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Hépatologie
Rôle des virus dans l’hépatocarcinogenèse
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

Les cancers primitifs du foie sont des tumeurs développées à partir des différentes cellules hépatiques (hépatocytes et cellules endothéliales ou biliaires).

Le carcinome hépatocellulaire (CHC), développé à partir des hépatocytes, représente environ 80 à 90 % des cancers primitifs du foie.

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L’hépatoblastome est une tumeur spécifique de l’enfant, le cholangiocarcinome intrahépatique ou extrahépatique est développé à partir des cellules biliaires et l’angiosarcome ou l’hémangioendothéliome épithélioïde à partir de la cellule endothéliale.

Le CHC représente en fréquence le huitième cancer au monde.

Son incidence est faible en Europe du Nord, mais fréquente en Afrique noire ou en Extrême-Orient où non seulement les virus hépatotropes mais aussi les expositions aux mycotoxines sont d’incidence élevée.

Il complique une cirrhose dans plus de 90 % des cas, avec une nette prédominance masculine (80 %).

Les mécanismes de l’hépatocarcinogenèse restent imprécis.

Un certain nombre de facteurs carcinogènes ont été identifiés, pour lesquels il est difficile de distinguer les facteurs initiateurs des facteurs promoteurs.

Les infections virales chroniques hépatotropes, la cirrhose elle-même et les carcinogènes chimiques s’intriquent pour favoriser l’incidence annuelle de 2 à 5% de CHC survenant sur cirrhose.

Infections par le virus de l’hépatite B (VHB) :

L’association entre les infections par le VHB et le CHC est suggérée par l’augmentation d’incidence de ce cancer dans les zones d’endémie virale, par les études cas-contrôles montrant que les sujets porteurs de l’antigène HBs ou des anticorps anti-HBc avaient plus fréquemment un CHC que les patients sans marqueur viral, avec un risque relatif de 10 à 100 dans les zones d’endémie.

Enfin, les études prospectives, notamment à Taïwan, et les modèles animaux d’infections par les hepadnavirus (particulièrement le virus de la marmotte), affirment l’association entre les infections par le VHB et le CHC.

Un argument épidémiologique fort est la diminution significative de l’incidence de la maladie virale B (réduction de 85 % du portage chronique chez les nouveau-nés de mères infectées et de 50 % de la prévalence du portage chronique de l’antigène HBs en Europe et aux États-Unis), de la morbidité et de la mortalité rapportées à l’infection et ces dix dernières années de la fréquence du CHC dans les zones de haute endémie (Hong Kong, Singapour, Taïwan) par les politiques de vaccination systématique des nouveau-nés et des adolescents.

À titre d’exemple, à Singapour, où la vaccination a été débutée de manière intensive dès 1987, l’incidence du CHC parmi les hommes a diminué significativement de 27,8 entre 1978 et 1982 à 19 pour 100 000 habitants par an entre 1988 et 1992.

À Taïwan, où la vaccination a débuté en 1984, l’incidence annuelle du CHC chez les enfants de 6 à 14 ans a diminué significativement de 0,7 entre 1981 et 1986, à 0,57 entre 1986 et 1990 puis à 0,36 pour 100 000 enfants entre 1990 et 1994.

Cette tendance est encore plus nette dans la tranche des 6-9 ans où cette même incidence passe de 0,52 chez les enfants nés entre 1974 et 1984 à 0,13 pour 100 000 enfants nés entre 1984 et 1986.

Ceci est la première démonstration d’une prévention du cancer par un vaccin. Les mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale B sont complexes.

Ils associent, du fait de l’intégration du génome viral (autorisée par une étape de transcription reverse dans la multiplication du VHB), des réarrangements chromosomiques, des mécanismes de cisactivation d’une part et de transactivation d’autre part.

Les mécanismes de cisactivation sont représentés par la mutagenèse insertionnelle (cisactivation d’un proto-oncogène cellulaire) décrite pour l’insertion dans le gène de la cycline A, le gène du récepteur b de l’acide rétinoïque et le gène codant pour la mévalonate kinase humaine.

Des phénomènes de transactivation sont probables : ainsi, la protéine X du VHB pourrait jouer un rôle de transactivation sur de nombreux promoteurs hétérologues ou homologues.

Bien que les mécanismes d’hépatocarcinogenèse virale B soient acquis, il est probable qu’ils interagissent avec d’autres facteurs étiologiques : l’alcool, le virus de l’hépatite C ou la cirrhose ellemême.

Infections par le virus de l’hépatite C (VHC) :

Certains CHC sont observés, avec ou sans cirrhose, chez des patients n’ayant pas d’antigène HBs détectable, suggérant l’intervention d’autres virus que le VHB, même si la mise en évidence de séquences intégrées du VHB dans un nombre non négligeable de cas souligne l’origine virale B de certains CHC survenant en l’absence d’Ag HBs.

Un certain nombre d’arguments, principalement épidémiologiques, suggèrent que le VHC pourrait favoriser l’émergence de CHC par des mécanismes différents du VHB du fait de l’absence d’intégration dans le génome de l’hôte.

En effet, des anticorps dirigés contre le VHC sont présents plus fréquemment dans la population de patients ayant un CHC (30 à 70 %) que dans la population générale (1 %), en l’absence d’antigène HBs détectable.

Les mécanismes de l’hépatocarcinogenèse virale C restent inconnus et sont probablement multifactoriels.

Cependant,

Le VHC est maintenant clairement considéré comme un facteur étiologique majeur de la carcinogenèse hépatique.

Schématiquement, la prévalence des anti-VHC chez les patients avec CHC est de 80 % au Japon, 60-70 % en Europe du Sud, 20-30 % en Europe du Nord.

En France, environ 30 % des sujets avec CHC sont anti-VHC positifs.

La forte prévalence de l’infection VHC explique l’augmentation d’incidence du CHC et son accroissement prévisible dans les vingt prochaines années.

Les mécanismes de la carcinogenèse hépatique associée à l’infection à VHC sont mal connus : l’inflammation chronique associée à l’infection virale, la fibrose hépatique qui en est la conséquence et dont le stade final est la cirrhose, jouent un rôle majeur.

Elles entraînent une prolifération des cellules hépatiques, la synthèse de différentes cytokines, et la perte des interactions cellules-cellules et cellules-matrice extracellulaire.

L’importance de ces facteurs est illustrée par le développement dans environ 90 % des cas du CHC sur des lésions d’hépatite chronique et de cirrhose.

Cependant, un rôle direct du VHC est suggéré par les observations suivantes :

– in vivo : des séquences d’acide ribonucléique (ARN) VHC (brins positifs et négatifs) sont clairement détectées, à la fois en polymerase chain reaction (PCR) et en hybridation in situ, dans les cellules tumorales.

Bien que l’analyse de l’expression des protéines du VHC dans ces cellules soit difficile du fait de la faible qualité de beaucoup d’anticorps, l’expression de la protéine de capside a été montrée dans ces cellules.

Des tumeurs rares, développées sur un foie ne présentant que des lésions histologiques minimes sans cirrhose, ont été décrites : des séquences d’ARN VHC étaient détectables dans le tissu tumoral et non tumoral et aucun autre facteur carcinogénique connu n’était mis en évidence.

Dans un modèle animal, l’expression de la capside dans le foie de souris transgéniques induit le développement de CHC ;

– in vitro : l’expression stable de la protéine non structurale NS3 transforme des cellules NIH 3T3.

L’expression de la capside VHC, associée à l’oncogène Ha-ras, pourrait transformer des fibroblastes embryonnaires de rat en culture primaire (mais ces résultats sont discutés) et dans la lignée fibroblastique Rat-1.

L’impact réel de ces données au cours de l’infection in vivo, ainsi que les mécanismes impliqués restent cependant inconnus, en particulier du fait des difficultés liées au choix des systèmes cellulaires et au niveau d’expression ectopique atteint dans ces expériences.

La protéine de capside peut transactiver ou transsupprimer in vitro les promoteurs de gènes viraux et cellulaires.

Elle inhibe les promoteurs cellulaires des gènes codant pour c-fos, la protéine du rétinoblastome et l’interféron b ; elle inhibe également la réplication du VHB.

L’expression ectopique de la capside inhibe également les promoteurs des gènes p53 et p21, ainsi que l’activation de NF-kB par le tumor necrosis factor (TNF)-a.

En revanche, elle transactive le LTR du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le promoteur de l’oncogène c-myc.

L’absence de phosphorylation de la protéine lui fait perdre ces propriétés. Des propriétés transformantes ont été décrites : la cotransfection de c-Ha-ras et de la capside dans des cellules REF provoque une transformation de ces cellules, mais ce point reste discuté.

Autres carcinogènes :

A - CARCINOGÈNES CHIMIQUES :

Des carcinogènes chimiques ont été identifiés comme favorisant la survenue de la tumeur primitive du foie.

La mycotoxine aflatoxine B1 est la plus fréquemment décrite ; les zones à haute exposition aux aflatoxines sont superposées à celles de haute endémie pour le VHB.

Il existe une probable interaction entre les carcinogènes chimiques et les virus hépatotropes.

Ainsi, chez les sujets antigène HBs positif, exposés à l’aflatoxine, il a été montré que l’aflatoxine B1 pouvait provoquer l’apparition d’une mutation ponctuelle au niveau d’un gène suppresseur de tumeurs ou « anti-oncogène » : la P53.

D’autres carcinogènes chimiques tels que les nitrosamines (dans les modèles animaux), le chlorure de vinyle (angiosarcomes) ou les agents permettant la prolifération des peroxysomes (dans les modèles animaux) pouvaient favoriser l’apparition de tumeurs primitives du foie.

B - ALCOOL :

La cirrhose alcoolique est associée à un risque de l’ordre de 10 % de développement de cancer primitif du foie.

Le risque relatif chez les buveurs excessifs est de l’ordre de 1,2 à 4,2.

Comme cocarcinogène, du fait de la dénutrition, de la fréquente exposition aux virus hépatotropes liées à l’alcoolisation chronique, la consommation chronique d’alcool expose à un risque accru de CHC.

Lésions prémalignes du foie cirrhotique :

Les dysplasies cellulaires correspondant soit à des zones de régénération, de dégénérescence ou précancéreuses ont été décrites.

Il n’y a cependant pas actuellement d’argument définitif permettant de retenir l’existence de lésions cellulaires prémalignes histologiques dans le foie, comme cela a été décrit pour le tube digestif dans une séquence dysplasie-néoplasie.

Une subdivision récente des nodules hépatiques a été proposée en nodules régénératifs (bénins), en lésions dysplasiques (incluant les adénomes, les nodules dysplasiques et les foyers dysplasiques) et en petits CHC bien différenciés (encapsulés).

Cette classification sous-entend que la tumorogenèse du foie cirrhotique passe par un processus étagé de l’hyperplasie à la dysplasie, puis au CHC différencié. Une séquence similaire semble exister pour les foies non cirrhotiques, notamment dans les maladies métaboliques hépatiques, où la séquence hyperplasie-adénome-hépatocarcinome est probable.

Conclusion :

Les infections par le VHB et probablement par le VHC sont directement impliquées dans la carcinogenèse hépatique.

Plusieurs mécanismes, qui ne sont pas exclusifs, sont probablement intriqués chez un même malade : la cirrhose secondaire à une hépatite chronique active ou à une intoxication alcoolique chronique est un facteur de risque majeur et associé dans plus de 90 % des cas à la tumeur ; le VHB peut avoir un effet direct du fait de l’intégration avec réarrangement chromosomique ou mutagenèse insertionnelle ou par la transactivation de protéines virales générées à partir d’ADN du VHB libre en cours de multiplication ou intégré dans l’ADN cellulaire.

Le VHC peut aussi directement intervenir par le biais de protéines virales transformantes.

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