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Hépatologie
Localisation peropératoire et principes du traitement chirurgical des tumeurs endocrines du pancréas
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

Les tumeurs endocrines pancréatiques (TEP) sont développées à partir des cellules endocrines situées dans le parenchyme pancréatique et/ou dans la paroi duodénale.

Elles sont malignes dans 30 à 50 % des cas, et se caractérisent généralement par une évolution relativement lente avec des taux de survie spontanée ou après exérèse largement supérieurs aux adénocarcinomes pancréatiques ductulaires classiques.

L’exérèse complète de la tumeur primitive et de ses éventuelles métastases est cependant une condition nécessaire pour obtenir une guérison définitive de la maladie.

Cet objectif peut être atteint chez 15 à 35 % des patients en cas de gastrinome sporadique et chez plus de 90 % en cas d’insulinome sporadique, justifiant ainsi l’indication opératoire dès lors qu’une tumeur sporadique apparaît résécable.

Le traitement chirurgical des TEP développées dans le cadre d’une néoplasie endocrinienne multiple (NEM) est plus controversé du fait de la plus grande fréquence des formes multifocales et de la plus petite taille des lésions.

Certains préconisent cependant une exérèse afin de diminuer la sécrétion hormonale qui peut parfois mettre en jeu le pronostic vital (insulinome) et pour améliorer la survie en prévenant la survenue de métastases hépatiques, d’autant qu’il s’agit habituellement de patients jeunes.

Objectifs de l’exérèse :

Les TEP sont souvent fonctionnelles et se caractérisent par un syndrome clinicobiologique d’hypersécrétion hormonale généralement révélateur de la maladie.

Lorsqu’elles sont non sécrétantes, les TEP peuvent être découvertes de façon fortuite ou à l’occasion d’une symptomatologie liée à la progression tumorale.

Les TEP peuvent être sporadiques ou s’intégrer dans une NEM de type I qui pose de difficiles problèmes thérapeutiques du fait de la multiplicité des lésions, et de leur potentiel malin.

Les TEP ont généralement une évolution locale en refoulant plutôt qu’en envahissant les organes de voisinage, si bien que la taille importante d’une tumeur ne compromet pas toujours son exérèse.

Leur dissémination se fait habituellement par voie lymphatique et/ou veineuse sous forme de microemboles tumoraux, conduisant généralement à la survenue de métastases ganglionnaires, hépatiques et pulmonaires.

Même si des survies prolongées spontanées de l’ordre de 20 à 40 % à 5 ans ont été rapportées chez des malades ayant des TEP métastatiques, le risque de complications locales et d’échappement aux traitements médicaux doit systématiquement faire envisager un traitement chirurgical.

On peut schématiquement définir trois objectifs au traitement chirurgical des TEP :

– exérèse à visée curatrice de la tumeur et de ses éventuelles métastases ;

– exérèse à visée cytoréductrice pour traiter un syndrome sécrétoire hormonal qui ne peut pas être contrôlé par le traitement médical ;

– exérèse de la tumeur primitive pour prévenir ou traiter d’éventuelles complications locales. Les gestes chirurgicaux les plus couramment pratiqués sur les TEP sont schématiquement les suivants :

– énucléation de la tumeur. Celle-ci est possible pour les tumeurs bénignes généralement de petite taille (< 2 cm), superficielles et situées à distance du canal pancréatique principal ;

– exérèses réglées.

Elles sont généralement effectuées pour les tumeurs malignes (ou suspectes de malignité) et les tumeurs bénignes situées au contact du canal de Wirsung.

Il s’agit d’une duodénopancréatectomie céphalique pour les tumeurs céphaliques d’une splénopancréatectomie gauche ou d’une pancréatectomie gauche ou caudale sans splénectomie pour les tumeurs du corps et de la queue du pancréas.

Les lésions isthmiques ou médianes peuvent être enlevées en élargissant une exérèse céphalique ou caudale ou, de façon plus économe, par une isthmectomie.

Exploration peropératoire :

Le bilan morphologique actuel (i.e. scanographie hélicoïdale, portoscanner, scintigraphie des récepteurs de la somatostatine, échoendoscopie et imagerie par résonance magnétique) permet, dans plus de 85-90 % des cas, de localiser la tumeur primitive et ses éventuelles métastases ganglionnaires, hépatiques ou thoraciques.

Cependant, la sensibilité de ces examens varie en fonction du type de la tumeur primitive et le bilan préopératoire doit être systématiquement complété par une exploration peropératoire incluant palpation, échographie, duodénoscopie, transillumination, voire gamma détection afin de localiser les tumeurs de petite taille. Le premier temps est commun à l’ensemble des TEP.

Il comporte un décollement coloépiploïque complet et une large mobilisation duodénopancréatique.

Ce temps permet de visualiser et palper toute la glande pancréatique et de pratiquer une échographie peropératoire.

On effectue également une exploration de l’ensemble de la cavité abdominale afin de ne pas méconnaître une exceptionnelle localisation ectopique sur un pancréas aberrant, l’intestin grêle, les ovaires, l’estomac ou la rate.

La palpation bimanuelle de la tête, la visualisation des aires ganglionnaires rétropancréatiques et interaorticocaves permettent de prélever d’éventuels ganglions suspects.

La sensibilité de la palpation est supérieure à celle des autres examens peropératoires pour rechercher un envahissement ganglionnaire dans les aires pré- et rétroduodénopancréatiques, pédiculaire hépatique, mésentérique supérieure, latéroaortique et splénique.

En cas de recherche de gastrinome, la palpation doit être complétée par une échographie (sonde de 7,5 MHz), une duodénoscopie avec transillumination et une duodénotomie.

Cette exploration peropératoire exhaustive fait passer le taux de détection lésionnelle à plus de 90 %.

La sensibilité de l’échographie est meilleure dans l’exploration du pancréas (90 %) que dans l’exploration des localisations extrapancréatiques (58 %).

La détection isotopique peropératoire des récepteurs de la somatostatine est en cours d’évaluation.

Réalisé in situ, cet examen ne semble pas améliorer la localisation des TEP.

Réalisé ex vivo, il permet de confirmer le caractère fixant des pièces d’exérèse.

Principes de l’exérèse :

Les TEP pancréatiques peuvent être réséquées par une énucléation ou par une exérèse pancréatique droite (duodénopancréatectomie céphalique), centrale (isthmectomie) ou gauche (splénopancréatectomie gauche ou pancréatectomie gauche).

Le choix de l’exérèse dépend de la probabilité de malignité (généralement suspectée si la taille est supérieure à 2 cm), du siège et des rapports avec le canal pancréatique principal, du caractère sporadique ou non.

A - ÉNUCLÉATION :

En règle générale, elle est proposée en première intention pour toute tumeur sporadique, présumée bénigne et développée à distance du canal pancréatique principal.

Cette intervention a pour avantage l’absence de sacrifice parenchymateux pancréatique et évite ainsi la survenue d’un diabète postopératoire.

Elle comporte en revanche un risque élevé de fistule pancréatique, classiquement compris entre 20 et 30 %.

Il semble que ce risque puisse être réduit à moins de 10 % lorsque l’intervention est réalisée sous le contrôle d’une échographie peropératoire permettant de localiser précisément le canal pancréatique principal.

B - RÉSECTIONS PANCRÉATIQUES SEGMENTAIRES GAUCHES OU MÉDIANES :

Elles sont réservées aux tumeurs du corps ou de la queue du pancréas non accessibles à une énucléation en raison de leur taille, de leur rapport avec le canal pancréatique principal, ou de leur malignité potentielle ou affirmée.

Leur morbidité est de 10 à 30 %, dominée par les fistules pancréatiques.

Les pancréatectomies gauches exposent, même en l’absence de pancréatopathie sousjacente, au risque de diabète postopératoire dans près de 10 % des cas.

Ce risque semble nul après pancréatectomie médiane.

L’influence de la préservation splénique sur la morbidité reste controversée.

C - DUODÉNOPANCRÉATECTOMIE CÉPHALIQUE :

Elle est indiquée en cas de tumeur céphalique volumineuse, profonde, généralement maligne, développée au contact du canal pancréatique principal ou de la voie biliaire principale.

Elle est associée à un taux de mortalité périopératoire d’environ 5 % et à un taux de fistules de l’anastomose pancréatique compris entre 10 et 20 %. Ce risque est d’autant plus élevé que le parenchyme pancréatique est mou.

Tumeurs endocrines sécrétantes :

A - INSULINOMES :

Leur incidence annuelle est estimée de 0,1 à 2 pour 100 000 habitants.

L’âge de survenue est variable, avec un pic de fréquence entre 40 et 60 ans ; ils sont exceptionnels avant l’âge de 15 ans.

Dans près de 98 % des cas, ils siègent dans le pancréas, les autres localisations étant exceptionnelles (pancréas aberrant, duodénum, antre, hile de la rate). Dans la majorité des cas, il s’agit d’une tumeur unique.

Leur distribution pancréatique est assez homogène avec une localisation pour près d’un tiers des cas dans la tête, pour un tiers dans la queue, et pour un tiers dans le corps et l’isthme.

Il s’agit d’une tumeur inférieure à 1 cm dans 40 % des cas, de 1 à 3 cm dans 50 % des cas, supérieure à 3 cm dans 10 % des cas. Ils sont malins dans 10-12 % des cas.

Les métastases hépatiques et/ou ganglionnaires sont présentes dans près de 5 % de cas.

Dans 5 à 10 % des cas, ils font partie d’une NEM 1 et sont alors le plus souvent multiples.

Certaines tumeurs peuvent être millimétriques, ce qui rend leur localisation difficile. Dans la grande majorité des cas, l’insulinome est donc de petite taille (0,5 à 2 cm), unique et bénin.

C’est dans cette indication qu’une énucléation est la plus justifiée. Les insulinomes malins, affirmés par la présence de métastases ganglionnaires ou viscérales, sont rares (10 % des cas) et ont une taille généralement supérieure à 2 cm.

1- Insulinomes sporadiques :

Au terme de l’exploration peropératoire (palpation et échographie peropératoire), l’insulinome sporadique est localisé dans plus de 90 % des cas.

La surveillance peropératoire de la glycémie (toutes les 10 minutes) permet d’éviter la survenue d’une hypoglycémie, qui n’a pas de traduction clinique, mais peut entraîner des lésions neurologiques irréversibles.

Afin de s’assurer que l’exérèse est complète, certains ont proposé de doser l’insulinémie (dont la demi-vie est de 5 minutes) avant et 20 minutes après l’exérèse tumorale.

2- Insulinomes et néoplasie endocrinienne multiple de type 1 :

La stratégie chirurgicale des insulinomes développés dans le cadre d’une NEM 1 est modifiée par leur caractère souvent multiple (70 % des cas) et la petite taille des tumeurs, dont certaines peuvent être des microadénomes échappant à la palpation et à l’échographie peropératoire.

L’indication opératoire reste justifiée par le risque vital de l’hypersécrétion insulinique.

L’énucléation réalisant l’exérèse des seules tumeurs détectées en peropératoire, est associée à une incidence élevée de récidives (40 %).

La pancréatectomie subtotale (isthmo-corporéo-caudale), associée à l’énucléation des lésions céphaliques, permet de réduire à moins de 10 % le taux de récidives à 5 ans et semble représenter l’intervention à préconiser dans cette situation.

B - GASTRINOMES :

L’incidence annuelle est d’environ 0,5 à 3 cas par million d’habitants.

L’âge moyen de découverte est situé entre 45 et 50 ans (extrêmes 9-90).

Contrairement aux insulinomes, les gastrinomes sont des tumeurs essentiellement extrapancréatiques et sont malins dans près de 60 % des cas.

Ils siègent dans plus de 80 % des cas dans une région appelée « triangle du gastrinome », limitée par le pédicule hépatique, l’isthme pancréatique et le troisième duodénum et englobant la région rétroduodénopancréatique.

Le duodénum est la localisation préférentielle, avec une fréquence décroissante du premier au quatrième duodénum.

Les gastrinomes duodénaux siègent dans la sous-muqueuse, sont volontiers de petite taille (1 à 10 mm) et sont multiples dans 10 à 20 % des cas.

Leur localisation est précisée par une duodénoscopie peropératoire, complétée par une transillumination dont la sensibilité (65 à 83 %) est supérieure à celle de l’échographie peropératoire (25 %) et à celle de la palpation (40 à 60%).

Cependant, plus d’un tiers des gastrinomes duodénaux échappent à l’endoscopie, justifiant ainsi de compléter l’exploration duodénale par une duodénotomie systématique.

Cette large duodénotomie (du pylore au genus inferius) permet de visualiser les gastrinomes situés contre la jante duodénale, de palper la paroi duodénale entre le pouce et l’index et de repérer un gastrinome sous-muqueux, caché par l’hypertrophie brunnerienne réactionnelle à l’hypergastrinémie.

Cette exploration a permis de diminuer de 32 à 4 % le nombre des laparotomies où aucun gastrinome n’était localisé.

Les gastrinomes pancréatiques sont plus rares et préférentiellement céphaliques.

Enfin, des gastrinomes ganglionnaires isolés ont été décrits à l’intérieur du triangle, mais leur caractère primitif ou secondaire reste discuté. Les gastrinomes s’intègrent dans le cadre d’une NEM 1 chez 25 % des patients.

Ils se présentent alors sous forme de lésions essentiellement duodénales, particulières par leur multifocalité quasi constante, leur petite taille et leur association à d’autres TEP sécrétant divers peptides.

1- Gastrinomes sporadiques :

Les gastrinomes duodénaux sont traités par simple résection muqueuse et sous-muqueuse en cas de lésion inférieure à 4 mm et par une résection cunéiforme de la totalité de la paroi en cas de tumeur plus volumineuse.

Les gastrinomes pancréatiques peuvent, comme les insulinomes, être traités en première intention par une énucléation si celle-ci est possible.

Quel que soit le geste d’exérèse, la fréquence élevée des métastases ganglionnaires (30 % des gastrinomes) justifie la réalisation systématique d’un curage du « triangle du gastrinome » (pédicule hépatique, aire rétroduodénopancréatique).

Certains considèrent actuellement que la réduction du risque opératoire incite à réaliser d’emblée des pancréatectomies réglées afin de pratiquer une exérèse plus carcinologique.

2- Gastrinomes et néoplasie endocrinienne multiple de type 1 :

La place de la chirurgie est très controversée.

En pratique, trois attitudes sont possibles. La première consiste à ne proposer aucun geste d’exérèse en raison de la difficulté à obtenir une exérèse tumorale complète ; elle est justifiée par la forte incidence de nonguérisons ou de récidives de la maladie, et par l’efficacité du traitement médical sur la sécrétion tumorale.

La seconde, à l’inverse, est beaucoup plus agressive et associe une pancréatectomie gauche de principe (exérèse des tumeurs pancréatiques associées), une énucléation des tumeurs pancréatiques céphaliques, une duodénotomie complétée par une jéjunotomie proximale (excision des multiples microgastrinomes duodénaux) et un curage ganglionnaire du « triangle du gastrinome ».

Cette attitude a conduit à la normogastrinémie chez 91 % des patients avec un recul de 1 à 13 ans.

Enfin, la troisième attitude consiste à ne réaliser une exérèse qu’en cas de tumeur supérieure à 3 cm, afin de diminuer l’incidence des métastases hépatiques et d’améliorer la survie.

L’indication chirurgicale pour contrôler l’hypersécrétion gastrique acide (vagotomie supra-sélective, voire gastrectomie totale) est devenue exceptionnelle.

Il faut également retenir que 30 à 63 % des gastrinomes sont métastatiques au moment du diagnostic (25 % de métastases hépatiques).

Dans 12 à 17 % des cas, aucune tumeur n’est trouvée. Dans 18 à 48 % des cas, la tumeur n’est pas métastatique mais multiple.

De ce fait, l’exérèse à visée curative n’est finalement effectuée que dans un tiers des cas.

3- Autres tumeurs endocrines sécrétantes :

Les autres tumeurs endocrines sécrétantes (glucagonome, vipome, somatostatinome, tumeurs à growth releasing factor [GRF], tumeurs à parathormone [PTH-rp]) sont beaucoup plus rares.

Elles sont en général volumineuses et malignes, mais ont une extension essentiellement locorégionale. Leur exérèse nécessite des pancréatectomies réglées, droites ou gauches, parfois élargies aux organes adjacents.

Traitement des tumeurs endocrines non sécrétantes :

Ces tumeurs sont souvent découvertes à un stade tardif en raison de l’absence d’hypersécrétion hormonale.

Leur caractère hypervasculaire fait suspecter leur nature endocrine, confirmée par la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine. Ces tumeurs ont volontiers une extension endoveineuse qui ne représente pas une contre-indication à l’exérèse.

Le type d’intervention (duodénopancréatectomie céphalique, splénopancréatectomie gauche) est dicté par la localisation de la tumeur et complété par un curage ganglionnaire.

Traitement chirurgical des métastases hépatiques :

Les métastases hépatiques des TEP posent des problèmes particuliers en raison de leur potentiel sécrétoire et des possibilités thérapeutiques multidisciplinaires.

Elles sont synchrones de la tumeur primitive, ou métachrones.

Il n’est pas rare que les métastases hépatiques soient au premier plan alors que la tumeur primitive n’est pas encore reconnue, essentiellement du fait de sa petite taille.

Elles sont le principal facteur pronostique défavorable des TEP.

A - HÉPATECTOMIES :

Il n’y a pas de consensus en ce qui concerne les modalités thérapeutiques des métastases hépatiques des TEP. L’exérèse est indiquée pour diminuer le syndrome sécrétoire et/ou à visée oncologique pour améliorer la survie.

Bien que des survies très prolongées soient possibles en l’absence de traitement ou sous traitement médical (chimioembolisation intra-artérielle ou chimiothérapie systémique), la tendance actuelle est de proposer un geste d’exérèse, en particulier lorsque :

– la métastase est résécable sans localisation extra-abdominale ;

– le syndrome d’hypersécrétion hormonale n’est pas ou mal contrôlé par le traitement médical ;

– il existe une gêne fonctionnelle liée à la taille des métastases.

L’exérèse pour suppression du syndrome d’hypersécrétion hormonale n’est vraiment efficace que lorsqu’elle permet l’ablation d’au moins 90 % de la masse tumorale.

En l’absence d’études contrôlées, il est probable que l’exérèse améliore la survie, en particulier lorsqu’elle est réalisée à visée curative. La survie après une exérèse curative est comprise entre 80 et 90 % à 5 ans et entre 50 et 60 % à 10 ans.

Lorsque l’exérèse est palliative, la survie à 4 ans est d’environ 60 % alors qu’elle n’est que de 35 % en l’absence de résection.

Chez les patients asymptomatiques dont les métastases sont stables, l’indication opératoire est plus controversée et l’abstention peut être, au moins initialement, justifiée afin d’apprécier l’évolutivité des lésions.

En pratique cependant, un geste d’exérèse est rarement possible et l’on estime à 10 % le pourcentage de patients candidats à une exérèse hépatique curative.

En effet, 30 à 40 % des patients ayant des métastases hépatiques ont également des métastases extrahépatiques (poumons, os), habituellement inextirpables.

Chez 50 à 60 % des patients ayant des métastases exclusivement hépatiques, la diffusion des lésions rend impossible tout geste d’exérèse ; enfin, 10 % des patients présentent une contre-indication médicale à une chirurgie majeure.

L’exérèse des métastases hépatiques, lorsqu’elle est possible, comporte trois contraintes techniques :

– les lésions sont le plus souvent multiples, et plus de 80 % des patients ont une atteinte bilobaire. Elles nécessitent donc habituellement des exérèses majeures et/ou des énucléations multiples ;

– les tumeurs sont souvent de petite taille, ce qui explique que, par le passé, seules 30 à 50 % des exérèses à visée curative se soient effectivement avérées curatives ; il existe donc une justification à multiplier les examens morphologiques si un geste d’exérèse est envisagé ; le portoscanner (complété par une échographie ciblée) semble actuellement l’examen le plus performant ;

– les métastases hépatiques sont habituellement synchrones et il faut alors associer l’exérèse de la tumeur primitive au geste d’exérèse hépatique.

Ces constatations nous ont conduit à développer une stratégie opératoire en deux temps dont l’objectif est de simplifier le geste opératoire et de rendre résécables des métastases multiples apparemment non résécables.

Le premier temps consiste en une exérèse de la tumeur primitive et des métastases situées dans le lobe gauche et en une ligature de la branche droite de la veine porte.

Cette ligature induit une atrophie du foie droit et une hypertrophie du foie gauche après quelques semaines permettant de programmer une lobectomie droite enlevant les métastases résiduelles, 4 à 8 semaines plus tard.

Douze patients ayant plus de dix métastases hépatiques diffuses ont été traités selon ce protocole avec un recul de plus de 2 ans. Tous sont vivants dont plus de la moitié sans récidive.

En cas de métastases hépatiques bilobaires métachrones, avec un petit lobe gauche hépatique, on peut pratiquer une embolisation portale droite transcutanée (afin de provoquer une hypertrophie du foie gauche) et réaliser dans le même temps opératoire, après4-6 semaines, une hépatectomie droite et une énucléation de lésions gauches en laissant plus de parenchyme fonctionnel hépatique après résection.

B - TRANSPLANTATION POUR MÉTASTASES HÉPATIQUES DES TUMEURS ENDOCRINES DIGESTIVES :

Les métastases hépatiques d’origine non endocrine sont une contreindication à la transplantation, car la récidive est constante et les taux de survie à 3 ans sont inférieurs à 10 %.

En revanche, la transplantation reste une option thérapeutique possible chez certains malades ayant des métastases hépatiques des tumeurs endocrines car les taux de survie à 1, 3 et 5 ans sont respectivement de 67, 55 et 50 %.

Il faut cependant savoir que le risque opératoire des transplantations est élevé dans cette indication (jusqu’à 20 % de mortalité hospitalière) car elles sont habituellement réalisées chez des patients en mauvais état général et multiopérés.

La mortalité hospitalière peut même atteindre 50 % lorsque s’y associe l’exérèse en bloc de la tumeur primitive (cluster transplantations).

La présence de métastases extrahépatiques est une contre-indication à la transplantation.

En revanche, la présence d’adénopathies tumorales locorégionales, si elles sont réséquées, ne semble pas aggraver le pronostic.

Environ deux tiers des transplantés vivants à 5 ans ont une récidive.

Le pourcentage de patients guéris par une transplantation est donc très faible.

L’apparition d’une récidive après transplantation est compatible avec une survie prolongée.

Les malades ayant des métastases hépatiques de tumeurs non carcinoïdes ont, après résection hépatique partielle curative, une survie de plus de 75 % à 5 ans.

Cette survie pour toutes tumeurs confondues (carcinoïde et non carcinoïde) est de près de 50 % à 5 ans après transplantation pour métastases hépatiques diffuses non résécables.

On peut retenir que près de 50 % de malades décédés après transplantation hépatique meurent directement des conséquences d’une récidive et que près de 50 % de ces récidives sont extrahépatiques.

La transplantation hépatique cadavérique ou à donneur vivant doit donc être réservée aux patients jeunes ayant des métastases hépatiques non résécables, chez lesquels la tumeur primitive a été enlevée, sans localisation extrahépatique, à l’exception des adénopathies locorégionales qui peuvent être enlevées lors de l’intervention.

En l’absence de preuve formelle d’une amélioration du pronostic à long terme, il est difficile d’en préciser les indications exactes (évolutivité lente ou rapide, sensibilité ou résistance aux traitements médicaux).

Dans ce contexte, une chimiothérapie adjuvante est logique mais s’avère en pratique d’organisation difficile.

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