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Dermatologie
Corticostéroïdes topiques cutanés
Cours de dermatologie
 

 

L’apparition des corticostéroïdes (DC) en topiques cutanés dans les années 1950 a été une révolution thérapeutique en dermatologie.

Les corticoïdes locaux actuellement utilisés dérivent d’un glucocorticoïde naturel : l’hydrocortisone ou cortisol, par des modifications de structure plus ou moins complexes.

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Ces modifications, avec en particulier l’adjonction d’atome de fluor, augmentent leur efficacité clinique anti-inflammatoire. Les dermocorticoïdes sont cités comme traitement de référence dans de nombreuses dermatoses inflammatoires.

Ils sont aussi utilisés du fait de leur action cytostatique dans des maladies comme le psoriasis.

La prescription du produit est régie par des principes de pharmacologie cutanée qu’il est important de connaître afin de rechercher un rapport maximal efficacité-effets secondaires.

Remarque : l’administration de glucocorticoïdes dans la peau par voie injectable ne sera pas traitée dans cette référence universitaire.

Principes :

A - Mode d’action biologique :

Les 2 effets pharmacologiques obtenus par l’application cutanée d’un topique glucocorticoïde sont d’une part une action anti-inflammatoire et immunosuppressive, d’autre part une action antimitotique avec diminution du renouvellement cellulaire mais aussi diminution des fonctions de synthèse de diverses cellules de la peau.

Les mécanismes cellulaires de l’action du dermocorticoïde sont similaires à ceux du glucocorticoïde administré par voie générale.

L’activité immunosuppressive des glucocorticoïdes est intriquée à leur activité anti-inflammatoire.

1- Mécanismes généraux d’action :

Le glucocorticoïde diffuse passivement à travers la membrane cellulaire de la cellule et se lie à un récepteur cytosolique spécifique.

Les cellules cibles de la peau contenant un récepteur aux glucocorticoïdes sont multiples : kératinocyte, fibroblaste, cellule de Langerhans…

Le complexe récepteur-glucocorticoïde est ensuite transloqué dans le noyau.

Le récepteur agit alors dans le noyau comme un facteur de transcription sur des séquences d’ADN nommées : GRE pour glucocorticosteroid responsive elements ou éléments répondant aux glucocorticoïdes.

Les gènes placés sous le contrôle de ces séquences sont alors soit réprimés, soit activés. Le complexe récepteur-glucocorticoïde agit aussi par interaction sur des facteurs de transcription dont AP-1 et NF-kB, qui régulent des gènes codant pour des cytokines intervenant dans la réponse immunitaire et inflammatoire.

2- Activité anti-inflammatoire :

L’action anti-inflammatoire des dermocorticoïdes, non spécifique, s’exerce quelle que soit la cause de l’inflammation.

Il existe d’une part une action immédiate (vasoconstriction) et d’autre part une action plus retardée (quelques heures) impliquant des interactions avec le génome de la cellule cible.

• Vasoconstriction immédiate : l’efficacité des dermocorticoïdes se traduit par une vasoconstriction superficielle du derme et une diminution de la perméabilité capillaire, ce qui a pour conséquence la diminution rapide de l’oedème et de l’érythème.

Il existe une bonne corrélation entre l’effet vasoconstrictif et la puissance antiinflammatoire du dermocorticoïde.

Le niveau d’activité de celui-ci pour la pharmacologie est calculé d’après le test de McKenzie ou test de vasoconstriction en peau saine qui repose sur la cotation à l’oeil nu du blanchiment induit par le dermocorticoïde appliqué sur peau humaine sous occlusion.

En France, ce test permet la classification des dermocorticoïdes en 4 niveaux d’activité.

• Interaction avec le génome de la cellule cible : l’action du complexe récepteur-glucocorticoïde conduit à la modulation négative de la transcription de certains acides ribonucléiques messagers (ARNm) codant les protéines pro-inflammatoires suivantes : IL1 (interleukine 1), IL2, IL6, TNF a (tumor necrosis factor), IFN g (interféron), GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor)… ou pour des molécules d’adhésion cellulaire (dont ICAM1 pour inter-cellular adhesion molecule) intervenant dans le processus inflammatoire.

À l’inverse, le dermocorticoïde induit la synthèse de polypeptides, dont la lipocortine, inhibant la phospholipase A2 et ainsi la voie de l’acide arachidonique à partir des phospholipides membranaires de cellules cibles.

La synthèse des médiateurs inflammatoires dérivés de l’acide arachidonique

– prostaglandine, leucotriènes, thromboxanes

– est ainsi diminuée.

3- Activité « anticellulaire » :

Une des propriétés des dermocorticoïdes est leur activité antimitotique qui est liée à l’inhibition de la synthèse d’ADN de nombreuses cellules de la peau.

Elle s’exerce sur le kératinocyte dont le renouvellement diminue, ce qui entraîne un amincissement ou une atrophie réversible de l’épiderme.

L’action cytostatique sur le fibroblaste entraîne la diminution de la synthèse du collagène, des fibres élastiques et des macromolécules dermiques, à l’origine d’une atrophie cutanée non réversible et de vergetures.

Parfois, il existe un amincissement du tissu hypodermique.

L’action antiproliférative s’exerce aussi sur les cellules de Langerhans et les mastocytes.

Les dermocorticoïdes diminuent la mélanogenèse, à l’origine de la dépigmentation possible à long terme.

4- Activité immunosuppressive :

Les dermocorticoïdes modifient essentiellement les réponses immunitaires cellulaires.

Ils diminuent les capacités de présentation antigénique et de migration des cellule de Langerhans.

Celles-ci ont également une activité mitotique diminuée.

Les propriétés de migration et de phagocytose des cellules monocytemacrophage et des polynucléaires sont diminuées.

Les dermocorticoïdes stabilisent les membranes lysosomiales des cellules phagocytaires et des mastocytes.

Les fonctions des lymphocytes T sont également altérées par l’inhibition de leur prolifération et de leur activité cytotoxique spécifique.

L’activité cytotoxique des cellules NK (natural killer) est aussi abaissée.

Certaines de ces actions sont responsables de l’effet anti-inflammatoire des glucocorticoïdes.

Pharmacologie :

Quelques notions de pharmacologie sont nécessaires pour comprendre l’activité et les effets secondaires des dermocorticoïdes.

1- Classification :

Il existe une vingtaine de molécules de dermocorticoïdes commercialisées en France.

Les dermocorticoïdes sont classés selon des niveaux d’activité anti-inflammatoire appréciés par l’échelle de vasoconstriction de McKenzie qui comporte, en France, 4 niveaux : classe I (activité anti-inflammatoire très forte), classe II (activité anti-inflammatoire forte), classe III (activité antiinflammatoire assez forte ou moyenne), classe IV (activité anti-inflammatoire faible ou modérée).

Les facteurs suivants entrent en jeu dans le niveau d’activité anti-inflammatoire d’un dermocorticoïde :

– la structure chimique de la molécule qui conditionne sa diffusion et son affinité pour le récepteur spécifique de la cellule cible ;

– l’excipient ou véhicule contenant le glucocorticoïde ;

– la concentration dans l’excipient.

L’excipient joue un rôle très important expliquant qu’une même molécule associée à un véhicule différent puisse appartenir à des classes d’activité différentes.

2- Pénétration ou absorption cutanée d’un médicament par voie topique :

La pénétration d’un produit par voie cutanée varie en fonction du médicament lui-même, du véhicule (ou excipient) auquel il est associé, et de l’état de la peau.

Les notions suivantes permettent une meilleure compréhension des règles de prescription.

• Paramètres liés au topique : trois facteurs interviennent dans la capacité d’absorption d’un topique cutané : la concentration du médicament (corticoïde) dans l’excipient, le coefficient de partage du médicament entre le stratum corneum et le véhicule, et enfin le coefficient de diffusion du médicament dans le stratum corneum.

Le taux d’absorption est grossièrement proportionnel à la concentration.

Ainsi, pour augmenter l’efficacité d’un traitement dermocorticoïde d’une classe donnée, il faut passer à une concentration supérieure, et non pas augmenter la quantité appliquée.

Le coefficient de partage correspond à la capacité du médicament à quitter son véhicule pour se solubiliser dans le stratum corneum (point d’équilibre).

L’augmentation de la solubilité dans les lipides facilite la pénétration du corticoïde dans le stratum corneum qui est lipophile.

Le coefficient de diffusion du médicament dépend de la structure et du poids moléculaire de la molécule glucocorticoïde.

Les modifications chimiques de l’hydrocortisone ont abouti à des dérivés mieux absorbés.

L’excipient a une grande importance dans l’absorption d’un produit topique et conditionne la galénique.

Les pommades sont constituées soit d’un excipient gras exclusif, soit d’une émulsion « eau dans huile ».

L’excipient gras des pommades permet un effet semiocclusif.

Les crèmes et lotions sont le plus souvent des émulsions aqueuses « huile dans eau ».

Elles ont une bonne diffusion, un effet occlusif moindre que les pommades mais surtout une bonne qualité cosmétologique. Les gels semi-solides ont un pouvoir de pénétration inférieur à celui des crèmes.

Le propylène glycol augmente la pénétration d’une préparation et peut suffire à faire passer un même corticoïde à une classe supérieure [par exemple : bétaméthasone (Betneval) classe II => bétaméthasone (Diprolène) classe I].

De même, la formulation en particules micronisées fait passer le désonide de la classe III (Locapred) à la classe II (Locatop) pour une même concentration.

L’association d’une autre molécule à la préparation glucocorticoïde-excipient a une action sur l’absorption des produits.

Les associations suivantes augmentent l’absorption du corticoïde et complètent son action.

Ainsi, l’acide salicylique, agent kératolytique, ou l’urée, agent hydratant augmentent la pénétration du corticoïde.

Les occlusions provoquées augmentent la pénétration et ainsi l’efficacité des dermocorticoïdes mais aussi leurs effets secondaires.

Les mécanismes sont : la diminution de l’évaporation de l’eau et la meilleure hydratation de la couche cornée, la diminution de l’évaporation du glucocorticoïde, l’augmentation de la chaleur locale.

Elles peuvent être réalisées par l’emploi des films plastiques pharmaceutiques (Tegaderm…) ou aussi ceux utilisés pour la cuisine, ou encore par l’emploi de bandages humides.

Elles sont particulièrement indiquées pour les lésions « épaisses », résistantes au traitement, ou dans certaines localisations (palmoplantaires).

• Facteurs liés au patient :

– l’âge : l’absorption est accrue chez l’enfant, en raison d’un rapport surface cutanée-poids supérieur à celui de l’adulte, chez le prématuré en raison d’une perméabilité augmentée et chez le sujet âgé ;

– la localisation des lésions : la couche cornée, véritable barrière naturelle, se comporte comme une membrane semi-perméable et laisse passer les produits par diffusion passive.

Le glucocorticoïde diffuse par voie transépidermique ou par voie folliculaire.

L’absorption varie selon les paramètres cutanés suivants : épaisseur de la couche cornée – lorsqu’elle est épaisse (plante, paume) ou fine (scrotum, paupières, visage, plis), l’absorption diminue ou augmente respectivement, altération de la couche cornée (lorsque la couche cornée est altérée par une dermatose érosive, la pénétration augmente), occlusion naturelle (la pénétration est accrue lorsque le produit est appliqué dans les plis – plis inguinaux, interfessiers, sous-mammaires, ou sous les couches).

3- Effet réservoir – Tachyphylaxie – Effet rebond :

Après application d’un dermocorticoïde, le produit diffuse progressivement de la surface vers la profondeur c’est-à-dire de la couche cornée vers la couche basale de l’épiderme et vers le derme, en quelques heures à quelques jours.

Cet effet réservoir permet des applications espacées du dermocorticoïde en règle uniquotidienne.

Lorsque la couche cornée est altérée (dermatoses suintantes ou érosives), l’effet réservoir diminue et on peut recourir à une application biquotidienne.

À l’inverse, l’application répétée de dermocorticoïdes diminue voire inhibe l’efficacité clinique (tachyphylaxie) et augmente les effets secondaires.

L’effet rebond correspond à la recrudescence de la dermatose à l’arrêt brutal des dermocorticoïdes, après traitement prolongé.

Règles d’utilisation :

Les règles de prescription d’un dermocorticoïde sont les mêmes que celles d’un traitement par voie systémique : il faut poser l’indication, choisir le produit adéquat, et détailler sur l’ordonnance les zones à traiter, la posologie, et la durée du traitement, et enfin expliquer les effets secondaires possibles.

A - Indications dermatologiques :

Les dermocorticoïdes sont indiqués dans les dermatoses inflammatoires primitives.

Les indications types sont : la dermatite ou eczéma atopique, l’eczéma de contact, la lichénification.

Les indications suivantes sont aussi « classiques » : psoriasis, lichen plan, lichen scléro-atrophique, dyshidrose, pustuloses palmoplantaires, prurigo, eczéma «variqueux», lupus érythémateux chronique, prévention des chéloïdes.

On peut les utiliser aussi dans des indications particulières de façon courte comme : piqûre d’insecte, brûlure superficielle, érythème solaire, dermite séborrhéique.

B - Contre-indications ou non-indications :

Les seules contre-indications formelles aux dermocorticoïdes sont les dermatoses infectieuses et surtout les dermatoses à herpès virus (herpès, zona) à cause du risque d’extension locale et de nécrose.

Dans l’acné juvénile et rosacée, il existe un risque d’aggravation et de corticodépendance pour lequel ils sont aussi contre-indiqués.

Il en est de même pour l’érythème fessier sous les couches en raison du risque de survenue d’un granulome glutéal infantile.

C - Choix du niveau d’activité :

L’échelle de puissance établie d’après les tests de vasoconstriction et les essais cliniques est primordiale dans le choix du corticoïde local car elle permet d’appréhender son degré d’efficacité et ses effets secondaires potentiels.

Il faut prendre en compte dans le choix du niveau d’activité :

– la nature de la dermatose (sensibilité aux dermocorticoïdes, sévérité, traitement antérieur) : on choisit en général le dermocorticoïde de la classe la plus faible et supposé suffisamment efficace pour traiter la lésion ;

– la localisation à traiter : il faut éviter l’emploi de la classe I ou II sur le visage par exemple.

On utilise plutôt un niveau d’activité moyen ou faible comme dans les plis ;

– l’âge du patient : chez l’enfant, il faut préférer le niveau III en première intention.

D - Choix de la galénique :

On dispose de crème, de pommade, de lotion, de gel.

Les pommades sont indiquées dans les lésions sèches ou hyperkératosiques.

Les crèmes sont utilisées dans tous les types de lésions et en particulier dans les lésions suintantes. Les lotions sont réservées aux régions pileuses (cuir chevelu…) ou lors de lésions suintantes.

À part, on cite le Betneval en glossettes ou comprimés à sucer qui est indiqué dans certaines dermatoses inflammatoires de la cavité buccale.

E - Prescription :

La prescription médicale doit comporter la dose à appliquer en quantité suffisante pour traiter la surface cutanée atteinte, en nombre d’applications par jour, et en durée.

• Traitement d’attaque : il est d’environ 7 à 15 jours.

Dans la majeure partie des dermatoses inflammatoires, une application quotidienne suffit.

• Décroissance : on réalise un sevrage progressif pour éviter l’effet rebond à l’arrêt des dermocorticoïdes.

Cet effet n’est en realité observé que pour des dermatoses chroniques et des traitements prolongés.

La décroissance se fait par espacement progressif des applications ou par le passage à un produit à niveau d’activité inférieure.

Il faut préciser la zone à traiter, le nombre total de tubes à fournir par le pharmacien.

Le traitement doit être expliqué au patient : réalisation pratique, effets secondaires potentiels.

Dans les prescriptions au long cours, il importe de contrôler le traitement pour éviter les surdosages.

Les associations dermocorticoïdes-anti-infectieux (antibiotique, antifungique…) sont classiquement déconseillées du fait du risque de sensibilisation (néomycine, polymyxine), de sélection de germes, et surtout d’indications empiriques souvent le reflet d’une incertitude diagnostique.

Effets secondaires :

Les effets secondaires sont rares lorsque les dermocorticoïdes sont utilisés de façon courte.

Dans les traitements de longue durée, il peuvent être limités si le traitement est bien conduit et surveillé.

A - Effets secondaires locaux :

• Réaction locale immédiate : elle consiste en des sensations de brûlures, de démangeaisons, d’irritation ou de sécheresse.

Elle traduit une irritation en rapport avec la dermatose et la nature de l’excipient.

Elle est transitoire.

• Atrophie épidermique : elle se traduit par la plus grande visibilité du réseau capillaire (télangiectasies) et peut survenir dans les traitements prolongés ou surdosés (occlusion, niveau d’activité inadapté à la localisation).

Lorsque l’atrophie est superficielle, elle régresse quelques mois après l’arrêt du traitement.

Au maximum, l’atrophie atteint le derme et l’hypoderme et donne des vergetures et parfois une plaque déprimée au site de l’application, irréversibles.

Sur les zones atrophiques, on observe parfois un purpura par fragilité capillaire.

L’atrophie dermique entraîne aussi des petites hémorragies intradermiques lors de traumatismes à l’origine de cicatrices stellaires.

• Infections : le rôle favorisant pro-infectieux des dermocorticoïdes est un effet secondaire souvent cité.

Il est actuellement discuté dans la dermatite atopique, où les dermocorticoïdes diminuent la densité en staphylocoque doré, en contrôlant la dermatose et en restaurant la barrière cutanée.

Les dermocorticoïdes ont été incriminés aussi dans la survenue de surinfection herpétique de dermatoses comme la dermatite atopique (syndrome de Kaposi- Juliusberg).

Dans les plis, sous occlusion provoquée, les dermocorticoïdes peuvent favoriser l’apparition de pyodermites (folliculites, miliaires…) bactériennes mais aussi mycosiques, du fait de la macération et de la baisse des défenses immunitaires locales.

Le granulome glutéal infantile, rare, correspond à des papulonodules rouge sombre sur les fesses des nourrissons traitées par dermocorticoïdes sous l’occlusion provoquée par les couches.

Il régresse spontanément à l’arrêt du dermocorticoïde.

Enfin, l’application de dermocorticoïdes sur une lésion de nature infectieuse peut en masquer la composante inflammatoire et favoriser son extension (herpès circiné, impétigo, gale…).

• Acné induite : on peut observer lors d’application de dermocorticoïdes sur le visage des acnés induites ou des dermites péri-orales (acné localisée).

L’hypertrichose au site d’application est un effet secondaire peu fréquent.

Elle est en règle réversible à l’arrêt du dermocorticoïde.

• Dermite de contact : la prévalence de l’allergie de contact au dermocorticoïde, paradoxale, est rare. Elle est probablement sous-estimée.

Elle doit être suspectée quand la dermatose échappe au traitement corticoïde auquel elle était sensible.

Il peut s’agir d’une sensibilisation à l’excipient ou au glucocorticoïde.

Cette sensibilisation apparaît en général dans les traitements prolongés au cours de dermatoses chroniques, avec des traitements séquentiels.

• Glaucome ou cataracte peuvent survenir lors de l’application prolongée de dermocorticoïdes sur les paupières.

B - Effets secondaires systémiques :

Les effets secondaires systémiques sont possibles et sont liés à la diffusion dans le réseau vasculaire dermique et hypodermique du glucocorticoïde.

Les facteurs de risque souvent intriqués sont à connaître : traitement prolongé ou surdosé (quantité, nombre d’applications) ; emploi de niveaux I ou II, de dérivés fluorés ; occlusion ; traitement de grandes surfaces cutanées ; nature érosive de la dermatose ; enfant.

Les effets sont les mêmes que ceux observés après une corticothérapie par voie systémique.

• Freinage de l’axe hypothalamus-hypophyse-surrénales : le freinage de l’axe corticotrope est presque constant.

Une application d’un dermocorticoïde puissant à la dose de 50-100 g/semaine chez l’adulte pendant 2 semaines suffit à inhiber l’axe.

Les fonctions se normalisent en quelques jours ou semaines après l’arrêt des dermocorticoïdes.

La frénation peut exposer au risque d’insuffisance surrénale à l’arrêt du traitement ou lors d’un stress.

• Syndrome cushingoïde ou hypercorticisme iatrogénique : il est rare et comporte un « faciès cushingoïde », et des troubles métaboliques : diabète, hypertension artérielle, rétention hydrosodée, ostéoporose.

• Chez l’enfant, on observe parfois un retard de croissance staturo-pondéral souvent réversible à l’arrêt du traitement.

Conclusion :

Les dermocorticoïdes constituent un outil thérapeutique indispensable en dermatologie. Leur prescription médicale contrôlée permet d’éviter la majeure partie des effets secondaires.

Leur développement est en cours afin de trouver des composés plus efficaces (structure, excipient), ayant des effets secondaires moindres (cellules cibles, métabolisme cutané sans absorption systémique).

Le champ de leurs indications s’accroît actuellement.

Ils permettent parfois, dans certaines maladies cutanées, l’épargne d’un traitement par voie systémique, en cours d’évaluation dans la pemphigoïde bulleuse par exemple.

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