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Hématologie
Traitements fibrinolytiques
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

Les agents fibrinolytiques sont des activateurs du plasminogène qui convertissent le plasminogène en plasmine, enzyme capable de dégrader la fibrine, composant principal des thrombus.

Ils sont les seuls agents antithrombotiques capables de lyser un thrombus.

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Ils sont utilisés dans différentes pathologies thrombotiques artérielles et veineuses, mais leur principale indication est l’infarctus du myocarde dont ils ont considérablement diminué la mortalité.

Bien que la streptokinase soit utilisée depuis les années 1960, ce n’est qu’en 1985 qu’une méta-analyse a clairement montré la supériorité de cette approche thérapeutique dans l’infarctus du myocarde par rapport au traitement par héparine.

Parallèlement, il était clairement démontré que la précocité du traitement était un facteur décisif, ce qui a conduit à l’abandon de la voie intracoronaire au profit de l’injection intraveineuse.

Les grands essais cliniques se sont ensuite succédé, utilisant des critères d’efficacité et de sécurité de mieux en mieux définis.

Dans les autres indications artérielles (accident vasculaire cérébral, ischémie aiguë périphérique) ou veineuses (thrombose veineuse ou embolie pulmonaire), l’expérience reste plus limitée.

L’amélioration des traitements fibrinolytiques a suivi plusieurs voies : la recherche d’agents plus spécifiques de la fibrine (alors que les premiers agents avaient une efficacité comparable sur le fibrinogène et la fibrine), et l’obtention d’agents à demi-vie suffisamment prolongée pour permettre leur utilisation en bolus plutôt qu’en perfusion continue, ce qui permet de réduire les contraintes techniques du traitement, et donc le délai de sa mise en oeuvre.

Une troisième voie de recherche est d’optimiser l’utilisation de certains antithrombotiques adjuvants.

Caractéristiques des agents fibrinolytiques :

Les agents fibrinolytiques sont des activateurs directs ou indirects du plasminogène, et sont classés en agents fibrinolytiques de 1re génération, non spécifiques de la fibrine (la streptokinase, l’anistreptase, l’urokinase), de 2e génération, plus spécifiques de la fibrine (le rt-PA ou altéplase ou duteplase) et de 3e génération qui sont des variants du rt-PA (le r-PA ou reteplase, le TNK-tPA ou ténectéplase, et le n-PA ou noteplase).

Plusieurs autres molécules, mutantes des précédentes, sont en cours d’évaluation : des chimères de plusieurs molécules, des conjugués avec des anticorps monoclonaux dirigés contre la fibrine, et des molécules d’origine animale (salive de la chauve-souris Desmodus).

A - PHYSIOLOGIE DE LA FIBRINOLYSE :

La fibrinolyse correspond à la solubilisation du thrombus fibrineux par la plasmine, normalement générée à partir du plasminogène lié et adsorbé sur la fibrine.

Le plasminogène, synthétisé par le foie, a une forte affinité pour la fibrine, par l’intermédiaire de boucles, les kringles.

La plasmine est générée par clivage peptidique, sous l’action d’activateurs du plasminogène.

Le principal activateur physiologique est le t-PA, synthétisé principalement par les cellules endothéliales, et qui a aussi une grande affinité pour la fibrine, par l’intermédiaire de deux kringles.

Le t-PA est sécrété localement sous l’action de l’histamine, l’adrénaline, la thrombine, le facteur Xa, l’hypoxie.

Le deuxième activateur physiologique du plasminogène est l’u-PA (urokinase), synthétisé par les fibroblastes, les cellules épithéliales, le placenta.

La forme native, pro-urokinase, monocaténaire, est transformée en urokinase bicaténaire par la plasmine.

Le rôle physiologique de l’urokinase est secondaire par rapport à celui du t-PA.

Les facteurs contact (facteur XII, prékallicréine, kininogène de haut poids moléculaire) sont également capables d’activer la pro-urokinase.

La génération de plasmine sous l’action du t-PA est contrôlée par un inhibiteur du t-PA, le plasminogen activator inhibitor (PAI), qui existe sous deux formes.

La plus importante est le PAI 1, synthétisé par la cellule endothéliale, les hépatocytes et les fibroblastes.

Le PAI 1 existe en excès dans le plasma, et forme un complexe covalent inactif avec le t-PA et avec l’u-PA.

Le PAI 1 augmente au cours des syndromes inflammatoires, dans l’insulinorésistance, l’obésité.

Un deuxième inhibiteur, le PAI 2, est synthétisé par le placenta.

Il existe aussi des inhibiteurs directs de la plasmine générée, qui neutralisent les traces de plasmine en excès : l’a2-antiplasmine, et l’a2-macroglobuline.

Enfin, un autre facteur régulant la fibrinolyse a été récemment décrit : il s’agit du TAFI (thrombin activable fibrinolysis inhibitor), qui agit en diminuant la fixation du plasminogène à la fibrine.

Le TAFI est activé par la thrombine en présence de thrombomoduline.

Le rôle de ce nouvel inhibiteur de la fibrinolyse est encore peu connu en pathologie.

La plasmine protéolyse le fibrinogène, la fibrine, et aussi les facteurs V et VIII.

L’effet le plus important est l’effet sur le fibrinogène et sur la fibrine, qui sont lysés en produits de dégradation du fibrinogène et de la fibrine (PDF).

Parmi ces produits, les plus petits sont les fragments D et E après dégradation du fibrinogène, et les D-dimères, après dégradation de la fibrine stabilisée.

B - AGENTS FIBRINOLYTIQUES DE 1RE GÉNÉRATION :

La streptokinase (Streptaset, Kabikinaset) est un agent fibrinolytique indirect produit par le streptocoque hémolytique du groupe C, qui se lie au plasminogène et convertit celui-ci en une molécule proche de la plasmine, capable d’activer le plasminogène en plasmine.

La streptokinase active à la fois le plasminogène circulant et le plasminogène lié à la fibrine.

Injecté par voie intraveineuse, il induit donc une génération systémique de plasmine qui lyse, outre les caillots de fibrine, le fibrinogène circulant, les facteurs V et VIII et certaines glycoprotéines plaquettaires (GP), telles les GPIb et GPIIb-IIIa.

Cet état de fibrinolyse systémique aggrave probablement le risque hémorragique (qui reste cependant lié essentiellement à la lyse de caillots de fibrine hémostatique), mais peut aussi avoir des effets bénéfiques en diminuant les possibilités de rethrombose.

La demi-vie de la streptokinase est d’environ 20 minutes et son élimination est rénale.

Un des inconvénients lié à son utilisation est la possibilité de survenue d’anticorps antistreptococciques, qui peuvent induire une réaction allergique, de type frisson-hyperthermie, hypotension ou au maximum réaction anaphylactique.

Il a donc été proposé de ne pas réadministrer de streptokinase dans les 6 mois ou l’année qui suivent une première administration, bien qu’une telle réadministration puisse être en fait bien tolérée dans de nombreux cas.

Malgré cet inconvénient, la streptokinase est longtemps restée l’agent fibrinolytique de référence dans le traitement de l’infarctus du myocarde : son coût est faible, sa demi-vie est relativement longue, et son absence de spécificité pour la fibrine n’est pas obligatoirement un désavantage.

La posologie utilisée dans l’infarctus du myocarde est de 1,5 million d’unités par voie intraveineuse en 60 minutes. L’APSAC (anisoylated streptokinase activator complex) ou anistreptase (Eminaset) est un complexe de streptokinase et de plasminogène humain acylé, qui a été développé dans l’espoir d’améliorer la fibrinospécificité et d’augmenter la demi-vie, qui est de l’ordre de 100 minutes.

Malheureusement, cette molécule présente les mêmes inconvénients d’antigénicité que la streptokinase, et sa supériorité n’a pas été démontrée par les essais cliniques.

L’urokinase (u-PA, Urokinaset) est un activateur physiologique du plasminogène, isolé de l’urine et de cultures cellulaires embryonnaires humaines.

Elle est synthétisée sous forme d’une protéine monocaténaire inactive, et la rupture d’une liaison peptidique permet son activation sous forme bicaténaire.

C’est un activateur direct du plasminogène, qui active le plasminogène circulant et le plasminogène lié à la fibrine.

L’urokinase n’est donc pas spécifique de la fibrine. Sa demi-vie est de 15 minutes.

Son élimination est urinaire. Un des avantages de l’urokinase est sa faible antigénicité.

Malgré son ancienneté, comparable à celle de la streptokinase, et une efficacité comparable, son coût et des difficultés liées à sa production ont mis cette molécule au second plan dans les essais thérapeutiques.

Elle reste utilisée dans le traitement des occlusions vasculaires périphériques.

C - AGENTS FIBRINOLYTIQUES DE 2E GÉNÉRATION :

Cette nouvelle classe d’agents fibrinolytiques est essentiellement représentée par l’activateur tissulaire du plasminogène produit par recombinaison génétique (rt-PA).

Le clonage du rt-PA en 1983, puis sa production par techniques de génie génétique, ont permis son utilisation thérapeutique à partir des années 1990.

Le rt-PA a été produit d’abord sous forme bicaténaire (duteplase) puis essentiellement sous forme monocaténaire (altéplase, Actilyset).

L’intérêt de l’altéplase par rapport à la streptokinase est son absence d’antigénicité.

Son activité est fortement potentialisée par sa liaison à la fibrine (médiée par les domaines finger et kringle 2), ce qui a entraîné une fibrinolyse systémique moins importante après injection intraveineuse, et une efficacité fibrinolytique plus forte que celle de la streptokinase.

En revanche, le rt-PA induit une activation de la coagulation qui nécessite l’utilisation d’anticoagulant de type héparine de façon concomitante. Sa demi-vie est courte (5 minutes) ce qui implique une utilisation en perfusion continue.

Son élimination est essentiellement hépatique. La Scu-PA, single-chain urokinase-type plasminogen activator ou prourokinase ou saruplase (Rescueplaset) est un autre fibinolytique relativement spécifique de la fibrine, développé pour diminuer la déplétion systémique en fibrinogène et améliorer l’efficacité fibrinolytique.

Cet agent a une fibrinospécificité proche de celle du t-PA.

Sa demi-vie est courte (9 minutes), ce qui impose a priori une perfusion continue.

L’expérience clinique de cette molécule est pour l’instant très limitée.

D - AGENTS FIBRINOLYTIQUES DE 3E GÉNÉRATION :

Bien que l’efficacité fibrinolytique des agents de 2e génération se soit avérée meilleure que celle de la streptokinase, les espoirs quant à la diminution du risque hémorragique induit ont été déçus, probablement du fait que les accidents hémorragiques sont liés à la lyse de caillots de fibrine hémostatiques plus qu’à la lyse du fibrinogène systémique.

Par ailleurs, il est rapidement apparu que la précocité du traitement fibrinolytique est un point-clé de son succès, ce qui a encouragé la recherche d’agents fibrinolytiques à demi-vie plus longue, maniables en bolus, plus faciles à utiliser avant l’arrivée à l’hôpital, en pratique des molécules proches du t-PA ou de l’u-PA, modifiées de façon à augmenter leur demi-vie, en préservant leur affinité pour la fibrine.

Trois molécules ont été étudiées en phase clinique : la r-PA (reteplase, BM 06.22, Rapilysint, Retavaset, Ecokinaset, Boehringer Mannheim), le TNK-tPA (ténectéplase, Metalyset, EisaiCo), la n-PA (lanoteplase, BMS-200980, SUN9216, Bristol Myers Squibb).

Trois autres sont en développement préclinique : la monteplase (E6010, Cleactort, Eisai Co), la pamiteplase (YM866, Solinaset, Yamamouchi Pharmaceutical), la staphylokinase.

Le r-PA est une forme mutante du t-PA qui aboutit à une molécule amputée du domaine finger, epidermal growth factor (EGF) et kringle 1, ce qui allonge la demi-vie à 15-18 minutes.

La perte du domaine finger diminue la fibrinospécificité.

L’injection de r-PA induit une fibrinolyse systémique intermédiaire entre celle de la streptokinase et celle du rt-PA. Le TNK-PA a une structure proche de celle du t-PA natif, mais a subi plusieurs substitutions d’acides aminés, ce qui aboutit au déplacement d’un site de glycosylation et à une modification du site actif.

Ces modifications entraînent à la fois un allongement de la demi-vie (18-20 minutes), une augmentation de la fibrinospécificité qui est supérieure à celle de l’altéplase, et une relative résistance à l’action du PAI 1.

La consommation d’a2- antiplasmine est aussi plus faible qu’avec l’altéplase.

Ces propriétés en font un fibrinolytique utilisable en bolus, et n’induisant pas de « vol de plasminogène ».

Le n-PA (lanoteplase) est un autre mutant du t-PA, qui comporte une délétion des domaines finger et EGF, et une substitution d’acide aminé sur le kringle 1.

Sa demi-vie est longue (30-45 minutes) et sa spécificité pour la fibrine est plus faible que celle du t-PA en raison de la perte du domaine finger.

La monteplase est une molécule dérivée du t-PA par substitution d’un acide aminé, et se caractérise par une demi-vie prolongée (23 minutes) et une forte affinité pour la fibrine.

La pamiteplase est aussi un t-PA modifié par délétion du kringle 1, et une mutation ponctuelle au site de clivage du t-PA monocaténaire par la plasmine.

Cette molécule a une demi-vie de 30 à 47 minutes chez l’homme, et une activité thrombolytique supérieure à celle de l’altéplase dans des modèles animaux.

La staphylokinase est un activateur indirect du plasminogène, produit par une souche de Staphylococcus aureus, connu depuis plus de 40 ans.

Elle forme un complexe staphylokinase-plasmine qui active le plasminogène présent dans le caillot de fibrine, et cette activité dans le caillot n’est pas inhibée par l’a2-antiplasmine.

La fibrinolyse systémique est limitée.

Cette molécule est antigénique mais des modifications de structure pourraient diminuer cette antigénicité.

E - CRITÈRES UTILISÉS POUR ÉVALUER LES AGENTS FIBRINOLYTIQUES :

La recherche dans le domaine de la fibrinolyse thérapeutique a eu pour cible essentielle le traitement de l’infarctus du myocarde.

Ainsi, en même temps que les connaissances concernant les relations structure-fonction progressaient, les essais cliniques ont permis de comparer les nouvelles molécules aux anciennes.

L’évaluation de la qualité de la reperfusion repose essentiellement sur l’angiographie et l’électrocardiogramme. Le rapport bénéfice/risque est établi sur de grandes études évaluant la mortalité globale.

Les premières études ont analysé un agent fibrinolytique (la streptokinase) versus un placebo, puis, une fois la supériorité de la fibrinolyse démontrée, les nouvelles molécules ont été comparées d’abord à la streptokinase, puis à l’altéplase, dont les résultats servent actuellement de référence.

Les études les plus récentes sont des études d’équivalence, cherchant à démontrer qu’une nouvelle molécule a au moins les mêmes résultats qu’une plus ancienne en termes de rapport bénéfice/risque, mais a de plus des avantages pratiques d’utilisation (bolus en pratique préhospitalière).

L’évaluation de l’efficacité thrombolytique repose sur le système d’évaluation angiographique TIMI (thrombolysis in myocardial infarction trial).

Les grades TIMI-0 ou -1 indiquent une occlusion complète ou presque complète, TIMI-2 une perfusion retardée, TIMI 3 une recanalisation totale.

Une reperfusion complète à 90 minutes (TIMI grade 3) est associée à une diminution significative de la taille de l’infarctus du myocarde et de la mortalité.

Les différents essais cliniques menés jusqu’à la fin des années 1990 ont essentiellement évalué la qualité de perfusion des vaisseaux épicardiques selon les critères TIMI.

Dans les essais les plus récents, la qualité de perfusion myocardique est évaluée au niveau microcirculatoire par l’électrocardiogramme 12 pistes, qui permet de mesurer la rapidité et le caractère complet de la résolution de l’élévation du segment ST.

Ce critère est utilisé depuis l’essai GUSTO. La corrélation entre évolution clinique (mortalité) et évolution du segment ST a été démontrée ultérieurement dans plusieurs essais randomisés.

Un autre point critique dans l’évaluation des agents fibrinolytiques est l’évaluation du risque hémorragique et en particulier de la mortalité par hémorragie cérébrale, qui est le principal risque lié au traitement, généralement dans les 24 premières heures.

Le Fibrinolytic Therapy Trialist (FTT) Collaborative Group a revu les complications hémorragiques de neuf essais ayant randomisé 58 600 patients, et a recensé 3,9 accidents vasculaires supplémentaires (essentiellement hémorragiques) pour 1 000 patients traités par fibrinolyse versus placebo.

Ce risque peut dépendre de la nature et de la dose de l’agent fibrinolytique et des antithrombotiques associés, notamment de la posologie d’héparine dont la prescription évolue.

Le risque dépend aussi des caractéristiques du patient.

Ainsi, il a été démontré dans l’essai GUSTO-1 que le risque d’hémorragie intracrânienne augmentait avec l’âge (> 65 ans), le faible poids (< 70 kg), l’hypertension artérielle et les antécédents de pathologie vasculaire cérébrale.

Dans l’étude GUSTO-1, la mortalité de ces saignements intracrâniens était de presque 60 % à 30 jours.

À côté des hémorragies cérébrales, d’autres hémorragies sévères peuvent être rencontrées.

Sont classées comme sévères les hémorragies nécessitant des transfusions ou une intervention chirurgicale, ou engageant le pronostic fonctionnel.

Dans l’essai GUSTO–1, le taux d’hémorragie majeure est de 1,1 % avec la fibrinolyse versus 0,4 % pour le placebo (sept hémorragies supplémentaires/1 000 patients traités), et celle des saignements modérés est de 11,3 %, ce qui souligne l’importance du respect de certaines contre-indications ou restrictions d’utilisation des agents fibrinolytiques.

Traitement fibrinolytique de l’infarctus du myocarde :

A - ESSAIS AVEC LA STREPTOKINASE :

Les premiers traitements fibrinolytiques réalisés avec la streptokinase dans l’infarctus du myocarde ont été comparés au traitement de référence, c’est-à-dire associant l’héparine à l’aspirine (depuis l’essai ISIS 2).

Le pourcentage de perméabilité de l’artère coronaire obstruée sous traitement classique, évalué par angiographie (TIMI grade 2 ou 3), variait de 9 à 28% (intervalle de confiance 95 % = 15-24 %) au départ, et de 35 à 78 % entre 3 et 21 jours (intervalle de confiance 95 % = 57-64 %).

Les premiers essais évaluant l’efficacité de la streptokinase intraveineuse, évalués en termes de perméabilité, ont montré la supériorité de la fibrinolyse par rapport au traitement classique, avec des pourcentages de perméabilité de 43 à 64 % à 90 minutes (intervalle de confiance 95 % = 48-55 %), et de 57 à 90 % entre 24 heures et 21 jours après le traitement (intervalle de confiance 95 % = 70-78 %).

La mortalité liée au traitement par la streptokinase injectée à raison de 1,5 M d’unités en 1 heure, a été évaluée dans quatre essais contrôlés versus placebo : GISSI-I, ISAM, ISIS-2, EMERAS.

La mortalité entre 21 et 35 jours était réduite de 18 %, 11 %, et 25 % respectivement dans les trois premiers essais incluant 11 806, 1 741, et 17 187 patients, mais n’était pas réduite dans l’étude EMERAS incluant 3 568 patients.

L’étude FTT, combinant plusieurs essais de ce type, indique également que le bénéfice de mortalité est conservé à 1 an, ce d’autant que le traitement est commencé plus précocement : pour les patients traités avant 6 heures, le bénéfice global est de 30 vies sauvées sur 1 000 patients, pour les patients traités entre 7 et 12 heures, il est de 20/1 000, pour les patients traités entre 13 et 18 heures de 10/1 000.

Ce bénéficie se maintient en dépit d’un excès de quatre accidents vasculaires cérébraux hémorragiques (dont deux mortels) pour 1000 patients traités, la plupart d’entre eux dans les 48 premières heures.

Ces essais fondamentaux ont donc permis de définir que le bénéfice du traitement fibrinolytique était indiscutable dans les 12 heures suivant l’instauration des symptômes.

B - ESSAIS AVEC L’ALTÉPLASE :

Les premiers essais de fibrinolyse utilisant l’altéplase ont été publiés à partir de 1985 (TIMI-1), et ont comparé l’altéplase à la streptokinase, associées à héparine et aspirine.

Ils ont permis d’établir qu’une injection d’altéplase en 3 heures permettait d’améliorer de 5 à 10% la perméabilité de grade TIMI-3 à 90 minutes, par rapport à la streptokinase et à l’anistreplase.

Il a ensuite été démontré en 1989 qu’une injection dite « accélérée » d’altéplase apportait un bénéfice supplémentaire chez les patients traités avant 6 heures.

L’étude GUSTO-1 (41 021 patients) a confirmé en 1993 le bénéfice en termes de mortalité à 30 jours de l’altéplase en régime accéléré (15 mg en bolus, 0,75 mg/kg sur 30 minutes, 0,50 mg/kg sur 60 minutes, dose totale maximum 100 mg) (mortalité = 6,63 %) par rapport à la streptokinase (7,4 %) et à l’association streptokinase-altéplase (7 %).

Ce discret bénéfice est contrebalancé par une augmentation discrète des hémorragies intracrâniennes (0,7 % pour l’altéplase versus 0,5 % pour la streptokinase), mais le bénéficie net de l’altéplase reste significatif.

Les éléments prédictifs de mortalité dans cet essai sont l’âge, l’hypertension artérielle et la classe de Killip essentiellement.

Enfin, l’essai GUSTO-1 a permis de valider l’utilisation simultanée d’héparine intraveineuse à la dose de 5 000 UI en bolus puis 1 000 UI/h ajustée sur le TCA (60-85 secondes) plutôt que par voie sous-cutanée.

En effet, deux autres essais (GISSI-2 et ISIS-3) n’avaient pas montré de bénéfice en termes de mortalité, mais avaient utilisé de l’héparine sous-cutanée injectée de façon retardée par rapport à l’injection d’altéplase ou de duteplase (elle-même utilisée en perfusion sur 3 heures).

Enfin une sous-étude angiographique de GUSTO-1 a permis de confirmer que le bénéfice en termes de mortalité était bien lié à une plus grande fréquence des reperfusions : 54 % de grade TIMI-3 à 90 minutes contre 34%, en association à une diminution de la mortalité.

C - ESSAIS DU r-PA :

Le r-PA est un des premiers mutants du t-PA qui ait été testé de façon approfondie. Quatre essais ont été réalisés : RAPID-1, RAPID-2, INJECT et GUSTO-3.

Les deux premiers essais ont comparé d’abord trois posologies de r-PA (en deux injections à 30 minutes d’intervalle) à l’altéplase (100 mg en 3 heures) (RAPID- 1), puis la meilleure posologie de r-PA versus l’altéplase selon un schéma accéléré (RAPID-2).

Dans les deux essais, le r-PA était supérieur à l’altéplase (TIMI-3 à 90 minutes = 61 % pour r-PA versus 45 % pour altéplase).

De plus, la mortalité était plus faible dans les groupes r-PA que dans les groupes altéplase.

L’étude INJECT a montré que le r-PA (double bolus) était au moins équivalent à la streptokinase pour réduire la mortalité à 35 jours. Ces résultats ont permis la mise sur le marché du r-PA.

Cependant, l’étude ultérieure GUSTO-3 (double bolus de r-PA versus altéplase accéléré), qui a inclus 15 059 patients, n’a pas montré de supériorité du r-PA en termes de mortalité à 30 jours, mettant en évidence les problèmes méthodologiques d’extrapolation des résultats des études de perméabilité aux études de mortalité.

L’analyse détaillée de cet essai n’a pas montré de différence en termes d’accidents hémorragiques.

D - ESSAIS DE LA TÉNECTÉPLASE (TNK-tPA) :

Les premières études de recherche de dose pour la ténectéplase ont été publiées en 1997 (TIMI 10A et TIMI 10 B) aboutissant au choix d’une posologie de 40 mg équivalente à l’altéplase en termes de perméabilité TIMI-3 à 90 minutes.

L’importance de l’adaptation de la posologie au poids dans les études d’efficacité a été suspectée dans l’étude TIMI-10B, puis dans l’étude suivante ASSENT 1 (assessment of the safety and efficacy of a new thrombolytic agent, 3 235 patients).

En termes de sécurité, les études TIMI-10 B et ASSENT-1 ont aussi permis de constater que la posologie d’héparine associée à la ténectéplase jouait un rôle important dans la survenue d’hémorragie intracrânienne.

Ainsi, une réduction modérée de la dose d’héparine pour les poids < 67 kg a été proposée en cours d’étude, permettant une réduction significative des accidents hémorragiques majeurs, quelle que soit la posologie de ténectéplase et également dans le bras altéplase.

Ces constatations ont conduit à proposer des posologies d’héparine plus faibles pour l’étude ASSENT-2.

Une réduction des hémorragies sévères (nécessitant une transfusion, à l’exclusions des hémorragies cérébrales) a été constatée aussi dans les essais TIMI-10B et ASSENT-1.

L’étude ASSENT-2 (16 950 patients) a été conçue comme un essai d’équivalence en termes de mortalité chez des patients avec infarctus du myocarde (avec élévation du segment ST), inclus moins de 6 heures après le début de la douleur.

La posologie était un seul bolus adapté au poids (0,53 mg/kg).

Cette étude a démontré l’équivalence de la ténectéplase et de l’altéplase, avec un bénéfice pour l’altéplase chez les patients traités entre 4 heures et 6 heures après le début des symptômes.

Ceci est probablement dû à la plus grande fibrinospécificité de la ténectéplase, qui est peut-être plus active sur les caillots un peu plus anciens que les agents moins fibrinospécifiques.

En ce qui concerne la sécurité de la ténectéplase, le taux d’hémorragies cérébrales dans ASSENT-2 était le même dans le bras ténectéplase que dans le bras altéplase.

Cependant, chez les patients âgés (> 75 ans), la ténectéplase semblait mieux tolérée que l’altéplase.

Les hémorragies majeures ou non (sauf intracrâniennes) étaient plus rares avec ténectéplase qu’avec altéplase.

Au total, les résultats obtenus avec la ténectéplase sont positifs et ont justifié sa mise à disposition en France.

E - AUTRES AGENTS FIBRINOLYTIQUES :

La saruplase (scu-PA), précurseur physiologique de l’urokinase, est produite par génie génétique.

Sa structure et sa fibrinospécificité sont assez proches de celles du t-PA.

Son développement a été jusqu’ici limité, les essais d’équivalence n’ayant pas été concluants.

La lanoteplase (nPA) est un agent utilisé en un seul bolus, qui a fait l’objet d’un grand essai d’équivalence vis-à-vis de l’altéplase en régime accéléré.

L’essai s’est révélé concluant à la dose de 120 UI/kg sur le plan de l’efficacité, mais le taux d’hémorragie intracrânienne était supérieur et le développement commercial a été arrêté.

La staphylokinase, malgré sa grande fibrinospécificité, n’a pas permis d’obtenir des résultats satisfaisants dans les essais angiographiques de recherche de dose.

F - RÔLE DES TRAITEMENTS ADJUVANTS :

1- Agents antithrombine :

La thrombine est la plaque tournante de la thrombogenèse, car elle active les plaquettes, transforme le fibrinogène en fibrine et active le facteur XIII qui stabilise le caillot.

Elle est incorporée dans le caillot de fibrine à mesure qu’il se forme.

Les agents antithrombine disponibles sont l’héparine, l’hirudine et le pentasaccharide.

De nouvelles molécules ne sont pas encore évaluées : argatroban, efegatran, inogatran. Le seul agent dont l’utilisation est validée est l’héparine.

Les essais TIMI-9, TIMI-10 B, GUSTO-2 et ASSENT-2 ont aussi démontré que des doses excessives d’héparine majoraient le risque hémorragique. Les doses actuellement recommandées sont de 60 UI/kg (dose maximale 4 000 UI) et une perfusion initiale de 12 UI/kg (dose maximale 1 000 UI/h).

Un point important est que l’adaptation de l’héparine non fractionnée au TCA doit se faire en fonction de la zone thérapeutique du réactif utilisé, et non pas être systématique.

La recommandation d’un TCA « double du témoin » n’est qu’une approximation qui doit être modulée en fonction de chaque équipe.

L’hirudine est un agent antithrombine direct (ne nécessitant pas d’antithrombine comme cofacteur) et irréversible, elle est capable d’inhiber la thrombine à l’intérieur du caillot (contrairement à l’héparine non fractionnée).

Les essais TIMI-5, TIMI-9 et GUSTO-2 ont montré dans l’ensemble que l’utilisation de l’hirudine comme traitement adjuvant diminuait le nombre de réinfarctus durant l’hospitalisation, mais ne modifiait pas de façon significative la mortalité ni l’évolution à 30 jours.

Les autres avantages sont un TCA plus stable et l’absence de thrombopénie à l’héparine.

Cependant, la plupart des essais ont montré un surcroît d’hémorragies, probablement lié à des doses excessives.

L’essai HIT-4 a en effet montré l’absence d’augmentation du risque hémorragique avec des doses plus faibles.

Un autre essai récent, HERO-2 (17 073 patients), qui a comparé l’association de streptokinase et d’un autre dérivé de l’hirudine, l’hirulog, à l’association streptokinase et héparine, a montré une diminution des récidives d’infarctus à 30 jours, sans effet sur le saignement, mais sans effet non plus sur la mortalité.

Enfin, la récente publication de l’étude ASSENT-3 (6 095 patients), qui comporte un bras associant la ténectéplase à une héparine de bas poids moléculaire (Lovenoxt), montre des résultats très encourageants pour cette association, comparée à l’association ténectéplase et héparine non fractionnée, et à l’association ténectéplase et abciximab (ASSENT-3).

2- Agents antiagrégants plaquettaires inhibant les glycoprotéines IIb-IIIa :

Les inhibiteurs des glycoprotéines plaquettaires IIb-IIIa ont une efficacité bien démontrée dans l’angioplastie.

Des essais de combinaison d’agents fibrinolytiques avec ce type de traitement (et avec héparine) se sont révélés encourageants en termes d’efficacité, mais au prix d’une tendance à l’augmentation du risque hémorragique (TIMI-14, PARADIGM).

L’essai GUSTO-V (16 223 patients) a ensuite été mené, montrant que des doses réduites de moitié pour le r-PA et héparine, associées à l’abciximab, étaient équivalentes en termes d’efficacité et de risque à la stratégie classique r-PA + héparine.

Une diminution des récidives d’infarctus à 30 jours et des angioplasties urgentes a même été constatée dans le bras abciximab, sans se traduire par une diminution de mortalité à 1 an.

L’association est franchement défavorable chez le sujet âgé.

Dans l’essai ASSENT-3, l’association ténectéplase (mi-dose) et abciximab a donné d’aussi bons résultats en termes d’efficacité et de sécurité que l’association ténectéplase et Lovenoxt, mais elle est un peu moins facile d’utilisation (ASSENT-3).

Actuellement, de nouveaux essais évaluent l’intérêt de stratégies combinant l’angioplastie et les fibrinolytiques.

L’étude CAPTIM, manquant malheureusement de puissance statistique, a comparé la lyse préhospitalière à l’angioplastie primaire, avec 33 % de recours à l’angioplastie dite de sauvetage dans le groupe thrombolyse ; l’étude DANAMI-2 a comparé la lyse sur place à l’angioplastie primaire, généralement après transfert, sans recours à l’angioplastie de sauvetage.

Ces nouveaux essais ont pour but de préciser les arbres décisionnels qui tiennent obligatoirement compte non seulement de l’efficacité intrinsèque d’agents thérapeutiques administrables en préhospitalier, mais aussi de la disponibilité plus ou moins immédiate du plateau technique d’angioplastie.

De même, l’association lyse et antiglycoprotéines suivie d’angioplastie est à l’étude.

Utilisation des agents fibrinolytiques en dehors de l’infarctus du myocarde :

A - ACCIDENTS VASCULAIRES CÉRÉBRAUX :

La première tentative d’utilisation des fibrinolytiques dans le traitement des accidents ischémiques cérébraux date de 1958.

Les drogues les plus étudiées dans les accidents ischémiques cérébraux sont la streptokinase et l’altéplase.

L’urokinase et la pro-urokinase ont également été utilisées.

Les essais les plus récents ont un certain nombre de points communs : scanner avant le début du traitement pour exclure un accident hémorragique primitif, intervalle de temps limité entre le début des symptômes et le début du traitement (de 3 à 6 heures selon les essais).

L’évaluation s’est faite sur des critères combinés : décès et handicap étaient considérés comme défavorables, et la récupération d’une indépendance fonctionnelle comme favorable, bien que la définition de l’indépendance variait selon les études.

Le résultat a été évalué 3 à 6 mois après le traitement. Les essais avec l’urokinase ont été réalisés dans les années 1980.

Ces essais comportaient des effectifs limités et des intervalles de confiance larges.

Trois grandes études ont été menées avec la streptokinase (MAST-I, ASK, MAST-E).

Dans l’étude européenne (MAST-E), les patients étaient randomisés contre placebo, et recevaient 1,5 million d’unités moins de 6 heures après le début des symptômes.

L’étude australienne (ASK) utilisait la même posologie, moins de 4 heures après le début des symptômes.

Ces trois études ont été interrompues prématurément du fait d’une augmentation du nombre de décès par hémorragies cérébrales dans les groupes traités par streptokinase.

La méta-analyse de ces trois études montre une augmentation précoce du risque de décès et d’hémorragie cérébrale, sans bénéfice à la fin du suivi.

L’analyse en sous-groupe n’a pas permis d’identifier de sous-groupe où le rapport bénéfice/risque soit plus favorable.

Les essais réalisés avec l’altéplase par voie intraveineuse ont été plus concluants.

L’étude NINDS (624 patients) a montré un bénéfice global à 3 mois, chez les patients traités dans les 90 minutes suivant l’installation des symptômes et recevant 0,9 mg/kg d’altéplase versus placebo, au prix d’une augmentation modérée mais réelle des accidents hémorragiques (6,4 % versus 0,6 %).

Trois études ultérieures (ECASS, ECASS-II, ATLANTIS) (620, 800 et 124 patients respectivement), recrutant des patients traités dans les 6 heures après le début des symptômes, n’ont pas confirmé ce bénéfice.

Cependant, l’étude ATLANTIS-B (613 patients) a ensuite suggéré que les patients traités dans les 3 heures suivant le début des symptômes tiraient un bénéfice significatif du traitement fibrinolytique, aboutissant à l’approbation par la Food and Drug Administration de l’altéplase dans cette indication.

Ces résultats posent le problème de l’organisation de la prise en charge en extrême urgence des accidents vasculaires cérébraux, dans des structures capables de réaliser le bilan nécessaire au diagnostic et au respect des contre-indications.

B - MALADIE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE :

Le recours au traitement fibrinolytique dans la maladie thromboembolique veineuse ne fait pas l’objet d’un consensus et reste une décision au cas par cas.

En effet, il n’y a pas d’effet prouvé sur la mortalité, et la dissolution complète du thrombus est exceptionnelle dans cette pathologie, les caillots étant plus volumineux que dans l’infarctus du myocarde, et plus organisés.

Les études dans cette indication ont été très limitées, et ne concernent que la streptokinase, l’urokinase, le t-PA et le r-PA.

Dans l’embolie pulmonaire, il est clair que la fibrinolyse diminue plus rapidement les anomalies au scanner et à l’angiographie pulmonaire que l’héparine, et restaure plus vite les performances hémodynamiques.

Cependant, il n’y a pas d’effet majeur sur la mortalité à court terme.

De plus, la mortalité à 3 mois après embolie pulmonaire est inférieure à 10 % (et même de l’ordre de 2 % lorsque le diagnostic est fait correctement), et il faudrait donc un nombre considérable de patients pour montrer un bénéfice du traitement fibrinolytique.

Les résistances pulmonaires sont réduites de 35 % avec les fibrinolytiques et seulement de 4 % avec l’héparine, mais l’évolution scintigraphique est la même à terme après traitement fibrinolytique qu’après héparine.

L’évaluation est encore compliquée par l’absence d’évaluation à long terme de la prévalence de l’hypertension artérielle pulmonaire chez les patients correctement anticoagulés.

La limitation principale est le risque hémorragique.

Bien que celui-ci soit beaucoup plus limité que dans les premiers essais grâce au respect strict des contre-indications, il reste de 1 à 2% d’hémorragies intracrâniennes.

Ce type de traitement est donc réservé aux embolies pulmonaires massives, avec instabilité hémodynamique et en particulier dysfonction ventriculaire droite, et sans contre-indication liée au risque hémorragique.

L’instabilité hémodynamique est retenue comme une indication par toutes les recommandations, et supportée par une courte étude randomisée.

L’utilisation dans l’embolie pulmonaire stable mais avec dysfonction ventriculaire droite a fait l’objet d’un essai récent chez 256 patients, avec une nette diminution de l’escalade thérapeutique vers les inotropes ou la lyse de seconde intention, mais sans différence de mortalité dans cette population d’effectif relativement faible.

Les posologies utilisées avec streptokinase et urokinase entraînent une fibrinolyse systémique chez 90 % des patients.

Le t-PA et le r-PA, plus fibrinospécifiques, entraînent un degré moindre de fibrinolyse, mais le risque hémorragique reste présent.

Les posologies recommandées, dans l’embolie pulmonaire sont :

– pour la streptokinase : 250 000 UI puis 100 000 UI/h pendant 24 heures ;

– pour l’urokinase : 4 400 UI/kg/h puis 2 200 UI/kg/h pendant 12 heures ;

– pour le t-PA : 100 mg en 2 heures ;

– pour le r-PA : deux bolus de 10 unités, séparés de 30 minutes.

Dans tous les cas, l’héparine est utilisée en relais, quand le TCA ou le temps de thrombine est inférieur à 2 fois le temps témoin.

Pour le t-PA et le r-PA, l’héparine est parfois utilisée en même temps que le fibrinolytique.

Le bénéfice des injections in situ n’est pas démontré par rapport à l’injection systémique.

La question de la durée de la fibrinolyse dans l’embolie pulmonaire doit être résolue par des essais contrôlés.

Dans la thrombose veineuse profonde, le traitement fibrinolytique diminue rapidement la douleur, l’oedème, et permet théoriquement une meilleure conservation des valvules veineuses que le traitement anticoagulant simple.

En effet, certaines études ont suggéré une diminution du syndrome post-phlébitique.

Cependant, ces résultats sont anciens et n’ont pas été vérifiés dans des études contrôlées à long terme.

Il semble y avoir un bénéfice chez les patients jeunes avec thrombose massive iliofémorale.

Dans la thrombose veineuse profonde, l’urokinase et la streptokinase sont approuvées pour 48 heures à 72 heures de traitement.

En pratique, les protocoles varient largement. Les schémas dans la thrombose veineuse profonde s’inspirent des protocoles utilisés dans l’embolie pulmonaire.

Les agents thrombolytiques sont parfois injectés in situ dans le cathéter en radiologie interventionnelle.

C - ISCHÉMIE AIGUË PÉRIPHÉRIQUE :

La place de la thrombolyse dans l’ischémie aiguë périphérique (en général des membres inférieurs) reste controversée.

Dans ce domaine, il n’y a pas d’études extensives contrôlées.

En particulier, la place de la fibrinolyse par rapport à la chirurgie n’est pas établie.

Les tableaux cliniques et étiologiques de ces accidents aigus périphériques sont variables (emboles généralement d’origine cardiaque, thromboses sur athérosclérose ou sur anévrismes), traumatismes (cathétérisme intra-artériel, fracture).

Le traitement consiste à rétablir le flux sanguin dans les plus brefs délais, le pronostic vital et celui du membre étant en jeu.

La fibrinolyse doit être discutée par rapport à l’embolectomie par sonde de Fogarty ou par thromboaspiration endovasculaire, pontage périphérique.

La thrombolyse doit être complétée par un traitement antithrombotique, afin de limiter la propagation du thrombus et de diminuer les risques de récidive thromboembolique.

La fibrinolyse était réalisée initialement par voie systémique, avec des complications hémorragiques fréquentes (un tiers des cas).

La fibrinolyse in situ a permis d’abaisser le taux de complications hémorragiques à 6-20 %, tout en améliorant le taux de succès des reperfusions. Les seules études dans la littérature concernent la streptokinase, l’urokinase, et le rt-PA.

Une étude multicentrique utilisant l’urokinase (4 000 unités/min pendant 4 heures, puis 2 000 unités/min pendant au maximum 48 heures) a montré un bénéfice de cette option par rapport à la chirurgie d’emblée.

La fibrinolyse est surtout capable de reperméabiliser des occlusions récentes (< 2 semaines), en permettant un geste chirurgical complémentaire différé dans de meilleures conditions, notamment en cas de thrombose d’un pontage, où le traitement est aussi particulièrement actif.

Le bénéfice de cette attitude est, comme pour d’autres indications, grevé par un risque hémorragique à prendre en considération dans les indications.

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