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Hématologie
Traitements fibrinolytiques
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

Les agents fibrinolytiques sont des activateurs du plasminogène qui convertissent le plasminogène en plasmine, enzyme capable de dégrader la fibrine, composant principal des thrombus.

Ils sont les seuls agents antithrombotiques capables de lyser un thrombus.

Ils sont utilisés dans différentes pathologies thrombotiques artérielles et veineuses, mais leur principale indication est l’infarctus du myocarde dont ils ont considérablement diminué la mortalité.

Bien que la streptokinase soit utilisée depuis les années 1960, ce n’est qu’en 1985 qu’une méta-analyse a clairement montré la supériorité de cette approche thérapeutique dans l’infarctus du myocarde par rapport au traitement par héparine.

Parallèlement, il était clairement démontré que la précocité du traitement était un facteur décisif, ce qui a conduit à l’abandon de la voie intracoronaire au profit de l’injection intraveineuse.

Les grands essais cliniques se sont ensuite succédé, utilisant des critères d’efficacité et de sécurité de mieux en mieux définis.

Dans les autres indications artérielles (accident vasculaire cérébral, ischémie aiguë périphérique) ou veineuses (thrombose veineuse ou embolie pulmonaire), l’expérience reste plus limitée.

L’amélioration des traitements fibrinolytiques a suivi plusieurs voies : la recherche d’agents plus spécifiques de la fibrine (alors que les premiers agents avaient une efficacité comparable sur le fibrinogène et la fibrine), et l’obtention d’agents à demi-vie suffisamment prolongée pour permettre leur utilisation en bolus plutôt qu’en perfusion continue, ce qui permet de réduire les contraintes techniques du traitement, et donc le délai de sa mise en oeuvre.

Une troisième voie de recherche est d’optimiser l’utilisation de certains antithrombotiques adjuvants.

Caractéristiques des agents fibrinolytiques :

Les agents fibrinolytiques sont des activateurs directs ou indirects du plasminogène, et sont classés en agents fibrinolytiques de 1re génération, non spécifiques de la fibrine (la streptokinase, l’anistreptase, l’urokinase), de 2e génération, plus spécifiques de la fibrine (le rt-PA ou altéplase ou duteplase) et de 3e génération qui sont des variants du rt-PA (le r-PA ou reteplase, le TNK-tPA ou ténectéplase, et le n-PA ou noteplase).

Plusieurs autres molécules, mutantes des précédentes, sont en cours d’évaluation : des chimères de plusieurs molécules, des conjugués avec des anticorps monoclonaux dirigés contre la fibrine, et des molécules d’origine animale (salive de la chauve-souris Desmodus).

A - PHYSIOLOGIE DE LA FIBRINOLYSE :

La fibrinolyse correspond à la solubilisation du thrombus fibrineux par la plasmine, normalement générée à partir du plasminogène lié et adsorbé sur la fibrine.

Le plasminogène, synthétisé par le foie, a une forte affinité pour la fibrine, par l’intermédiaire de boucles, les kringles.

La plasmine est générée par clivage peptidique, sous l’action d’activateurs du plasminogène.

Le principal activateur physiologique est le t-PA, synthétisé principalement par les cellules endothéliales, et qui a aussi une grande affinité pour la fibrine, par l’intermédiaire de deux kringles.

Le t-PA est sécrété localement sous l’action de l’histamine, l’adrénaline, la thrombine, le facteur Xa, l’hypoxie.

Le deuxième activateur physiologique du plasminogène est l’u-PA (urokinase), synthétisé par les fibroblastes, les cellules épithéliales, le placenta.

La forme native, pro-urokinase, monocaténaire, est transformée en urokinase bicaténaire par la plasmine.

Le rôle physiologique de l’urokinase est secondaire par rapport à celui du t-PA.

Les facteurs contact (facteur XII, prékallicréine, kininogène de haut poids moléculaire) sont également capables d’activer la pro-urokinase.

La génération de plasmine sous l’action du t-PA est contrôlée par un inhibiteur du t-PA, le plasminogen activator inhibitor (PAI), qui existe sous deux formes.

La plus importante est le PAI 1, synthétisé par la cellule endothéliale, les hépatocytes et les fibroblastes.

Le PAI 1 existe en excès dans le plasma, et forme un complexe covalent inactif avec le t-PA et avec l’u-PA.

Le PAI 1 augmente au cours des syndromes inflammatoires, dans l’insulinorésistance, l’obésité.

Un deuxième inhibiteur, le PAI 2, est synthétisé par le placenta.

Il existe aussi des inhibiteurs directs de la plasmine générée, qui neutralisent les traces de plasmine en excès : l’a2-antiplasmine, et l’a2-macroglobuline.

Enfin, un autre facteur régulant la fibrinolyse a été récemment décrit : il s’agit du TAFI (thrombin activable fibrinolysis inhibitor), qui agit en diminuant la fixation du plasminogène à la fibrine.

Le TAFI est activé par la thrombine en présence de thrombomoduline.

Le rôle de ce nouvel inhibiteur de la fibrinolyse est encore peu connu en pathologie.

La plasmine protéolyse le fibrinogène, la fibrine, et aussi les facteurs V et VIII.

L’effet le plus important est l’effet sur le fibrinogène et sur la fibrine, qui sont lysés en produits de dégradation du fibrinogène et de la fibrine (PDF).

Parmi ces produits, les plus petits sont les fragments D et E après dégradation du fibrinogène, et les D-dimères, après dégradation de la fibrine stabilisée.

B - AGENTS FIBRINOLYTIQUES DE 1RE GÉNÉRATION :

La streptokinase (Streptaset, Kabikinaset) est un agent fibrinolytique indirect produit par le streptocoque hémolytique du groupe C, qui se lie au plasminogène et convertit celui-ci en une molécule proche de la plasmine, capable d’activer le plasminogène en plasmine.

La streptokinase active à la fois le plasminogène circulant et le plasminogène lié à la fibrine.

Injecté par voie intraveineuse, il induit donc une génération systémique de plasmine qui lyse, outre les caillots de fibrine, le fibrinogène circulant, les facteurs V et VIII et certaines glycoprotéines plaquettaires (GP), telles les GPIb et GPIIb-IIIa.

Cet état de fibrinolyse systémique aggrave probablement le risque hémorragique (qui reste cependant lié essentiellement à la lyse de caillots de fibrine hémostatique), mais peut aussi avoir des effets bénéfiques en diminuant les possibilités de rethrombose.

La demi-vie de la streptokinase est d’environ 20 minutes et son élimination est rénale.

Un des inconvénients lié à son utilisation est la possibilité de survenue d’anticorps antistreptococciques, qui peuvent induire une réaction allergique, de type frisson-hyperthermie, hypotension ou au maximum réaction anaphylactique.

Il a donc été proposé de ne pas réadministrer de streptokinase dans les 6 mois ou l’année qui suivent une première administration, bien qu’une telle réadministration puisse être en fait bien tolérée dans de nombreux cas.

Malgré cet inconvénient, la streptokinase est longtemps restée l’agent fibrinolytique de référence dans le traitement de l’infarctus du myocarde : son coût est faible, sa demi-vie est relativement longue, et son absence de spécificité pour la fibrine n’est pas obligatoirement un désavantage.

La posologie utilisée dans l’infarctus du myocarde est de 1,5 million d’unités par voie intraveineuse en 60 minutes. L’APSAC (anisoylated streptokinase activator complex) ou anistreptase (Eminaset) est un complexe de streptokinase et de plasminogène humain acylé, qui a été développé dans l’espoir d’améliorer la fibrinospécificité et d’augmenter la demi-vie, qui est de l’ordre de 100 minutes.

Malheureusement, cette molécule présente les mêmes inconvénients d’antigénicité que la streptokinase, et sa supériorité n’a pas été démontrée par les essais cliniques.

L’urokinase (u-PA, Urokinaset) est un activateur physiologique du plasminogène, isolé de l’urine et de cultures cellulaires embryonnaires humaines.

Elle est synthétisée sous forme d’une protéine monocaténaire inactive, et la rupture d’une liaison peptidique permet son activation sous forme bicaténaire.

C’est un activateur direct du plasminogène, qui active le plasminogène circulant et le plasminogène lié à la fibrine.

L’urokinase n’est donc pas spécifique de la fibrine. Sa demi-vie est de 15 minutes.

Son élimination est urinaire. Un des avantages de l’urokinase est sa faible antigénicité.

Malgré son ancienneté, comparable à celle de la streptokinase, et une efficacité comparable, son coût et des difficultés liées à sa production ont mis cette molécule au second plan dans les essais thérapeutiques.

Elle reste utilisée dans le traitement des occlusions vasculaires périphériques.

C - AGENTS FIBRINOLYTIQUES DE 2E GÉNÉRATION :

Cette nouvelle classe d’agents fibrinolytiques est essentiellement représentée par l’activateur tissulaire du plasminogène produit par recombinaison génétique (rt-PA).

Le clonage du rt-PA en 1983, puis sa production par techniques de génie génétique, ont permis son utilisation thérapeutique à partir des années 1990.

Le rt-PA a été produit d’abord sous forme bicaténaire (duteplase) puis essentiellement sous forme monocaténaire (altéplase, Actilyset).

L’intérêt de l’altéplase par rapport à la streptokinase est son absence d’antigénicité.

Son activité est fortement potentialisée par sa liaison à la fibrine (médiée par les domaines finger et kringle 2), ce qui a entraîné une fibrinolyse systémique moins importante après injection intraveineuse, et une efficacité fibrinolytique plus forte que celle de la streptokinase.

En revanche, le rt-PA induit une activation de la coagulation qui nécessite l’utilisation d’anticoagulant de type héparine de façon concomitante. Sa demi-vie est courte (5 minutes) ce qui implique une utilisation en perfusion continue.

Son élimination est essentiellement hépatique. La Scu-PA, single-chain urokinase-type plasminogen activator ou prourokinase ou saruplase (Rescueplaset) est un autre fibinolytique relativement spécifique de la fibrine, développé pour diminuer la déplétion systémique en fibrinogène et améliorer l’efficacité fibrinolytique.

Cet agent a une fibrinospécificité proche de celle du t-PA.

Sa demi-vie est courte (9 minutes), ce qui impose a priori une perfusion continue.

L’expérience clinique de cette molécule est pour l’instant très limitée.

D - AGENTS FIBRINOLYTIQUES DE 3E GÉNÉRATION :

Bien que l’efficacité fibrinolytique des agents de 2e génération se soit avérée meilleure que celle de la streptokinase, les espoirs quant à la diminution du risque hémorragique induit ont été déçus, probablement du fait que les accidents hémorragiques sont liés à la lyse de caillots de fibrine hémostatiques plus qu’à la lyse du fibrinogène systémique.

Par ailleurs, il est rapidement apparu que la précocité du traitement fibrinolytique est un point-clé de son succès, ce qui a encouragé la recherche d’agents fibrinolytiques à demi-vie plus longue, maniables en bolus, plus faciles à utiliser avant l’arrivée à l’hôpital, en pratique des molécules proches du t-PA ou de l’u-PA, modifiées de façon à augmenter leur demi-vie, en préservant leur affinité pour la fibrine.

Trois molécules ont été étudiées en phase clinique : la r-PA (reteplase, BM 06.22, Rapilysint, Retavaset, Ecokinaset, Boehringer Mannheim), le TNK-tPA (ténectéplase, Metalyset, EisaiCo), la n-PA (lanoteplase, BMS-200980, SUN9216, Bristol Myers Squibb).

Trois autres sont en développement préclinique : la monteplase (E6010, Cleactort, Eisai Co), la pamiteplase (YM866, Solinaset, Yamamouchi Pharmaceutical), la staphylokinase.

Le r-PA est une forme mutante du t-PA qui aboutit à une molécule amputée du domaine finger, epidermal growth factor (EGF) et kringle 1, ce qui allonge la demi-vie à 15-18 minutes.

La perte du domaine finger diminue la fibrinospécificité.

L’injection de r-PA induit une fibrinolyse systémique intermédiaire entre celle de la streptokinase et celle du rt-PA. Le TNK-PA a une structure proche de celle du t-PA natif, mais a subi plusieurs substitutions d’acides aminés, ce qui aboutit au déplacement d’un site de glycosylation et à une modification du site actif.

Ces modifications entraînent à la fois un allongement de la demi-vie (18-20 minutes), une augmentation de la fibrinospécificité qui est supérieure à celle de l’altéplase, et une relative résistance à l’action du PAI 1.

La consommation d’a2- antiplasmine est aussi plus faible qu’avec l’altéplase.

Ces propriétés en font un fibrinolytique utilisable en bolus, et n’induisant pas de « vol de plasminogène ».

Le n-PA (lanoteplase) est un autre mutant du t-PA, qui comporte une délétion des domaines finger et EGF, et une substitution d’acide aminé sur le kringle 1.

Sa demi-vie est longue (30-45 minutes) et sa spécificité pour la fibrine est plus faible que celle du t-PA en raison de la perte du domaine finger.

La monteplase est une molécule dérivée du t-PA par substitution d’un acide aminé, et se caractérise par une demi-vie prolongée (23 minutes) et une forte affinité pour la fibrine.

La pamiteplase est aussi un t-PA modifié par délétion du kringle 1, et une mutation ponctuelle au site de clivage du t-PA monocaténaire par la plasmine.

Cette molécule a une demi-vie de 30 à 47 minutes chez l’homme, et une activité thrombolytique supérieure à celle de l’altéplase dans des modèles animaux.

La staphylokinase est un activateur indirect du plasminogène, produit par une souche de Staphylococcus aureus, connu depuis plus de 40 ans.

Elle forme un complexe staphylokinase-plasmine qui active le plasminogène présent dans le caillot de fibrine, et cette activité dans le caillot n’est pas inhibée par l’a2-antiplasmine.

La fibrinolyse systémique est limitée.

Cette molécule est antigénique mais des modifications de structure pourraient diminuer cette antigénicité.

E - CRITÈRES UTILISÉS POUR ÉVALUER LES AGENTS FIBRINOLYTIQUES :

La recherche dans le domaine de la fibrinolyse thérapeutique a eu pour cible essentielle le traitement de l’infarctus du myocarde.

Ainsi, en même temps que les connaissances concernant les relations structure-fonction progressaient, les essais cliniques ont permis de comparer les nouvelles molécules aux anciennes.

L’évaluation de la qualité de la reperfusion repose essentiellement sur l’angiographie et l’électrocardiogramme. Le rapport bénéfice/risque est établi sur de grandes études évaluant la mortalité globale.

Les premières études ont analysé un agent fibrinolytique (la streptokinase) versus un placebo, puis, une fois la supériorité de la fibrinolyse démontrée, les nouvelles molécules ont été comparées d’abord à la streptokinase, puis à l’altéplase, dont les résultats servent actuellement de référence.

Les études les plus récentes sont des études d’équivalence, cherchant à démontrer qu’une nouvelle molécule a au moins les mêmes résultats qu’une plus ancienne en termes de rapport bénéfice/risque, mais a de plus des avantages pratiques d’utilisation (bolus en pratique préhospitalière).

L’évaluation de l’efficacité thrombolytique repose sur le système d’évaluation angiographique TIMI (thrombolysis in myocardial infarction trial).

Les grades TIMI-0 ou -1 indiquent une occlusion complète ou presque complète, TIMI-2 une perfusion retardée, TIMI 3 une recanalisation totale.

Une reperfusion complète à 90 minutes (TIMI grade 3) est associée à une diminution significative de la taille de l’infarctus du myocarde et de la mortalité.

Les différents essais cliniques menés jusqu’à la fin des années 1990 ont essentiellement évalué la qualité de perfusion des vaisseaux épicardiques selon les critères TIMI.

Dans les essais les plus récents, la qualité de perfusion myocardique est évaluée au niveau microcirculatoire par l’électrocardiogramme 12 pistes, qui permet de mesurer la rapidité et le caractère complet de la résolution de l’élévation du segment ST.

Ce critère est utilisé depuis l’essai GUSTO. La corrélation entre évolution clinique (mortalité) et évolution du segment ST a été démontrée ultérieurement dans plusieurs essais randomisés.

Un autre point critique dans l’évaluation des agents fibrinolytiques est l’évaluation du risque hémorragique et en particulier de la mortalité par hémorragie cérébrale, qui est le principal risque lié au traitement, généralement dans les 24 premières heures.

Le Fibrinolytic Therapy Trialist (FTT) Collaborative Group a revu les complications hémorragiques de neuf essais ayant randomisé 58 600 patients, et a recensé 3,9 accidents vasculaires supplémentaires (essentiellement hémorragiques) pour 1 000 patients traités par fibrinolyse versus placebo.

Ce risque peut dépendre de la nature et de la dose de l’agent fibrinolytique et des antithrombotiques associés, notamment de la posologie d’héparine dont la prescription évolue.

Le risque dépend aussi des caractéristiques du patient.

Ainsi, il a été démontré dans l’essai GUSTO-1 que le risque d’hémorragie intracrânienne augmentait avec l’âge (> 65 ans), le faible poids (< 70 kg), l’hypertension artérielle et les antécédents de pathologie vasculaire cérébrale.

Dans l’étude GUSTO-1, la mortalité de ces saignements intracrâniens était de presque 60 % à 30 jours.

À côté des hémorragies cérébrales, d’autres hémorragies sévères peuvent être rencontrées.

Sont classées comme sévères les hémorragies nécessitant des transfusions ou une intervention chirurgicale, ou engageant le pronostic fonctionnel.

Dans l’essai GUSTO–1, le taux d’hémorragie majeure est de 1,1 % avec la fibrinolyse versus 0,4 % pour le placebo (sept hémorragies supplémentaires/1 000 patients traités), et celle des saignements modérés est de 11,3 %, ce qui souligne l’importance du respect de certaines contre-indications ou restrictions d’utilisation des agents fibrinolytiques.

Traitement fibrinolytique de l’infarctus du myocarde :

A - ESSAIS AVEC LA STREPTOKINASE :

Les premiers traitements fibrinolytiques réalisés avec la streptokinase dans l’infarctus du myocarde ont été comparés au traitement de référence, c’est-à-dire associant l’héparine à l’aspirine (depuis l’essai ISIS 2).

Le pourcentage de perméabilité de l’artère coronaire obstruée sous traitement classique, évalué par angiographie (TIMI grade 2 ou 3), variait de 9 à 28% (intervalle de confiance 95 % = 15-24 %) au départ, et de 35 à 78 % entre 3 et 21 jours (intervalle de confiance 95 % = 57-64 %).

Les premiers essais évaluant l’efficacité de la streptokinase intraveineuse, évalués en termes de perméabilité, ont montré la supériorité de la fibrinolyse par rapport au traitement classique, avec des pourcentages de perméabilité de 43 à 64 % à 90 minutes (intervalle de confiance 95 % = 48-55 %), et de 57 à 90 % entre 24 heures et 21 jours après le traitement (intervalle de confiance 95 % = 70-78 %).

La mortalité liée au traitement par la streptokinase injectée à raison de 1,5 M d’unités en 1 heure, a été évaluée dans quatre essais contrôlés versus placebo : GISSI-I, ISAM, ISIS-2, EMERAS.

La mortalité entre 21 et 35 jours était réduite de 18 %, 11 %, et 25 % respectivement dans les trois premiers essais incluant 11 806, 1 741, et 17 187 patients, mais n’était pas réduite dans l’étude EMERAS incluant 3 568 patients.

L’étude FTT, combinant plusieurs essais de ce type, indique également que le bénéfice de mortalité est conservé à 1 an, ce d’autant que le traitement est commencé plus précocement : pour les patients traités avant 6 heures, le bénéfice global est de 30 vies sauvées sur 1 000 patients, pour les patients traités entre 7 et 12 heures, il est de 20/1 000, pour les patients traités entre 13 et 18 heures de 10/1 000.

Ce bénéficie se maintient en dépit d’un excès de quatre accidents vasculaires cérébraux hémorragiques (dont deux mortels) pour 1000 patients traités, la plupart d’entre eux dans les 48 premières heures.

Ces essais fondamentaux ont donc permis de définir que le bénéfice du traitement fibrinolytique était indiscutable dans les 12 heures suivant l’instauration des symptômes.

B - ESSAIS AVEC L’ALTÉPLASE :

Les premiers essais de fibrinolyse utilisant l’altéplase ont été publiés à partir de 1985 (TIMI-1), et ont comparé l’altéplase à la streptokinase, associées à héparine et aspirine.

Ils ont permis d’établir qu’une injection d’altéplase en 3 heures permettait d’améliorer de 5 à 10% la perméabilité de grade TIMI-3 à 90 minutes, par rapport à la streptokinase et à l’anistreplase.