchements.

Ainsi, plusieurs études indiquent 60 % de femmes atteintes de MW.

En France, un registre de MW de type 2 comporte 63 % de femmes (D Meyer et C Mazurier, non publié).

Les hémorragies chez les femmes atteintes de MW sont nettement plus fréquentes que dans une population témoin (65 % contre 9-14 %).

Une étude a indiqué que le diagnostic de MW était porté chez 13 % de femmes consultant pour ménorragies et bénéficiant d’une exploration de l’hémostase.

Des hémorragies du corps jaune lors de l’ovulation peuvent survenir dans les formes les plus graves, pouvant parfois se compliquer d’hémopéritoine.

Chez les patientes atteintes d’un déficit quantitatif partiel en VWF (type 1), les taux de VWF et de FVIII s’élèvent pendant la grossesse, et si les taux sont supérieurs à 50 Ul/dL au moment de l’accouchement, il y a peu de risques hémorragiques.

Lorsque le déficit est qualitatif (type 2), les taux de VWF s’élèvent, mais la molécule reste dysfonctionnelle, nécessitant le plus souvent de recourir à un traitement substitutif comme dans le type 3 (déficit quantitatif grave).

Dans le post-partum, les taux de VWF et de FVIII s’abaissent (d’autant plus vite que la femme n’allaite pas) et il peut alors survenir une hémorragie.

Ceci implique une surveillance attentive dans les 7 à 10 jours qui suivent un accouchement.

Dans le type 2B, une thrombopénie survient fréquemment, mais modifie peu l’attitude thérapeutique.

Si l’enfant est lui-même atteint de MW type 2B, une thrombopénie existe souvent dans cette période néonatale.

Diagnostic biologique :

L’exploration biologique d’une MW a pour but la reconnaissance de l’affection, mais aussi l’identification du type d’anomalie (quantitative ou qualitative) et du sous-type, permettant de déterminer le traitement approprié.

Il existe une très grande diversité du retentissement de la MW sur les tests courants d’hémostase.

Il faut savoir qu’il n’y a pas de rapport obligatoire entre l’intensité des manifestations hémorragiques et la facilité du diagnostic.

Dans certains cas, le diagnostic ou l’exclusion du diagnostic de MW peut nécessiter la répétition des tests chez le propositus ou des membres de sa famille.

A - DIAGNOSTIC DE MALADIE DE WILLEBRAND :

On peut distinguer des tests de routine réalisés chez tout patient ayant une symptomatologie hémorragique, des tests spécifiques permettant de porter le diagnostic de MW, des tests discriminatifs nécessaires pour l’identification du type ou sous-type de MW, et enfin, des tests très spécialisés réservés à quelques laboratoires.

1- Tests de routine :

* Temps de saignement :

L’allongement du temps de saignement reste un critère diagnostique important malgré les difficultés de réalisation et de standardisation de ce test.

La technique de Duke (à l’oreille), peu sensible, a été progressivement remplacée par les méthodes d’Ivy, par piqûres, ou surtout incisions à l’avant-bras.

Le temps de saignement est toujours allongé dans les formes graves.

Il peut être normal ou très proche de la normale dans les formes frustes.

Il est aussi normal dans le type 2N.

Un temps de saignement normal ne permet pas d’exclure le diagnostic.

* Temps d’occlusion :

L’évaluation du temps d’occlusion sur l’automate Platelet Fonction Analyser (PFA)-100t permet une détermination simple et rapide de la fonction plaquettaire sur sang total citraté.

Les conditions hémorhéologiques, dans ce système où les forces de cisaillement sont très élevées, concourent à une grande sensibilité aux anomalies qualitatives ou quantitatives du VWF.

Cette mesure est donc très utile pour le dépistage de MW.

Le temps d’occlusion est allongé dans toutes les formes de MW (sauf le type 2N).

* Numération des plaquettes :

La numération des plaquettes doit être réalisée systématiquement chez tout patient ayant un syndrome hémorragique.

Une thrombopénie plus ou moins importante peut se voir dans un type particulier de MW, le type 2B, particulièrement dans un contexte de chirurgie, de grossesse…

La numération des plaquettes est normale dans tous les autres types.

* Temps de céphaline avec activateur :

Le temps de céphaline avec activateur (TCA) peut être allongé dans la MW, et son allongement est parallèle au déficit en FVIII.

Dans les variants moléculaires avec anomalie qualitative du VWF, le TCA est le plus souvent normal ou peu allongé.

De même, dans les anomalies quantitatives modérées, le TCA peut être normal.

Ainsi, sauf dans le type 3 ou le type 2N où le taux de FVIII est constamment diminué, le TCA n’est pas un test sensible pour dépister une MW.

2- Tests spécifiques :

* Dosage du facteur VIII :

Le VWF assurant le transport du FVIII dans le plasma, il n’est pas étonnant qu’il puisse exister un déficit en FVIII chez beaucoup de patients atteints de MW.

Généralement, les taux de FVIII sont un peu plus élevés que ceux de VWF.

Même les patients atteints de MW grave ont des taux de FVIII de l’ordre de 2 à 7% de la normale, alors que les taux de VWF ne sont pas mesurables.

Cependant, les patients porteurs d’une anomalie quantitative fruste ou d’une anomalie qualitative du VWF peuvent avoir des taux de FVIII normaux ou peu diminués.

Le plus souvent, le FVIII:C est dosé par une méthode chronométrique.

Il peut aussi être évalué par une méthode chromogénique.

* Dosage immunologique du VWF (VWF:Ag) :

Le dosage immunologique du VWF (VWF:Ag) est réalisé grâce à l’utilisation d’anticorps spécifiques, soit par immunoélectrophorèse (méthode de Laurell), soit par technique immunoenzymatique (ELISA [enzyme-liked immunosorbent assay]), ou immunoradiométrique (IRMA).

Les deux dernières techniques sont plus sensibles et doivent être préférées chez les patients suspects de variants moléculaires.

Elles ont évolué récemment vers des dosages rapides et unitaires.

Les taux de VWF:Ag varient en fonction du groupe sanguin ABO chez les sujets normaux.

Les sujets de groupes sanguins A, B et AB ont des taux plasmatiques de VWF:Ag sensiblement plus élevés que les sujets de groupe O.

La détermination des valeurs normales dans chaque laboratoire reste un problème crucial ; il n’existe pas de véritable consensus en faveur d’une détermination de ces valeurs par rapport à un pool de sujets normaux de tous les groupes sanguins ou par rapport à un pool de sujets normaux de groupe sanguin correspondant.

Les valeurs normales sont très variables dans une population contrôle (40 à 240 Ul/dL).

* Dosage de l’activité cofacteur de la ristocétine du VWF (VWF:RCo) :

La ristocétine est un antibiotique qui a la propriété très particulière de permettre in vitro l’interaction du VWF avec la GPIb.

L’activité cofacteur de la ristocétine du VWF (VWFR:Co) a d’abord été évaluée par l’étude de l’agrégation du plasma riche en plaquettes du patient en présence de ristocétine ; mais ce test, peu sensible, ne permettait pas une évaluation quantitative.

Un test quantitatif a été développé en utilisant des plaquettes d’un sujet normal fixées par de la formaline ou de la paraformaldéhyde et des dilutions en série d’un pool de plasmas normaux ou du plasma du patient.

Le dosage du VWF:RCo peut aussi être réalisé par une technique d’agglutination macroscopique semi-quantitative adaptée à l’urgence.

Les taux de VWF:RCo sont diminués dans tous les types de MW, et ce dosage est donc le critère de choix pour le diagnostic.

Ces taux sont indétectables dans les formes graves, parallèles au déficit en VWF:Ag dans les anomalies quantitatives, et notablement plus abaissés que les taux de VWF:Ag dans les anomalies qualitatives.

* Calcul des rapports VWF:RCo/VWF:Ag et FVIII/VWF:Ag :

Le rapport VWF:RCo/VWF:Ag est diminué (< 0,70) dans les anomalies qualitatives du VWF caractérisées par une anomalie de l’interaction du VWF avec les plaquettes.

Ainsi, ce rapport est diminué dans les types 2A, 2M et 2B, alors qu’il est voisin de 1 dans les anomalies quantitatives du VWF (types 1 ou 3) et dans le variant 2N.

Le rapport FVIII/VWF:Ag est supérieur ou égal à 1 dans toutes les formes de MW, sauf dans le type 2N où il est inférieur à 0,70.

Ainsi, la détermination de ces rapports peut orienter vers le type de MW.

B - TESTS DISCRIMINATIFS :

Ils permettent de préciser le type et le sous-type de MW.

Il existe trois grands types de MW et de très nombreux sous-types.

Le type 1 correspond à un défaut quantitatif du VWF à la fois dans le plasma et les plaquettes, ou uniquement plasmatique.

Le type 2 ou variants moléculaires correspond à un défaut qualitatif du VWF entraînant une anomalie fonctionnelle.

Le type 3 ou forme grave est défini par une absence totale de VWF dans le plasma et les compartiments cellulaires.

1- Agrégation plaquettaire en présence de différentes doses de ristocétine :

L’agrégation plaquettaire induite par la ristocétine (ristocetin-induced platelet aggregation [RIPA]) dépend à la fois de la concentration de VWF et de l’affinité du VWF pour la GPIb.

La ristocétine (1 à 1,5 mg/mL) induit l’agrégation plaquettaire d’un plasma riche en plaquettes chez les sujets normaux.

Chez les patients atteints de MW grave (type 3), la RIPA est nulle à toutes les concentrations, alors qu’elle peut être normale ou subnormale dans les anomalies quantitatives modérées (type 1).

Chez les variants, où l’affinité du VWF pour la GPIb est diminuée (type 2A, 2M), la RIPA est nulle ou très diminuée à ces concentrations.

Chez les variants de MW, où l’interaction du VWF avec la GPIb est au contraire anormalement augmentée (type 2B), le VWF peut se lier à la GPIb et initier l’agrégation plaquettaire à une faible concentration de ristocétine (0,2 à 0,6 mg/mL) qui ne peut induire l’agrégation d’un plasma riche en plaquettes de sujets normaux.

2- Étude de la distribution des multimères du facteur Willebrand :

Elle est réalisée par électrophorèse du plasma dans un gel d’agarose contenant un agent dissociant, afin de séparer les multimères qui sont ensuite révélés par un anticorps spécifique marqué.

À une faible concentration d’agarose (1 à 1,5 %), chaque multimère migre sous forme d’une bande : la première correspondant à un dimère de deux sous-unités, la bande suivante à quatre sous-unités et ainsi de suite.

– Dans le type 1, la distribution des multimères est normale (toutes les tailles sont représentées), mais ils sont présents en quantité réduite.

– Dans la plupart des variants moléculaires, la distribution des multimères est anormale, avec absence des formes de haut PM ; dans le type 2A, il y a une perte des multimères de haut PM intermédiaire et plus élevé ; dans le type 2B il y a seulement une absence des multimères de haut PM.

– Dans le type 3, les multimères ne sont pas détectables.

Le recours à des méthodes d’électrophorèse de très haute résolution avec une concentration plus élevée d’agarose (2 à 3 %), où chaque multimère migre sous forme de plusieurs bandes, peut permettre d’individualiser des variants plus rares.

3- Facteur Willebrand plaquettaire :

L’importance du rôle du VWF plaquettaire dans les interactions des plaquettes avec la paroi vasculaire a été démontrée. Les taux de VWF sont parfois normaux dans les plaquettes, alors qu’il existe un déficit dans le plasma.

Ceci permet de distinguer différents groupes parmi les patients de type 1.

Le VWF:Ag et le VWF:RCo peuvent être dosés dans les plaquettes et l’étude de la répartition des multimères du VWF plaquettaire peut être réalisée.

C - TESTS TRÈS SPÉCIALISÉS :

Certains tests, parfois indispensables à l’identification précise du type de MW, ne sont effectués que dans des laboratoires très spécialisés.

1- Étude de la liaison du facteur Willebrand aux plaquettes :

La liaison du VWF aux plaquettes, induite par la ristocétine, peut permettre de discriminer les patients qui ont une interaction augmentée avec la GPIb (type 2B) de ceux qui ont une interaction diminuée (type 2A ou 2M).

Chez les patients qui ont une interaction augmentée, cette étude permet surtout de localiser le niveau de l’anomalie : VWF et non GPIb.

La liaison du VWF aux plaquettes peut aussi être induite par un venin de serpent, la botrocétine, par un mécanisme différent de celui de la ristocétine.

Ainsi, la liaison du VWF aux plaquettes en présence de botrocétine est normale dans le type 2M, alors qu’elle est anormale dans le type 2A.

2- Étude de la liaison du facteur Willebrand au collagène :

La liaison du VWF au collagène peut être étudiée et des tests Elisa sont disponibles pour mesurer cette fonction du VWF (VWF:CB).

Cette liaison est très dépendante de la multimérisation du VWF.

L’étude du rapport VWF:CB/VWF:Ag peut, comme le rapport VWF:RCo/VWF:Ag, distinguer le type 1 (où il est normal) du type 2.

Ce rapport a également l’avantage de différencier certains types 2 : ainsi, il est diminué dans le type 2A, plus ou moins diminué dans le type 2B, et normal dans le type 2M (où tous les multimères sont présents).

3- Étude de la liaison du facteur Willebrand au facteur VIII :

L’affinité du VWF du patient pour le FVIII (exogène) est déterminée par immunoadsorption du VWF puis mesure du FVIII lié par une technique Elisa ou chromogénique.

Seul ce test peut distinguer une MW type 2N avec interaction diminuée, d’une hémophilie A modérée ou mineure avec interaction normale.

4- Analyse de l’acide désoxyribonucléique (ADN) :

La détection des défauts génétiques est rendue difficile par le caractère autosomique de l’affection, la grande taille du gène et la présence d’un pseudogène sur le chromosome 22.

La recherche des anomalies moléculaires a pu être entreprise depuis la publication de la structure du gène du VWF grâce au développement des techniques d’amplification enzymatique (polymerase chain reaction [PCR]) à partir de l’ADN génomique ou de l’acide ribonucléique (ARN) plaquettaire, d’électrophorèse et de séquençage.

Un réseau Inserm (coordonnateur D Meyer, U 143) facilite en France la recherche des anomalies moléculaires.

Classification :

Il existe trois grands groupes de MW.

Le type 1 est caractérisé par une diminution plus ou moins importante dans le plasma de VWF normal.

Le type 2 correspond à une synthèse quantitativement normale ou subnormale de VWF qualitativement anormal. Dans le type 3, le VWF est indétectable.

Il existe de très nombreux soustypes, dont certains uniques.

Le comité scientifique et de standardisation sur le facteur Willebrand de la Société internationale de thrombose et d’hémostase a proposé en 1994 une nouvelle classification qui est toujours en vigueur.

A - TYPE 1 :

La MW de type 1 correspond à un déficit quantitatif partiel en VWF, caractérisé par une réduction parallèle dans le plasma de VWF:Ag et de VWF:RCo, et par la présence de tous les multimères de VWF.

C’est le type le plus fréquent, regroupant 70 à 80 % des patients atteints de MW.

La transmission est presque toujours dominante.

Il peut être difficile de porter le diagnostic dans les formes les plus modérées, et de les distinguer d’un sujet de groupe sanguin O avec un taux de VWF à la limite inférieure de la normale.

Trois critères sont indispensables pour affirmer le diagnostic : l’existence de symptômes hémorragiques, un taux de VWF inférieur à la normale à plusieurs reprises, et des antécédents familiaux.

La réponse thérapeutique à la dDAVP est généralement satisfaisante.

Le type 1 peut être subdivisé en fonction du contenu en VWF des plaquettes, qui peut être normal ou diminué , suggérant l’existence de différentes anomalies moléculaires dont la mise en évidence reste difficile.

Théoriquement, les mutations ne devraient pas affecter la structure mais la synthèse du VWF.

Certaines des mutations décrites dans le type 3 à l’état homozygote ou double hétérozygote ont été mises en évidence dans le type 1.

Des mutations particulières localisées dans le domaine D3 et responsables d’un déficit profond ont aussi été décrites.

B - TYPE 2 :

Les variants moléculaires (type 2) sont caractérisés par une anomalie qualitative du VWF.

Quatre grands sous-types ont été décrits .

Dans les types 2A, 2B et 2M, c’est une anomalie d’interaction du VWF avec les plaquettes, dépistée généralement par une diminution du rapport VWF:RCo/VWF:Ag.

Dans le type 2N, c’est une anomalie de l’interaction du VWF avec le FVIII, dépistée par une diminution du rapport FVIII/VWF:Ag.

1- Variants avec diminution de l’affinité du facteur Willebrand pour les plaquettes et absence de multimères de haut poids moléculaire :

Certains variants sont caractérisés par une diminution de l’affinité du VWF pour les plaquettes.

Dans le type 2A (anciennement IIA, IIC, IID, IIE), cette anomalie est associée à une absence des multimères de haut PM.

Dans le type 2M, tous les multimères sont présents, et il peut même exister un profil très particulier avec la présence de multimères de très haut PM (type « Vicenza »).

* Type 2A :

C’est le premier variant moléculaire qui ait été décrit (sous le nom de IIA dans l’ancienne nomenclature), du fait d’une migration plus rapide du VWF par électrophorèse bidimensionnelle.

Les publications les plus anciennes indiquent qu’il est le plus fréquent des variants, mais cette notion est actuellement contestée.

Le temps de saignement est constamment allongé, les taux de VWF:RCo sont notablement plus abaissés que ceux du VWF:Ag.

L’agrégation en présence de faibles doses de ristocétine est absente et très diminuée en présence de fortes doses.

Les multimères de PM intermédiaire et plus élevé sont absents dans le plasma, variables dans les plaquettes, avec un renforcement des bandes satellites objectivé par une électrophorèse dans un système de haute résolution.

L’étude de liaison du VWF aux plaquettes induite par la ristocétine ou la botrocétine objective la diminution d’affinité du VWF pour la GPIb.

Le stress ou la grossesse, qui augmentent le taux de synthèse du VWF, ne corrigent cependant pas l’anomalie de répartition des multimères dans le plasma, et les patients sont exposés aux saignements lors d’un accouchement ou en situation postchirurgicale.

La transmission est dominante.

Le type 2A (IIA) est aussi le premier variant défini au niveau moléculaire.

Il a été montré que les mutations responsables de l’anomalie chez ces patients siégeaient essentiellement autour du site de protéolyse physiologique (Y1605-M1606) dans le domaine A2.

L’expression dans des cellules eucaryotes de VWF recombinant muté, et l’étude de sa structure et de sa fonction, suggèrent l’existence de deux mécanismes moléculaires responsables de l’absence des multimères de haut PM chez ces variants, pouvant expliquer la variabilité de réponse à la dDAVP.

Dans les deux cas, l’absence de multimères de haut PM conduit à une diminution d’affinité pour la GPIb plaquettaire.

Dans le groupe 1, les mutations altèrent la biosynthèse du VWF et son transport intracellulaire, entraînant une sécrétion partielle des multimères de bas PM.

Dans le groupe 2, tous les multimères de VWF sont présents dans les plaquettes et sécrétés dans le plasma, mais les mutations induisent un changement de conformation du VWF pouvant le rendre plus sensible à la protéolyse. Récemment, la protéase spécifique de ce site physiologique de protéolyse a été identifiée.

Environ 25 mutations ont été décrites. Deux mutations sont particulièrement fréquentes (R1597W et I1628T) et sont décrites chez un tiers des patients français.

On ne sait toujours pas bien pourquoi une mutation induit l’un ou l’autre mécanisme.

* Sous-types IIC, IID, IIE (actuellement classés dans le type 2A) :

Ces variants de l’ancienne classification présentent aussi les caractéristiques du type 2A, c’est-à-dire une diminution de l’affinité du VWF pour les plaquettes, liée à l’absence de multimères de haut PM.

La réponse au traitement par la dDAVP est pauvre.

Autrefois reconnus grâce à une électrophorèse de très haute résolution, objectivant un profil multimérique particulier, ils sont maintenant identifiés grâce la localisation de la mutation et l’expression du VWF recombinant muté.

Un défaut moléculaire (mutation faux sens, insertion ou délétion) dans le domaine D2 est responsable du type IIC, dont la transmission est autosomique récessive.

Ces mutations au niveau du propeptide entraînent une anomalie de multimérisation, comme cela a été montré par mutagenèse.

Une mutation dans le domaine carboxyterminal CK, qui détruit un pont disulfure nécessaire à la dimérisation, a été décrite dans le soustype IID.

Très récemment, des mutations de cystéines du domaine D3 ont été décrites dans le sous-type IIE.

2- Variants avec diminution de l’affinité du facteur Willebrand pour les plaquettes : type 2M

Dans ce variant, il existe une diminution de l’interaction du VWF avec les plaquettes, mais la distribution plasmatique des multimères est normale ou quasiment normale (M pour multimère).

Ainsi, les patients présentent un rapport VWF:RCo/VWF:Ag très diminué, alors que le rapport VWF:CB/VWF:Ag est normal.

De même, la liaison du VWF aux plaquettes induite par la ristocétine est diminuée, mais normale ou subnormale en présence de botrocétine.

Différentes anomalies moléculaires ont été décrites dans le domaine A1.

Les patients atteints du variant « Vicenza » sont classés dans le type 2M de MW.

Ce variant est caractérisé par un déficit profond et parallèle en VWF:RCo et VWF:Ag et la présence de multimères de très haut PM dans le plasma.

Une mutation candidate R1205H dans le domaine D3 a été décrite chez les premiers patients italiens.

Notre expérience avec le réseau Inserm sur les anomalies moléculaires de MW indique que ce variant n’est pas rare (dix familles en France à ce jour).

De plus, nous avons pu, après traitement par la dDAVP, étudier chez un patient la liaison du VWF aux plaquettes, et montrer qu’elle était normale en présence de ristocétine ou de botrocétine.

De même, le VWF recombinant muté 1205H ne présente pas d’anomalie fonctionnelle. Ainsi, ce variant pourrait être classé dans le type 1.

3- Variants n’ayant pas toutes les caractéristiques du type 2A ou 2M :

Certains patients, qui présentent un rapport VWF:RCo/VWF:Ag abaissé et une diminution plus ou moins prononcée des multimères de haut PM, sont difficiles à classer.

Plus la liaison du VWF aux plaquettes induite par la botrocétine est diminuée, et plus la disparition des multimères de haut PM est nette, plus les patients tendent à être classés dans le type 2A.

Trois mutations au niveau d’un aa du domaine A1 (R1374) sont retrouvées fréquemment chez ces patients.

Une mutation R1315C au niveau du domaine A1 identifiée dans dix familles françaises induit un phénotype 2A presque typique.

Le VWF recombinant muté montre un défaut d’expression, une perte des multimères de PM intermédiaire et élevé, et une diminution de sa liaison aux plaquettes induite par la ristocétine ou la botrocétine.

Nous classons provisoirement ces patients en type « 2A-like ».

4- Variants avec augmentation de l’affinité du facteur Willebrand pour la GPIb :

* Type 2B :

La transmission est généralement dominante. Les patients ont le plus souvent une diminution du rapport VWF:RCo/VWF:Ag et une agrégation plaquettaire en présence de faibles doses de ristocétine.

Les multimères de plus haut PM du VWF se lient spontanément aux plaquettes in vivo, ce qui peut entraîner une thrombopénie.

Ainsi, les multimères de haut PM sont absents dans le plasma.

La symptomatologie hémorragique est variable et peut être due à la perte des multimères de haut PM et/ou au fait que le VWF adsorbé sur les plaquettes ne peut plus se lier au sousendothélium.

L’administration de desmopressine, qui peut exacerber la thrombopénie est controversée.

Les mutations responsables de ce type de MW sont toutes localisées dans la même région du domaine A1, entre les aa 1266 et 1461.

Quatre mutations sont particulièrement fréquentes (R1306W, R1308C, V1316M et R1341Q), responsables de 90 % des MW de type 2B.

En France, parmi 55 patients non apparentés, ces mutations sont également fréquentes, de même que deux autres mutations (R1306Q et P1337L).

Des mutations de type 2B ont parfois été mises en évidence chez des patients de phénotype 2A.

En fait, le VWF recombinant correspondant présente bien une forte augmentation d’affinité pour la GPIb, ce qui entraîne l’absorption des multimères de PM intermédiaire et élevé, et les multimères de faible PM du VWF qui restent en circulation sont incapables de se lier aux plaquettes.

* Type 1 « New York » ou phénotype « Malmö » :

Les patients classés parmi le type 1 « New York » ou le phénotype « Malmö » de l’ancienne classification appartiennent aussi au type 2B, leur VWF montrant une augmentation d’affinité pour les plaquettes.

Il y a également une agrégation du plasma riche en plaquettes en présence de faibles doses de ristocétine.

Cependant, tous les multimères sont présents dans le plasma.

La symptomatologie hémorragique est le plus souvent modérée, et les patients ne développent généralement pas de thrombopénie.

Ces phénotypes sont dus pour la plupart à la même mutation P1266L.

4- Variants avec diminution de l’affinité du facteur Willebrand pour le facteur VIII : type 2N :

Le type 2N, caractérisé par une diminution de l’affinité du VWF pour le FVIII, a été aussi individualisé sous le nom de variant « Normandie ».

Le phénotype des patients est plus proche d’une hémophilie A mineure que des autres formes de MW.

En effet, il existe un déficit en FVIII, alors que les taux de VWF sont normaux.

La répartition des multimères est également normale en dehors de rares cas.

Le rapport FVIII/VWF:Ag est toujours nettement diminué (< 0,5).

C’est l’étude de la liaison du VWF au FVIII qui permet le diagnostic.

Ce test n’est réalisé que dans quelques laboratoires spécialisés.

La symptomatologie hémorragique est généralement modérée, apparaissant après chirurgie ou traumatisme.

Les hémarthroses sont exceptionnelles et des saignements cutanéomuqueux peuvent se voir chez les patients qui ont aussi des taux abaissés de VWF ou une anomalie de la multimérisation.

La réponse à la desmopressine est généralement satisfaisante, bien que brève.

Les mutations responsables sont localisées dans les exons 18-27 du gène du VWF (domaines D’ et D3), le plus souvent dans les exons 18-20, affectant les aa localisés dans le domaine de liaison au FVIII (aa 764 à 1035 du prépro-VWF).

Quelques mutations ont également été mises en évidence dans les exons 21-27, modifiant les aa 1053, 1060 et 1225 .

Les patients sont homozygotes ou double hétérozygotes, et la mutation R854Q est la plus fréquente. Certains patients sont hétérozygotes composites type 2N/type 3, et peuvent avoir un déficit en VWF.

C - TYPE 3 :

Forme grave de MW, il se caractérise par un déficit quantitatif total en VWF.

Les patients présentent dès la petite enfance des manifestations hémorragiques souvent préoccupantes. Le temps de saignement est constamment très allongé.

Le VWF (VWF:Ag et VWF:RCo) est indétectable dans le plasma, les plaquettes et les cellules endothéliales.

Les taux de FVIII sont très diminués (< 10 Ul/dL), mais restent mesurables.

La consanguinité n’est pas rare. Une étude soigneuse des parents révèle une diminution modérée des taux de VWF même en l’absence de symptômes hémorragiques.

Ce type a aussi été classé comme la forme récessive de la maladie.

Les patients sont homozygotes ou double hétérozygotes. Ces patients ne peuvent pas être traités par la dDAVP puisque leurs cellules endothéliales ne contiennent pas de VWF.

Enfin, certains patients de type 3 peuvent développer des alloanticorps après transfusion de concentré de VWF, ce qui complique considérablement leur traitement, des réactions anaphylactiques graves pouvant survenir lors des injections.

La prévalence de ces anticorps a été estimée entre 7,5 et 9,5 %.

Les anomalies moléculaires responsables du type 3 peuvent être localisées sur presque tout le gène du VWF (exons 3 à 52).

Il peut s’agir de délétions ponctuelles ou totales, de mutations non-sens ou de toute autre anomalie.

Ce sont les patients qui ont de grandes délétions ou des mutations non-sens qui peuvent développer des alloanticorps anti-VWF.

Diagnostic différentiel :

A - SUJET NORMAL :

L’une des plus grandes difficultés du diagnostic est de déterminer si une diminution modérée des taux de VWF est en relation avec une MW, ou est simplement le reflet de la grande dispersion de la zone normale.

De nombreux facteurs, dont le groupe sanguin ABO, influencent les taux de VWF plasmatique.

B - SYNDROME DE WILLEBRAND ACQUIS :

Il est rare et surtout observé dans des contextes cliniques particuliers.

C - HÉMOPHILIE A :

La distinction entre déficit en FVIII (hémophilie A) et MW est généralement facile, sauf pour les variants 2N.

Lorsque le FVIII est très déficitaire, inférieur à 3 %, il s’agit très vraisemblablement d’une hémophilie A.

En revanche, si le FVIII est compris entre 3 et 35 %, les deux diagnostics peuvent être envisagés, et seules la transmission génétique (liée au sexe dans l’hémophilie A, autosomique dans le type 2N de MW) et l’étude de la liaison du FVIII au VWF du patient (qui ne peut être réalisée que dans quelques laboratoires) permettent de trancher.

D - PSEUDOMALADIE DE WILLEBRAND :

La distinction entre MW de type 2B et pseudo-MW est très difficile et réservée à des laboratoires hautement spécialisés.

La pseudo-MW est une thrombopathie caractérisée par une augmentation de l’affinité de la GPIb plaquettaire pour le VWF.

Dans ce syndrome, les multimères de haut PM se lient à la GPIb anormale, ce qui induit leur disparition du plasma et une thrombopénie modérée comme dans le type 2B de MW.

Il existe aussi une augmentation de la sensibilité du plasma riche en plaquettes à la ristocétine.

L’étude spécifique de la liaison du VWF du plasma du patient à des plaquettes normales permet de différencier ces patients de ceux avec MW de type 2B.

Deux mutations au niveau de la sousunité de la GPIb ont été décrites chez les patients atteints de pseudo- MW.

La distinction est naturellement essentielle du point de vue thérapeutique.

L’administration de desmopressine ou de concentrés de VWF peut induire ou aggraver la thrombopénie ; le recours à des concentrés de plaquettes peut être discuté.

Génétique :

La transmission génétique est reconnue comme autosomique, le plus souvent dominante.

Ainsi, la prévalence est identique chez les hommes et les femmes, et varie suivant les études entre 3 et 4 pour 100 000 et 5 à 10 ‰.

En fait, la prévalence de la forme grave de type 3 (sujet homozygote ou hétérozygote composite) ayant été estimée entre 0,5 et 5,3 par million, la prévalence chez les hétérozygotes doit bien être comprise entre 1,4 et 5 ‰.

Les études suédoises ont estimé que la pénétrance était voisine de 73 à 90 %.

Dans le type 1 de MW, l’expression peut être affectée par d’autres variables telles que le groupe sanguin ABO ou d’autres gènes « modificateurs ». Le type 3 est donc de transmission récessive.

Chez certains variants, comme le type 2N et quelques rares types 2A, la transmission paraît également récessive.

Traitement :

La plupart des patients ont une symptomatologie modérée et ne requièrent de traitement qu’à l’occasion d’un traumatisme important ou d’un acte chirurgical.

Dans les formes graves, peuvent survenir des hémorragies spontanées préoccupantes nécessitant la correction du trouble de l’hémostase.

Le but du traitement est de corriger les anomalies de l’hémostase primaire et de la coagulation, en sachant que la correction du trouble de la coagulation est beaucoup plus aisée que celle de l’hémostase primaire.

Lors d’une hémarthrose, d’un hématome, d’un saignement rétropéritonéal, c’est la correction du déficit en FVIII qui est importante à considérer.

Lors d’une hémorragie muqueuse, il faut corriger à la fois le déficit en FVIII et l’allongement du temps de saignement.

Il existe actuellement deux possibilités thérapeutiques majeures : la dDAVP d’une part, les concentrés plasmatiques riches en VWF et en FVIII d’autre part.

Le choix dépend du type de MW, de la réponse à la dDAVP et de la situation clinique. Différentes méthodes particulières dépendant du lieu de saignement doivent être utilisées et sont souvent suffisantes : compression locale, méchage résorbable d’une épistaxis, utilisation d’une colle biologique après avulsion dentaire, traitement hormonal en cas de ménorragies, etc.

L’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens doivent être formellement proscrits.

En revanche, les inhibiteurs de la fibrinolyse comme l’acide tranexamique doivent être prescrits dans le traitement des hémorragies de la sphère otorhino- laryngologique ou des hémorragies digestives, lors d’avulsions dentaires ou lors de ménorragies.

A - DESMOPRESSINE :

La dDAVP ou desmopressine, analogue synthétique de la vasopressine, commercialisée sous le nom de Minirint pour la voie intraveineuse et d’Octimt pour la voie intranasale, induit la libération du VWF et du FVIII à partir des compartiments cellulaires.

Son mécanisme d’action n’est pas encore parfaitement élucidé.

La dDAVP est efficace chez presque tous les sujets de type 1 pour le traitement des épisodes hémorragiques ou pour leur prévention en cas de certains actes chirurgicaux.

Une étude de la réponse doit être réalisée chez chaque patient lors du diagnostic ou au moins 1 semaine avant chirurgie afin de savoir si la correction de l’hémostase est suffisante.

Chez un sujet « répondeur », après injection intraveineuse à la posologie de 0,3 µg/kg, la concentration de VWF augmente de deux à cinq fois et celle de FVIII de deux à sept fois.

Le temps de saignement est raccourci et peut même se normaliser.

La demi-vie du VWF libéré est d’environ 6 à 8 heures et celle du FVIII de 4 à 5 heures.

L’injection peut être répétée toutes les 12 à 24 heures en fonction de la situation clinique.

Cependant, la réponse est de moins en moins efficace car une tachyphylaxie survient.

C’est également en cas d’injections répetées, particulièrement chez les jeunes enfants, qu’il est souhaitable de placer les patients en restriction hydrique et de contrôler la natrémie, car la dDAVP peut entraîner une rétention hydrique.

Elle peut aussi entraîner une vasodilatation modérée qui ne se traduit souvent que par un flush facial, une tachycardie et des céphalées.

Bien que quelques cas d’accidents thromboemboliques aient été rapportés après injection intraveineuse de dDAVP, il n’existe pas de relation bien établie entre dDAVP et risque thrombotique.

Cependant, il est recommandé de l’utiliser avec prudence chez les patients âgés ou porteurs d’une pathologie cardiovasculaire.

La dDAVP peut aussi être utilisée par voie intranasale en spray (Octimt) à la posologie de 300 µg chez l’adulte de plus de 50 kg et 150 µg chez l’enfant ou l’adulte de moins de 50 kg.

Le pic de la réponse survient après 60 minutes.

Cette forme est surtout utilisée pour le traitement à domicile des saignements menstruels ou de traumatismes mineurs.

Du fait de son absence de risque de transmission virale et de son faible coût, la dDAVP est le traitement de choix des patients de type 1 : environ 90 % des patients sont bons répondeurs.

La dDAVP est tout à fait inefficace dans le type 3. Dans le type 2, la réponse est variable : elle est rarement efficace dans le type 2A ; son utilisation est controversée dans le type 2B du fait du risque d’agrégation plaquettaire et de thrombopénie ; dans le type 2N, les taux de FVIII augmentent après dDAVP, mais la réponse est brève.

B - CONCENTRÉS DE FACTEUR WILLEBRAND :

Avant la dDAVP, le plasma puis les cryoprécipités représentaient la seule possibilité thérapeutique.

Du fait de la difficulté de soumettre le cryoprécipité à un procédé d’inactivation virale, il a été remplacé par des concentrés plus purifiés de VWF, plus ou moins riches en FVIII.

Ces concentrés sont traités par solvant-détergent, ce qui élimine le risque de transmission de virus à enveloppe lipidique (virus de l’immunodéficience humaine [VIH], virus des hépatites B et C), mais laisse persister un risque de transmission de virus nus (hépatite A, parvovirus…).

Il est donc recommandé de vacciner ces patients contre l’hépatite A, mais aussi contre l’hépatite B puisqu’ils sont aussi exposés à recevoir des produits sanguins labiles. Les concentrés plasmatiques de VWF sont efficaces dans tous les types de MW, mais du fait de risques hypothétiques résiduels (transmission de prions…) et de leur coût élevé, ils doivent être réservés aux patients qui ne peuvent pas bénéficier d’un traitement par la dDAVP en raison d’une inefficacité, d’une contre-indication ou d’une tachyphylaxie.

Il existe actuellement deux types de concentrés disponibles en France : l’Innobrandt (LFB) qui contient en moyenne moitié moins de FVIII que de VWF, et le Facteur Willebrand-LFBt qui ne contient pratiquement pas de FVIII.

Ce dernier type de concentré va bénéficier prochainement de deux étapes supplémentaires de sécurisation : une nanofiltration 35 nm et une étape de chauffage à sec.

Si le patient présente un déficit en FVIII et doit être traité en urgence, il faut utiliser l’Innobrandt.

En cas de chirurgie programmée où le traitement peut être commencé 12 à 24 heures avant, le VWF transfusé permet la stabilisation et la protection du FVIII endogène synthétisé par le patient, et le traitement peut donc faire appel au concentré de VWF dépourvu de FVIII.

On admet que l’injection de 1 UI/kg de VWF ou de FVIII augmente en moyenne le taux plasmatique de 2 %.

Pour une chirurgie majeure, les taux de VWF (VWF:RCo) et de FVIII préopératoires doivent être voisins de 80 à 100 UI/dL, puis maintenus supérieurs à 40-50 UI/dL jusqu’à cicatrisation grâce à une injection toutes les 12 à 24 heures.

Classiquement, la dose préopératoire chez un patient de type 3 est de 60 UI/kg de VWF:RCo et de FVIII.

Les dosages de VWF:RCo et de FVIII doivent être contrôlés afin d’adapter la posologie. L’allongement du temps de saignement (mesuré par lvy-incision) est difficile à corriger chez les patients de type 3.

C’est seulement en cas de saignement muqueux, lorsque sa normalisation est importante, que sa mesure est utile, pouvant faire décider le rapprochement des injections.

En cas d’échec et d’impossibilité de maîtriser un syndrome hémorragique chez un patient de type 3, il a été proposé d’associer aux concentrés plasmatiques l’injection de dDAVP ou de concentrés plaquettaires.

Chez quelques patients de type 3, il a été décrit, après transfusion, le développement d’alloanticorps anti- VWF qui compliquent considérablement le traitement.

Cependant, comme ces anticorps ne sont dirigés que contre le VWF, il reste parfois possible de corriger le déficit en FVIII avec des concentrés de FVIII entièrement dépourvus de VWF pour éviter les réactions anaphylactiques.

Cependant, en l’absence de VWF, la demi-vie du FVIII est très brève, nécessitant le recours à une perfusion continue.

Il peut aussi être proposé à ces patients des échanges plasmatiques, une immunoadsorption sur colonne de protéine A, ou encore des injections de NovoSevent (Facteur VIIa recombinant, Novo Nordisk).

C - TRAITEMENT DURANT LA GROSSESSE ET L’ACCOUCHEMENT :

Pendant la grossesse, les taux de VWF et de FVIII s’élèvent dans la MW de type 1 à partir des dixième et onzième semaines de gestation.

Dans le type 2, les taux de VWF:Ag s’élèvent mais la molécule reste dysfonctionnelle, et dans le type 3, aucun changement ne survient.

Ainsi, dans les types 1 et 2, les patientes doivent être suivies pendant la grossesse afin d’apprécier le risque hémorragique à l’accouchement.

Dans le type 1, il peut parfois être nécessaire de recourir à la desmopressine lors de l’accouchement, juste après la délivrance.

Dans le type 2 (où il persiste généralement un allongement du temps de saignement ou du temps d’occlusion et un déficit en VWF:RCo) et dans le type 3, il faut recourir à un traitement par des concentrés de VWF pendant au moins 3 à 4 jours, plus longtemps en cas de césarienne.

Les patientes doivent aussi être suivies dans le post-partum, car les taux de VWF et de FVIII chutent d’autant plus vite s’il y a suppression de la lactation, et un syndrome hémorragique peut survenir lors du retour de couches.

Diagnostic prénatal :

La plupart des patients atteints de MW de types 1 et 2 sont généralement modérément affectés et le diagnostic prénatal est donc essentiellement discuté pour les couples susceptibles d’avoir un enfant atteint de type 3.

La procédure est identique à celle utilisée pour le diagnostic prénatal d’hémophilie, la technique préférée étant l’obtention de tissu foetal pour l’analyse de l’ADN par biopsie de trophoblastes après la dixième semaine de gestation.

Lorsque la ou les mutations ne sont pas connues, différents polymorphismes du gène du VWF sont étudiés pour repérer les allèles mutés.

Syndrome de Willebrand acquis :

Le syndrome de Willebrand acquis est un syndrome hémorragique comportant des anomalies biologiques de MW, mais survenant chez un patient n’ayant pas d’antécédents personnels ou familiaux d’une telle maladie. Son incidence est faible mais est peut-être sousestimée.

Il survient en règle générale chez un sujet de plus de 50 ans et est le plus souvent associé à une autre pathologie.

Il peut résulter d’un défaut de synthèse ou de libération du VWF par les cellules endothéliales, d’une protéolyse anormale du VWF, de son adsorption sur des cellules tumorales, d’une clairance accélérée des multimères de haut PM au niveau de valves ou d’artères sténosées, ou du fait de la présence d’anticorps dirigés contre le VWF.

L’expression hémorragique est généralement modérée et faite d’ecchymoses, d’hémorragies des muqueuses et de saignements postopératoires.

Sur le plan biologique, l’allongement du temps de saignement et du TCA sont très variables ; l’allongement du temps d’occlusion est lui plus constant.

Le diagnostic est porté sur une diminution du VWF:RCo.

Le syndrome de Willebrand acquis peut se présenter comme un type 1 ou plus volontiers comme un type 2. Parfois, un autoanticorps, le plus souvent immunoglobuline (IgG) à chaîne légère K, peut être mis en évidence.

Il est en règle dirigé contre le VWF:RCo, parfois contre le VWF:RCo et le VWF:Ag, exceptionnellement contre le VWF:Ag et le FVIII. Récemment, il a été proposé une technique Elisa indirecte, compétitive pour détecter les inhibiteurs.

Le dosage du propeptide (VWAg II), dont les taux restent normaux, voire élevés, peut également être utile.

Le syndrome de Willebrand acquis est le plus souvent associé à un état immunopathologique, en particulier à un syndrome lymphoprolifératif.

L’évolution du syndrome est en règle liée à celle de l’affection associée : guérison après exérèse d’une lésion tumorale (néphroblastome), évolution parallèle sous corticoïdes (collagénose), chimiothérapie (leucémie lymphoïde), traitement hormonal (hypothyroïdie), chirurgie (rétrécissement aortique).

Le syndrome de Willebrand acquis a également été associé à des angiodysplasies.

Il semblerait que l’anomalie de l’hémostase, en particulier lorsque les multimères de haut PM du VWF sont absents, révèle une lésion préexistante.

Les trois arguments principaux permettant d’établir que le syndrome hémorragique est acquis sont donc : l’absence d’antécédents personnels ou familiaux de MW, la connaissance ou la découverte d’une affection pouvant y être associée, la disparition éventuelle du syndrome après traitement de cette affection.

Le traitement d’un accident hémorragique fait appel, comme dans la MW, soit à la dDAVP, soit à des concentrés plasmatiques de VWF.

La durée de vie du VWF injecté peut être raccourcie, en particulier lorsqu’il a été mis en évidence un inhibiteur.

Le traitement peut alors faire appel à des Ig intraveineuses, efficaces dans les gammapathies monoclonales IgG et pouvant même être dans ce cas utilisées en première intention.

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