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Infectieux
Toxoplasmose cérébrale chez un sujet infecté par le VIH
Cours d'infectieux
 


 

L’infection cérébrale à Toxoplasma gondii (toxoplasmose cérébrale) était (en termes de fréquence) la 2e infection opportuniste au cours du sida en France jusqu’en 1996.

Elle est due à un parasite ubiquitaire Toxoplasma gondii.

 

 

 

 

 

 

 

En France, où la séroprévalence, de 60 à 70 %, est parmi les plus élevées du monde, un quart des patients développaient une toxoplasmose au stade d’immunodépression avancée de l’infection par le virus de l’immundéficience humaine (VIH).

Cette toxoplasmose était la conséquence de la réactivation de Toxoplasma gondii du fait de la défaillance de l’immunité cellulaire.

Les progrès dans le domaine de la prophylaxie primaire (depuis 1992) et l’avènement des traitements antirétroviraux hautement actifs (en 1996) ont permis de réduire considérablement le nombre de cas de toxoplasmose cérébrale.

Diagnostic :

A - Données cliniques :

1- Toxoplasmose cérébrale :

Dans 90 % des cas, la réactivation de Toxoplasma gondii a lieu au niveau cérébral, conduisant progressivement à la formation d’un ou plusieurs abcès cérébraux collectés.

L’installation des manifestations est habituellement progressive, en l’espace de plusieurs jours ou semaines.

Une évolution plus aiguë de quelques jours est plus rarement observée.

Exceptionnellement, les manifestations cliniques sont absentes, la toxoplasmose cérébrale étant révélée par l’imagerie.

Le tableau clinique le plus évocateur associe un syndrome infectieux et des signes d’encéphalite collectée (abcès cérébraux) : fièvre (présente dans 60 à 70 % des cas), céphalées (la moitié des cas environ), troubles de la conscience de degré variable, parfois convulsions, et (ou) signes neurologiques focaux.

Les signes focaux sont très polymorphes, en fonction de la localisation du ou des abcès, au niveau des voies motrices, sensitives, sensorielles, ou cérébelleuses.

Parfois, c’est l’un de ces signes, isolé, qui révèle la maladie.

2- Toxoplasmose extracérébrale :

Dans 10 % des cas, la toxoplasmose est une maladie extracérébrale. Les manifestions cliniques sont très diverses :

– fièvre, altération de l’état général, en cas de toxoplasmose disséminée ;

– baisse de l’acuité visuelle en cas de toxoplasmose choriorétinienne ;

– fièvre, dyspnée, toux, pouvant évoluer vers un syndrome de détresse respiratoire aiguë, en cas de toxoplasmose pulmonaire ;

– syndrome d’épanchement péricardique, en cas de toxoplasmose péricardique ;

– tachycardie, signes d’insuffisance cardiaque révélateurs d’une myocardite ;

– douleurs musculaires en cas de localisation musculaire.

Les formes extracérébrales doivent faire rechercher une localisation intracérébrale associée, asymptomatique au plan clinique, par une exploration radiographique du système nerveux central.

Il n’est pas rare que ces formes extracérébrales soient peu parlantes au plan clinique et de découverte anatomique lors de l’autopsie.

L’interrogatoire est capital. La notion d’une prophylaxie primaire antérieure bien suivie par le cotrimoxazole est un argument fort contre le diagnostic.

L’interrogatoire attentif doit donc rechercher si la prise de la prophylaxie a été régulière.

L’interruption ou l’irrégularité des prises durant plusieurs jours est par contre un élément compatible avec le diagnostic.

B - Examens paracliniques :

1- Scanner cérébral :

Il met en évidence des images évocatrices dans la quasitotalité des cas.

L’anomalie la plus caractéristique est l’image d’un abcès cérébral : prise de contraste annulaire ou nodulaire au sein d’une hypodensité.

Ces abcès sont d’emblée multiples (dans près de deux tiers des cas), pouvant être associés à des signes de compression et refoulement des cavités ventriculaires, d’engagement.

2- Résonance magnétique nucléaire (RMN) :

Elle serait plus sensible pour visualiser les lésions.

Elle peut en particulier montrer des anomalies là où le scanner est normal.

L’aspect est celui d’un abcès sous la forme d’un hyposignal en séquence T1 avec prise de gadolinium, et hypersignal en séquence T2.

Les images scannographiques ou de résonance magnétique nucléaire sont actuellement le principal critère du diagnostic de toxoplasmose.

En effet, lorsqu’elles sont évocatrices, le traitement antiparasitaire est débuté d’emblée.

3- Ponction lombaire :

Un argument diagnostique pourrait être apporté par la mise en évidence d’une production intrathécale d’anticorps contre Toxoplasma gondii, lorsqu’une ponction lombaire est réalisée.

En fait, celle-ci est très souvent contre-indiquée, du fait de l’existence de masses intracrâniennes, avec oedème périphérique, exposant au risque d’engagement cérébral.

Cela explique que devant toute suspicion clinique de toxoplasmose, un scanner ou une imagerie par résonance magnétique doivent être effectués avant la ponction lombaire.

4- Examens parasitologiques :

La sérologie est positive dans la plupart des cas.

Elle n’est vraiment utile que si elle est négative (soit dans environ 5 % des cas), écartant alors avec une forte probabilité le diagnostic de toxoplasmose (valeur prédictive négative).

La mise en évidence directe du parasite est rarement effectuée.

Elle peut se faire par culture cellulaire ou inoculation à l’animal.

La parasitémie est rare (7 % des cas) au cours de la toxoplasmose cérébrale. Son intérêt pour le diagnostic des formes extracérébrales est à évaluer.

La mise en évidence du parasite au niveau des abcès cérébraux nécessite l’abord de ce tissu par biopsie.

Les techniques de détection des antigènes parasitaires et d’amplification génique n’ont pas démontré leur intérêt.

5- Prélèvements tissulaires :

La biopsie chirurgicale de tissu cérébral effectuée lors des premières observations de toxoplasmose a été abandonnée du fait d’un taux élevé de complications.

La biopsie stéréotaxique (aiguille fine avec guidage par imagerie) est une technique moins invasive, mais qui n’est pas non plus totalement dénuée d’effets secondaires.

Elle est réservée à des situations de diagnostic incertain, essentiellement après échec d’un traitement d’épreuve.

Exceptionnellement, le parasite a pu être mis en évidence par biopsie d’autres tissus (ganglionnaire, médullaire, hépatique).

6- Examen histopathologique :

La toxoplasmose réalise des lésions inflammatoires, parfois accompagnées de nécrose, au sein desquelles le parasite est visible en coloration standard de May-Grünwald-Giemsa.

La détection est améliorée par l’utilisation d’une coloration immunohistochimique utilisant des anticorps spécifiques antiparasitaires marqués.

Diagnostic différentiel :

Il se pose devant toute manifestation neurologique chez un patient infecté par le VIH.

Le lymphome cérébral est le principal diagnostic différentiel de la toxoplasmose cérébrale.

Ni les données cliniques, ni les images radiologiques (image plus souvent unique dans le lymphome) ne les distinguent de façon formelle.

En l’absence de réponse au traitement spécifique antitoxoplasmique, le diagnostic histologique est le seul élément permettant d’affirmer le lymphome.

D’autres infections peuvent réaliser des abcès intracérébraux : tuberculose, cryptococcose, nocardiose.

Le diagnostic de ces infections peut être porté lorsqu’il existe des localisations extracérébrales.

Les abcès à pyogène (streptocoque, bacilles gram-négatifs, anaérobies) sont exceptionnels.

Dans certains cas, seule l’absence de réponse au traitement spécifique antitoxoplasmique, conduisant à la biopsie, peut permettre de redresser le diagnostic.

Les encéphalites diffuses à VIH, cytomégalovirus, leuco-encéphalite multifocale progressive à papovavirus, se traduisent souvent par des manifestations neurologiques sans signe de localisation.

Les explorations radiographiques mettent en évidence des lésions diffuses du système nerveux central qui les différencient habituellement aisément des lésions localisées de toxoplasmose.

Cependant, au début, ces encéphalites peuvent se présenter sous forme localisée.

Exceptionnellement, la toxoplasmose se présente sous forme d’une encéphalite diffuse sans image d’abcès à l’examen radiologique.

Évolution :

A - Évolution favorable :

Sous traitement adapté, l’évolution est favorable dans 70 à 80 % des cas.

La température se normalise dès les premiers jours, les signes neurologiques s’atténuent plus lentement, en 4 à 6 semaines, disparaissant totalement, ou laissant des séquelles de gravité extrêmement variable.

L’image radiologique s’améliore également de façon souvent retardée, par rapport à la clinique, jusqu’à la normalisation, ou la persistance d’images séquellaires, pouvant se calcifier.

Le scanner ou la résonance magnétique nucléaire sont habituellement recontrôlés vers la 3e semaine.

Il est recommandé d’utiliser le même type d’examen que celui réalisé avant traitement pour pouvoir comparer les images observées.

Si l’ensemble des anomalies n’a pas rétrocédé à ce stade, le traitement est poursuivi jusqu’à un nouveau contrôle effectué après 6 à 8 semaines.

Au décours du traitement, il faut s’assurer de la déclaration obligatoire de la maladie sida aux autorités sanitaires si cela n’est pas déjà fait, de la mise en route de la prophylaxie secondaire, de la mise en route ou de la poursuite d’un traitement antirétroviral.

B - Évolution défavorable :

L’évolution spontanée en l’absence de traitement se fait vers l’augmentation progressive de la taille des lésions, la survenue d’une hypertension intracrânienne, se compliquant d’engagement et du décès du patient.

L’évolution peut être défavorable, même en cas de traitement adapté.

La mortalité au cours d’un épisode aigu de toxoplasmose cérébrale traité est de l’ordre de 25 %.

Dans un certain nombre de cas, les signes neurologiques ne s’améliorent pas, voire s’aggravent après le début du traitement et un contrôle radiologique est alors nécessaire précocement vers le 10e jour.

L’aggravation des troubles de la conscience peut conduire à une détresse respiratoire, favorisant la survenue d’autres complications nosocomiales.

Après la cure du 1er épisode, il existe un risque de rechute favorisé par la mauvaise observance du traitement d’entretien.

Il a en effet été montré qu’en l’absence de celuici et si l’immunodépression persiste, le risque de rechute est de l’ordre de 5 à 20 %.

Les rechutes peuvent siéger dans le même territoire que l’épisode initial, mais presque toujours s’accompagnent de nouvelles localisations intracérébrales.

Traitement :

A - Traitement curatif :

Le traitement anti-infectieux est urgent et impératif.

Il est institué dès les résultats de l’examen radiologique (scanner ou résonance magnétique nucléaire) qui doivent être transmis immédiatement.

Il s’agit donc dans la plupart des cas d’un traitement empirique mis en route sans avoir avec certitude identifié le parasite responsable.

1- Traitement de référence :

C’est l’association pyriméthamine-sulfadiazine (Malocide- Adiazine).

Il est utilisé en première intention en l’absence de contre-indication (allergie connue).

La posologie, après une dose de charge de 200 mg pendant les premières 24 heures, est de 50 à 75 mg/j soit 1 mg/kg/j de pyriméthamine par voie orale, et 4 à 6 g/j soit 100 mg/kg/j de sulfadiazine en 4 prises par voie orale. Les effets secondaires sont fréquents (près de 60 % des cas) : cytopénie (touchant une ou plusieurs lignes sanguines), éruption cutanée, fièvre.

Ils peuvent nécessiter l’interruption de l’un, voire des 2 médicaments pour une durée variable.

Le risque de cristallurie, voire d’insuffisance rénale due aux sulfamides, doit être prévenu par une alcalinisation suffisante au cours du traitement.

La durée du traitement d’attaque est au minimum de 3 semaines, en cas de rémission complète.

Dans la plupart des cas, 6 à 8 semaines sont nécessaires.

2- Autres traitements :

Ils sont utilisés d’emblée lorsque le traitement de référence ne peut être employé, ou en relais lorsqu’un effet secondaire a nécessité son interruption.

• Pyriméthamine-clindamycine (Dalacine) : la posologie de pyriméthamine est la même que dans le schéma standard, celle de la clindamycine est de 2,4 g/j per os.

L’efficacité est proche de celle du traitement de référence. Les principaux effets secondaires de la clindamycine sont : fièvre, éruption, troubles digestifs, colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile.

• Pyriméthamine-clarithromycine : pyriméthamine (même posologie que précédemment), clarithromycine 2 g/j per os, évaluée seulement dans une étude pilote.

• Atovaquone (Wellvone) : posologie 750 mg 4 fois par jour par voie orale, évaluée seulement dans une étude pilote.

3- Médicaments associés :

Ce sont :

– l’acide folinique qui pourrait limiter les effets hématotoxiques de la pyriméthamine à la posologie de 10 à 20 mg/j ;

– les corticostéroïdes qui sont indiqués en cas de troubles graves de la conscience, d’oedème cérébral important au scanner ;

– les anticonvulsivants qui sont indiqués chez les patients ayant eu des convulsions.

4- Traitement antirétroviral :

Si la toxoplasmose inaugure l’infection par le VIH, un traitement antirétroviral doit être mis en route.

Ce traitement doit répondre aux recommandations en cours concernant les stratégies thérapeutiques dans l’infection par le VIH : actuellement une trithérapie comportant l’association de 2 nucléosides inhibiteurs de transcriptase inverse et un inhibiteur de protéase ou plus rarement un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

Si le patient était déjà sous traitement antirétroviral lors de la survenue de la toxoplasmose, celle-ci témoigne d’un échec clinique du traitement anti-VIH et invite à modifier ce dernier, si cela est possible, en utilisant de nouveaux antirétroviraux que le patient n’avait pas reçus préalablement, ou, du moins, récemment.

B - Prophylaxie secondaire :

Elle est indiquée après tout premier épisode de toxoplasmose, pour éviter la survenue d’une rechute.

On estime que le risque de rechute est de 50 à 80 % en l’absence de traitement.

Le traitement d’entretien permet de réduire ce risque à environ 20 %.

Le traitement doit être poursuivi de façon ininterrompue, à vie.

Les posologies d’antiinfectieux sont approximativement réduites de moitié. Ainsi, le traitement de référence est l’association pyriméthamine-sulfadiazine : pyriméthamine 25 à 50 mg/j, sulfadiazine 2 à 3 g/j.

Il protège également contre la pneumocystose.

En alternative, la clindamycine peut être utilisée à la dose de 1,2 g/j.

L’intérêt du cotrimoxazole a été suggéré dans quelques études.

Sous traitement antirétroviral efficace, l’amélioration du statut immunovirologique peut conduire à une relative restauration immunitaire.

Les lymphocytes CD4 des patients, à environ 50/mm3 au moment de la toxoplamose cérébrale, peuvent augmenter quelquefois jusqu’à plus de 300/mm3.

La question est de savoir si, chez de tels patients ayant une charge virale indétectable, et une restauration immunitaire stable, la prophylaxie secondaire de la toxoplasmose peut être allégée.

C - Prophylaxie primaire :

Elle a pour but d’éviter la survenue d’une toxoplasmose chez les patients à risque, c’est-à-dire ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 200/mm3.

Le risque est nettement majoré pour des lymphocytes CD4 inférieurs à 100/mm3.

Ce risque concerne les patients ayant des anticorps contre Toxoplasma gondii.

Chez les patients séronégatifs pour le parasite, la prophylaxie a pour objectif d’éviter l’acquisition du parasite et repose sur des recommandations : éviter le contact avec les chats, la terre, manger la viande suffisamment cuite ou congelée.

Chez les patients à risque de toxoplasmose, des facteurs de risque plus précis ont été mis en évidence : un titre d’anticorps supérieur à 150 UI/mL serait associé à un risque 3 fois plus élevé de survenue de toxoplasmose cérébrale.

Il est possible également que le profil des anticorps, étudié en western blot, contribue à définir ce risque (la présence de certaines bandes semble associée à un risque accru de survenue de l’infection).

L’association triméthoprime-sulfaméthoxazole (Bactrim) est le traitement prophylactique recommandé de première intention (480 mg/j ou 960 mg/j).

Ce traitement assurerait également la prophylaxie primaire de la pneumocystose.

Il a été récemment montré que 1 comprimé de Bactrim faible (480 mg/j) a un effet de prévention identique à 1 comprimé de Bactrim fort (960 mg/j), mais est associé à une moindre survenue d’effets secondaires de type fièvre et rash, imputables au cotrimoxazole.

L’intolérance au Bactrim concerne en effet 30 % des patients, le médicament devant être interrompu, étant donné le risque de toxicité majeure d’évolution potentiellement fatale.

L’association pyriméthamine 50 mg 1 fois/semaine + dapsone 50 mg/j est efficace pour prévenir la toxoplasmose et la pneumocystose, mais doit être interrompue, pour effet secondaire, chez 25 % des patients.

Les autres traitements, pyriméthamine seule, atovaquone, sont en cours d’évaluation.

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