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Cardiologie
Thrombolytiques
Cours de cardiologie
 


 

Nature et mécanismes d’action :

A - Streptokinase (SK) et complexe plasminogène-streptokinase acylée (APSAC ou Éminase) :

1- Streptokinase :

La streptokinase est produite par plusieurs variétés de streptocoques.

Elle n’a pas d’activité enzymatique propre.

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Elle ne peut transformer le plasminogène en plasmine qu’après formation d’un complexe équimoléculaire streptokinaseplasminogène dit complexe activateur. Elle n’a aucune fibrino-spécificité.

Elle est antigénique.

Le taux d’anticorps reste élevé plusieurs mois, contre-indiquant les traitements répétés dans un délai de 6 à 12 mois.

Il est nécessaire de donner une dose de charge initiale pour neutraliser d’éventuels anticorps anti-streptokinase.

2- Anistreplase ou APSAC (anisoylated plasminogen streptokinase activator complexe) :

L’anistreplase est un complexe équimoléculaire de streptokinase et de lysil plasminogène.

Le site actif de ce complexe est bloqué par un groupement anisoyl retardant la formation de plasmine active après injection intraveineuse.

L’affinité de l’anistreplase pour la fibrine du thrombus est limitée.

Les problèmes allergiques et antigéniques sont les mêmes qu’avec la streptokinase.

B - Urokinase et pro-urokinase :

1- Urokinase :

Elle est produite à partir de cultures de cellules rénales.

Formée de deux chaînes polypeptidiques, elle existe sous deux formes de haut et de bas poids moléculaire.

L’urokinase transforme directement le plasminogène en plasmine, elle n’est pas antigénique, les traitements itératifs sont possibles.

2- Pro-urokinase :

Ou single chain urokinase type plasminogen activator (scu- PA).

Synthétisée par génie génétique, la pro-urokinase ou saruplase est un polypeptide monocaténaire précurseur de l’urokinase.

En présence de fibrine, elle devient capable d’activer le plasminogène en plasmine ; elle a donc une fibrinospécificité relative.

C - Activateur tissulaire du plasminogène (tissue-plasminogen activator t-PA) et dérivés :

1. t-PA :

Il est synthétisé par les cellules endothéliales.

Il est présent à l’état de traces dans le plasma. Produit par génie génétique, le recombinant t-PA (rt-PA) ou alteplase est une glycoprotéine monocaténaire.

En présence de fibrine, le rt-PA devient un activateur très puissant et très rapide du plasminogène.

Il se fixe sur la fibrine du thrombus et est donc fibrinospécifique.

L’effet lytique plasmatique est plus faible qu’avec les autres thrombolytiques.

2- Reteplase :

Produite par génie génétique, c’est un dérivé du t-PA naturel, dont la structure moléculaire a été modifiée.

Ce changement de structure entraîne une diminution de la clairance plasmatique et donc une augmentation de la demi-vie et une augmentation du pouvoir thrombolytique (5 fois plus puissant expérimentalement que le t-PA).

Complications des thrombolytiques :

A - Accidents vasculaires cérébraux (AVC) :

La fréquence des accidents vasculaires cérébraux lors des thrombolyses dans le traitement de l’infarctus du myocarde (IDM) est de l’ordre de 1,2 % contre 0,8 % avec l’héparine standard.

Cette différence de 0,4 % est due essentiellement à l’augmentation de la fréquence des hémorragies cérébrales dont 60 à 70 % sont mortelles.

Avec l’alteplase et la reteplase, le risque d’hémorragies cérébrales est plus important qu’avec la streptokinase.

D’autre part, le risque d’accidents vasculaires cérébraux augmente chez les sujets âgés, de faible poids, ayant des antécédents d’accidents vasculaires cérébraux et d’hypertension artérielle.

B - Accidents hémorragiques autres :

Les accidents hémorragiques majeurs nécessitant une transfusion ou comportant un risque vital sont rares, de l’ordre de 1 % avec la thrombolyse contre 0,4 % avec l’héparine seule.

Les accidents sont très dépendants de la pratique d’explorations complémentaires invasives

– coronarographies ou angiographies.

L’adjonction d’héparine ou d’autres antithrombotiques, en dehors de l’aspirine, augmente le risque hémorragique.

C - Hypotension artérielle :

Elle survient surtout avec la streptokinase et l’anistreplase.

L’injection rapide de streptokinase en augmente la fréquence.

Les hypotensions majeures sont peu fréquentes, 5% environ avec la streptokinase, 7 % avec l’anistreplase et 2 % avec l’alteplase.

D - Réactions allergiques :

La streptokinase et l’anistreplase sont souvent responsables des réactions allergiques ; les réactions anaphylactiques graves avec état de choc sont exceptionnelles (0,5 %).

Les réactions minimes

– fièvres, arthralgies, éruption cutanée

– sont favorisées par l’existence d’un taux élevé d’anticorps anti-streptokinase.

Surveillance biologique des thrombolytiques :

Elle a été simplifiée au cours des années.

Elle est utile au décours de la thrombolyse pour adapter les traitements anticoagulants.

A - Bilan initial :

Il comporte au minimum numération globulaire et plaquettaire, taux de prothrombine (TP), temps de céphaline activée (TCA) et dosage du fibrinogène.

Il peut mettre en évidence une contre-indication éventuelle à la thrombolyse : thrombopénie inférieure à 100 000/mm3, taux de prothrombine inférieur à 50 %, allongement excessif du temps de céphaline activée.

C - Après thrombolyse :

La surveillance du temps de céphaline activée permet d’adapter le traitement anticoagulant et la numération globulaire pourra dépister un saignement non extériorisé.

Le taux de fibrinogène circulant reflète l’état lytique systémique mais il n’est pas corrélé avec le risque hémorragique ou l’efficacité du traitement.

Utilisation des thrombolytiques :

A - Dans l’infarctus du myocarde :

Le traitement thrombolytique, quel qu’il soit, réduit la mortalité de l'infarctus du myocarde par rapport au traitement classique par héparine intraveineuse.

1- Sélection des patients :

La thrombolyse est indiquée chez un patient ayant un tableau clinique d’infarctus du myocarde avec douleur angineuse évoluant depuis plus de 30 min et moins de 12 h avec, sur l’électrocardiogramme, un sus-décalage du segment ST ou un bloc de branche quel que soit l’âge.

Testés contre placebo au cours des 3 premières heures dans plusieurs essais géants, les thrombolytiques permettent une réduction de la mortalité précoce de l’infarctus du myocarde d’environ 28 %.

Dans l’infarctus antérieur où la zone myocardique menacée est importante, les résultats sont plus significatifs que dans l’infarctus du myocarde inférieur.

2- Délai de traitement :

Le bénéfice des thrombolytiques est d’autant plus important que le traitement est commencé précocement.

Ainsi, en cas de thrombolyse dès la première heure, la mortalité diminue de 50 %, de 30 % dans les trois premières heures, puis 18 % entre la 4e et la 6e heure et 14 % entre la 7e et la 12e h.

Les tentatives de réduction des délais de traitement sont à l’origine de la thrombolyse préhospitalière, à domicile ou dans les SAMU.

3- Choix du thrombolytique et modalités de traitement :

La stratégie thérapeutique de thrombolyse de l’infarctus du myocarde aigu traité avant la 6e-12e h, sauf contre-indication, comprend l’administration systématique d’aspirine à la dose de 160 à 325 mg dont l’intérêt a été démontré dès 1988.

L’héparine intraveineuse est associée à l’alteplase et la reteplase. La comparaison des thrombolytiques entre eux lors d’essais géants est en faveur d’une association alteplase accélérée plus aspirine et héparine standard par voie intraveineuse.

Avec ce traitement, la perméabilité coronaire précoce satisfaisante est notée dans 54 % des cas dès la 90e min, la fonction ventriculaire gauche est meilleure qu’avec la streptokinase et la mortalité globale est diminuée de 14 % par rapport à celle-ci.

Certes, ces résultats sont obtenus au prix d’un taux d’accidents vasculaires cérébraux et d’hémorragies cérébrales légèrement supérieur.

La reteplase comparée à l’alteplase donne des résultats similaires quant à la mortalité précoce, de l’ordre de 7,4 %, avec un taux d’accidents vasculaires cérébraux identique.

B - Dans l’embolie pulmonaire (EP) :

La mortalité de l’embolie pulmonaire est corrélée au degré d’obstruction artérielle pulmonaire et au retentissement clinique. Récemment, a été mise en évidence la relation entre mortalité et surcharge ventriculaire droite.

Le but de la thrombolyse est de désobstruer rapidement les artères pulmonaires afin de diminuer la surcharge ventriculaire droite.

Tous les thrombolytiques sont supérieurs à l’héparine standard par voie intraveineuse quant à la rapidité et l’importance de la désobstruction artérielle pulmonaire et à l’amélioration hémodynamique qui en résultent.

En revanche, la diminution de la mortalité n’est clairement établie que dans les embolies pulmonaires massives avec mauvaise tolérance clinique.

Dans des essais récents, les thrombolytiques se sont montrés plus efficaces que l’héparine standard dans le traitement des embolies pulmonaires avec dysfonction ventriculaire droite.

Parmi les thrombolytiques utilisés, l’alteplase 100 mg/2 h est plus rapidement efficace que l’urokinase à dose conventionnelle.

Dans tous les cas, le recours à la thrombolyse augmente le risque hémorragique (3 fois plus dans les registres récents consacrés à l’embolie pulmonaire).

Le risque d’accidents vasculaires cérébraux est au moins aussi important que dans le traitement de l’infarctus du myocarde de l’ordre de 1 à 1,5 %.

Cela souligne la nécessité d’une grande prudence pour la prescription de la thrombolyse dans l’embolie pulmonaire et de l’appréciation soigneuse du rapport du bénéfice au risque.

C - Indications autres des thrombolytiques :

1- Thromboses veineuses des membres inférieurs :

Les thrombolytiques permettent une désobstruction veineuse plus rapide et plus fréquente que l’héparine seule.

Cependant, le risque hémorragique est multiplié par 2,9.

Les schémas thérapeutiques sont imprécis, le traitement est souvent poursuivi plusieurs jours, soit en continu, soit avec des injections répétées.

2- Thromboses des prothèses valvulaires :

Peu de patients ont été traités ; le pourcentage de succès est de l’ordre de 70 à 80 % avec des complications hémorragiques rares mais, en revanche, les accidents emboliques cérébraux ou périphériques sont fréquents (7 à 8 %).

Les protocoles sont encore assez flous quant à la posologie et la durée du traitement.

L’alteplase semble très efficace.

3- Accidents vasculaires cérébraux ischémiques :

Les résultats des différents essais randomisés sont discordants, seul un essai avec l’alteplase donne des résultats en faveur de la thrombolyse.

Le délai « idéal » de traitement est mal déterminé ; le choix entre alteplase et streptokinase est encore incertain.

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