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Gynécologie
Thérapeutique foetale
Cours de Gynécologie Obstétrique
 
 
 

Introduction :

Depuis les années 1970, date d’apparition de l’échographie en obstétrique, les connaissances en médecine foetale permettent aujourd’hui d’envisager la prise en charge des pathologies du foetus dans des conditions proches de celles de la médecine en général.

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Plusieurs éléments doivent cependant être pris en considération : des considérations médicales foetales (comparaison du risque/bénéfice par rapport à un traitement postnatal, problèmes des essais thérapeutiques...) ; des considérations médicales maternelles (traitement du foetus à travers sa mère : digitaliques, drainage...) ; des considérations éthiques (foetus en tant que patient, un foetus malade et un foetus sain dans le cas de grossesse multiple, interruption médicale de grossesse [IMG] ou traitement...).

Ceci justifie un conseil et une informatiion précise des couples sur la situation et sur les choix thérapeutiques ; l’IMG ne peut pas faire partie d’une solution « thérapeutique » à proposer, mais est une possibilité à envisager en respectant les conditions légales.

La mise en place de centres multidisciplinaires de diagnostic prénatal permet de répondre à ces situations, dont certaines sont très difficiles.

Notre intervention thérapeutique doit être essentiellement préventive ; des progrès importants ont été faits dans ce cadre (prévention des anomalies de la gouttière neurale, prévention des incompatibilités sanguines foetomaternelles...).

Des possibilités thérapeutiques curatives sont également envisageables, notamment dans le traitement des infections maternofoetales, mais également dans certaines situations chirurgicales (uropathies, tératome sacrococcygien...).

Accès au foetus :

A - PHARMACOCINÉTIQUE MATERNOFOETALE :

Bien que théoriquement le foetus soit exposé aux effets de tous les médicaments administrés à la mère, de nombreux facteurs modulent leur passage dans la circulation foetale.

L’évolution des caractéristiques physiologiques maternelles, placentaires et foetales modifie de façon constante la distribution des médicaments chez la mère et dans l’unité foetoplacentaire.

1- Pharmacocinétique maternelle :

Plusieurs phénomènes physiologiques pendant la gestation contribuent à modifier le niveau de concentration des médicaments.

* Résorption :

L’ingestion est modifiée par les nausées et les vomissements du début de grossesse : l’activité sécrétoire acide est diminuée (< 40 %), la vidange gastrique est ralentie, le pic sérique est moindre et le délai d’absorption complète plus prolongé.

La réduction de l’activité sécrétoire acide va modifier le degré d’ionisation et la solubilité de certains médicaments ; l’absorption est augmentée pour la chlorpromazine, le paracétamol et les bêtabloquants ; elle est diminuée pour les antivitamines K ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Les autres modes de résorption (cutané et muqueux) sont augmentés par accentuation du débit sanguin local.

* Distribution :

Le volume sanguin maternel augmente d’environ 30 %, ce qui diminue le taux circulant de certains médicaments, si la posologie reste constante ; de même, l’augmentation des secteurs hydriques va affecter la distribution des médicaments hydrosolubles.

La diminution du coefficient de liaison aux protéines plasmatiques s’observe en raison de l’hypoalbuminémie de dilution et de la baisse du taux d’alpha-1 glycoprotéine ; il en résulte une augmentation de la fraction libre des médicaments, et donc des effets pharmacodynamiques et toxiques.

* Métabolisme :

L’activité métabolique hépatique augmente tout au long de la grossesse.

Le métabolisme hépatique semble peu influencé par l’évolution de l’environnement hormonal, en dehors de l’induction enzymatique de la progestérone, en particulier sur les réactions d’hydroxylation.

* Élimination :

L’excrétion biliaire peut être perturbée sous l’effet cholestatique des oestrogènes (rifampicine).

L’augmentation progressive du débit de filtration rénale (de 30 à 50 %) augmente l’élimination rénale des drogues (digoxine, ampicilline, lithium).

Ainsi, les caractéristiques pharmacocinétiques au cours de la grossesse tendent à diminuer la concentration d’un médicament ; ceci impose des ajustements thérapeutiques, parfois guidés par le dosage des concentrations sanguines.

Après l’accouchement, ces paramètres se normalisent très rapidement.

2- Transferts transplacentaires :

La concentration maternelle de chaque drogue détermine l’importance du passage vers le foetus, proportionnel au gradient de concentration.

Pour les drogues passant le placenta par diffusion, le pic sérique constitue la force principale de passage transplacentaire.

Le transfert de la grande majorité des molécules s’effectue par diffusion passive simple ; ce mécanisme ne consomme pas d’énergie et n’est pas bloqué par d’autres molécules.

D’autres modes de diffusion peuvent intervenir plus rarement :

– la diffusion facilitée, par l’intermédiaire d’un transporteur (vitamine C) ;

– le transport actif, par l’intermédiaire d’un transporteur et d’énergie (pompe sodium-potassium, ion calcium).

La plupart des échanges d’agents pharmacologiques passent par le placenta, par l’intermédiaire des circulations maternelle et foetale.

Très peu de transferts directs se produisent entre le compartiment maternel et la cavité amniotique, et la plupart des produits atteignant la cavité amniotique après une administration à la mère doivent d’abord être présents dans la circulation foetale.

De même, certains médicaments passent le placenta vers le compartiment foetal et ne sont pas retrouvés dans le liquide amniotique.

Les mécanismes du transfert transplacentaire dépendent des caractères physicochimiques, du milieu et des propriétés du placenta.

La plupart des facteurs régissant le transfert des molécules au travers du placenta sont identiques à ceux décrits pour le transfert des composants chimiques à travers une membrane semi-lipidique.

Les molécules non ionisées (thiopenthal) traversent plus rapidement que les molécules ionisées.

L’équilibre acide-base influe sur l’ionisation des molécules, et la variation du pH de part et d’autre de la membrane placentaire interfère sur leur transfert.

Comme le pH foetal est plus acide que celui du sang maternel (< 0,1 à 0,15 unités), les composés acides sont plus ionisés (forme libre diminuée) du côté maternel.

Ainsi, la concentration de ce type de molécule est plus élevée dans la circulation maternelle, alors que les composés basiques (opiacés) ont une distribution inverse, c’est-àdire plus élevée sur le versant foetal.

Si le pH foetal diminue, en cas de souffrance anoxique, leur concentration s’accroît encore (anesthésiques locaux, morphine).

De même, un produit basique (xylocaïne) passe en plus grande quantité dans la circulation foetale si le pH maternel augmente.

La diffusion d’un médicament à travers la membrane placentaire est plus aisée pour les substances lipophiles, mais les substance hydrophiles passent également en empruntant des voies et des moyens différents.

D’autres facteurs influencent le transfert des médicaments.

Les substances de poids moléculaire inférieur à 600 D traversent facilement la barrière placentaire.

Entre 600 et 1 000 D (thyroxine), la liposolubilité devient l’élément déterminant.

Au-dessus de 1 000 D (héparine), le passage est passif et lent.

Beaucoup d’agents pharmacologiques, tels les barbituriques, les tranquillisants, les narcotiques et les anesthésiques locaux, sont très liposolubles et passent rapidement dans la circulation foetale.

La liaison aux protéines semble avoir une influence très limitée sur la distribution des drogues.

La migration transplacentaire n’intéresse que la fraction libre.

Parmi les protéines plasmatiques, l’albumine et l’alpha-1-glycoprotéine sont capables de se lier à un grand nombre de médicaments.

Bien que sa masse totale ne varie pas sensiblement, la concentration d’albumine diminue progressivement au cours de la grossesse, en raison de l’accroissement du volume plasmatique ; inversement, le taux d’albumine foetal augmente du premier au troisième trimestre.

La concentration d’alpha-1 glycoprotéine chez la mère augmente au cours de la gestation ; en ce qui concerne le foetus, le taux sérique est d’environ 30 à 40 % de celui de la mère.

Même si le transfert de produits peu liposolubles et de masse moléculaire élevée peut être ralenti par une forte affinité pour les protéines plasmatiques, la fraction d’un médicament liée aux protéines plasmatiques n’est pas nécessairement en rapport direct avec la concentration des protéines circulantes.

Pour la plupart des molécules liposolubles, la dissociation de l’état lié à l’état libre est beaucoup plus rapide que le temps de contact placentaire (degré de perfusion et de diffusion), ce qui explique que ce passage n’est que peu influencé par la liaison aux protéines plasmatiques.

Des modifications physiologiques considérables se produisent dans le placenta et s’accompagnent de changements dans sa structure (augmentation de surface de 1,5 m² à 16m²) et son épaisseur (qui diminue), ainsi que dans sa vascularisation (qui augmente).

Les capacités métaboliques du placenta (oxydation, réduction, hydrolyse ou conjugaison) augmentent progressivement au cours de la grossesse ; plusieurs types d’altération de la transformation d’un médicament peuvent en découler :

– diminution du gradient de concentration maternofoetal et ralentissement du transfert ;

– conversion d’un produit anodin en métabolites inactifs, mais éventuellement toxiques, tératogènes, mutagènes ou carcinogènes ;

– inactivation d’une molécule toxique ou pathogène.

Certaines activités sont fortement inductibles : hydroxylation favorisée par le tabagisme par exemple.

Néanmoins, à l’état basal, ces capacités métaboliques paraissent limitées, sauf en ce qui concerne les stéroïdes.

En effet, le placenta est capable d’inactiver le cortisol (67 %) et la prednisolone (51 %), alors que la dexaméthasone et la bétaméthasone sont relativement épargnées (respectivement 1,8 et 7,1 % d’inactivation).

Ces propriétés pharmacologiques différentes entre glucocorticoïdes utilisés pour accélérer la maturation pulmonaire expliquent leur différence d’efficacité :

– l’hydrocortisone et la méthylprednisolone ont une structure très proche de celle des stéroïdes endogènes et sont largement inactivées par le placenta ;

– la dexaméthasone et la bétaméthasone, d’origine synthétique, sont très peu inactivées au cours de leur passage transplacentaire.

Le débit sanguin utérin intervient peu dans les échanges maternofoetaux.

En ce qui concerne les substances naturelles (glucose, acides aminés...), des troubles ne sont observés que pour des perturbations considérables, car la réserve foetale est importante.

Néanmoins, des pathologies maternelles, telles que le diabète ou l’hypertension, peuvent altérer profondément la perfusion et le métabolisme placentaires, et modifier la distribution des médicaments ; plusieurs mécanismes sont invoqués : altération de la structure vasculaire du placenta, augmentation de son contenu en eau, perturbation de ses capacités métaboliques ou augmentation de la distance entre les circulations maternelle et foetale.

Les variations du débit sanguin foetal (hypotension, syndromes hémorragiques, anesthésie péridurale) semblent également intervenir en entraînant une diminution du transfert médicamentaux, mais leurs conséquences sont très difficiles à apprécier.

3- Transferts liquide amniotique-foetus :

Le liquide amniotique est un compartiment très important dans l’étude de la pharmacocinétique maternofoetale.

De nombreux médicaments administrés à la mère sont retrouvés dans le liquide amniotique (cortisol, dexaméthasone, diazépam, digoxine, barbiturique, thyroxine) ; de même, des substances injectées directement dans la cavité amniotique sont retrouvées chez le foetus (bicarbonates, mépéridine, propranolol, hormones thyroïdiennes).

Le liquide amniotique est le résultat d’échanges très variés avec le foetus : déglutition et absorption intestinale, élimination par les urines foetales pour les mécanismes les plus importants.

Une autre possibilité d’absorption existe dans l’épithélium respiratoire après inhalation.

D’autres échanges sont réalisés par l’intermédiaire de la plaque choriale et de la peau du foetus (substances de faible poids moléculaire et très liposolubles). Plusieurs éléments permettent de comprendre les échanges liquide amniotique-foetus :

– il y a très peu de transfert direct mère-liquide amniotique ;

– les substances hydrosolubles (antibiotiques) apparaissent dans la circulation foetale en 30 à 60 minutes après administration à la mère et dans le liquide amniotique en 4 à 24 heures ; la concentration dans le liquide amniotique est supérieure à celle de la mère et du foetus (effet d’accumulation), ce qui témoigne d’une absence de rétrodiffusion vers le foetus ;

– les substances liposolubles (phénobarbital, mépéridine) diffusent très rapidement chez le foetus, en 2 à 3 minutes, et en 1 à 2 heures dans le liquide amniotique ; néanmoins, de faibles quantités peuvent y être détectées dès la dixième minute, ce qui suggère une diffusion rapide par la plaque choriale ; pour ces molécules, un effet d’accumulation est également observé ;

– les très petites molécules liposolubles (dioxyde de carbone, monoxyde d’azote) passent très rapidement le placenta et sont retrouvées simultanément chez le foetus et dans le liquide amniotique, ce qui suggère une diffusion transcutanée ;

– une autre catégorie de molécules, telles la phénytoïne, passent rapidement le placenta, sont métabolisées lors du premier passage hépatique et ne sont retrouvées qu’en très faible quantité dans le liquide amniotique.

L’équilibre dynamique entre le liquide amniotique et le compartiment foetal est utilisé pour l’administration de certains médicaments, après injection directe dans la cavité amniotique, sans les limites inhérentes au transfert transplacentaire.

Les mêmes propriétés physicochimiques que celles qui régissent le transfert transplacentaire (poids moléculaire, ionisation, liposolubilité) interviennent dans ce type d’échange entre foetus et liquide amniotique, mais avec un mécanisme additionnel : la déglutition et l’absorption digestive foetale.

Ainsi, les substances hydrosolubles diffusent lentement et de façon imprévisible (faible absorption pulmonaire et absorption intestinale après déglutition foetale), alors que les substances liposolubles sont très rapidement absorbées (au niveau pulmonaire).

4- Pharmacocinétique foetale :

La croissance et le développement du foetus contribuent à modifier la distribution des drogues au cours de la gestation et la sensibilité des différents tissus à ces drogues.

La proportion d’eau totale du foetus en début de gestation est de 15 à 20 % supérieure à celle de la fin du troisième trimestre, ce qui explique la variation de la distribution des médicaments.

La concentration en protéines augmente avec la croissance foetale ; à terme, les concentrations en albumine plasmatique sont voisines des concentrations maternelles.

Ce mécanisme est contrebalancé par une affinité réduite des protéines foetales.

Après le passage transplacentaire, la distribution du médicament dans les tissus foetaux est influencée par les particularités de la circulation foetale.

Le flux sanguin ombilical évite partiellement le foie par le canal d’Arantius (de 8 à 92%) ; ceci explique que certains médicaments soient éliminés avec délai.

Les capacités métaboliques du foetus sont très variables au cours de son développement (l’activité enzymatique hépatique peut représenter, dès le premier trimestre, de 2,8 à 36 % de l’activité adulte).

De même, la réponse organique à un agent pharmacologique change au cours de la grossesse : pour la digoxine, par exemple, la réponse inotropique et l’allongement de l’espace PR sont plus importants chez la mère que chez le foetus, à des taux sériques identiques.

5- Modalités d’administration :

L’administration d’une thérapeutique médicale peut être réalisée selon deux modes : transfert maternofoetal ou injection directe.

* Voie transplacentaire :

L’ensemble des facteurs qui affectent le transfert d’un médicament de la mère au foetus pendant la grossesse sont indispensables.

Mais, si les modifications de la pharmacocinétique maternelle peuvent être étudiées chez la mère, les données disponibles pour le foetus sont plus limitées.

Deux modèles sont disponibles :

– mesure des concentrations sériques maternelles et foetales (in utero après cordocentèse ou par prélèvement au cordon à la naissance) après administration d’une dose unique à la mère ;

– étude de la distribution entre les compartiments maternel et foetal au cours de l’injection continue d’un médicament à la mère (plateau sérique).

Seul le deuxième modèle permet d’obtenir des paramètres fiables, mais son utilisation en dehors d’étude expérimentale paraît difficile. Le passage des médicaments par diffusion passive dépend du gradient de concentration foetomaternel.

Ce dernier dépend de la posologie reçue par la mère et du rythme d’administration.

Il est plus élevé, mais de manière transitoire, après administration intraveineuse rapide, ou de manière plus durable après des doses plus élevées.

Après une dose unique administrée soit par voie intraveineuse, soit par voie orale, l’état d’équilibre n’est pas atteint du fait de la cinétique de ce médicament dans le compartiment foetal.

Après administration d’une perfusion continue ou après administrations répétées, il est en théorie possible d’obtenir un état d’équilibre du rapport des concentrations maternofoetales.

Ainsi, au cours de la grossesse, le transfert d’un médicament au foetus est retardé et les concentrations foetales peuvent être inférieures à celles de la mère, particulièrement en début de grossesse.

À terme, la capacité de transfert du placenta est plus large, et l’équilibre entre le compartiment maternel et foetal est presque atteint ; néanmoins, le placenta présente une inertie dont témoigne une élimination foetale plus prolongée, même après arrêt de l’administration à la mère.

L’élimination du compartiment maternel est beaucoup plus rapide que l’élimination du compartiment foetal, où se produit une accumulation liée à l’inertie placentaire.

L’abord direct du foetus impose plusieurs contraintes :

– geste technique invasif de ponction réalisé sous contrôle échographique ;

– petits volumes et dilution des drogues à injecter ;

– estimation du poids foetal pour le calcul de la posologie ;

– pharmacocinétique très variable selon le site d’injection.

* Voie intra-amniotique :

Elle est particulièrement utile pour les drogues qui ne passent pas la barrière placentaire.

Le médicament injecté directement dans la cavité amniotique doit être dégluti par le foetus puis absorbé, par voie pulmonaire ou intestinale, la résorption transcutanée étant très limitée.

* Voie intraveineuse ombilicale :

Ce mode d’administration permet d’obtenir un taux sérique immédiatement efficace.

La voie d’abord est la même que pour une ponction de sang foetal ; selon le site d’injection, le produit peut diffuser soit dans la cavité péritonéale, soit dans la cavité amniotique, en cas de déplacement de l’aiguille de ponction.

* Voies intramusculaire et sous-cutanée :

La vitesse de résorption est dépendante des masses musculaires, ce qui signifie que dans cette indication elle est aléatoire et souvent réduite.

* Voie intrapéritonéale :

La membrane péritonéale se comporte comme une membrane semiperméable ; les échanges se font selon un gradient de concentration entre le plasma et le contenu péritonéal.

En cas d’ascite, cette voie d’accès est techniquement assez aisée et permet une bonne résorption du médicament.

L’aspect éthique du traitement d’une pathologie foetale, par l’intermédiaire de l’administration du médicament à la mère, a été soulevé.

Cette approche thérapeutique exige de limiter les effets secondaires, à la fois pour le foetus et pour la mère.

De même, l’abord direct du foetus doit prendre en considération la douleur et le risque de lésions organiques secondaires à ces techniques.

B - CHIRURGIE ET ANESTHÉSIE FOETALES :

1- Données sur l’analgésie et l’anesthésie foetale :

2- Traitements chirurgicaux :

Le foetus n’est pas un malade comme un autre, parce qu’il est protégé (par l’organisme maternel, par le placenta, par le liquide amniotique, par les membranes ovulaires), mais également parce qu’il est inaccessible directement.

Les techniques chirurgicales font préférentiellement appel aux techniques d’échographie ou d’endoscopie interventionnelle et exceptionnellement à la chirurgie à utérus ouvert.

* Techniques :

+ Ponctions, drainage :

Les techniques chirurgicales réalisées sous contrôle échographique ou endoscopique (foetoscopie, voire embryoscopie) ont pour objectif actuellement le drainage de cavité distendue.

En cas de drainage itératif, il est préférable de mettre en place un drain qui sera retiré après la naissance.

+ Chirurgie in utero :

– Chirurgie foetale à utérus ouvert

La chirurgie foetale est une technique réalisable ; cependant, le préjudice maternel qui en découle rend nécessaire une qualité des résultats supérieurs chez le foetus par rapport aux résultats chez le nouveau-né.

Quel que soit le syndrome malformatif à traiter, il existe une technique chirurgicale de base.

L’anesthésie est précédée par une prémédication de benzodiazépines et par une administration d’antiacide et d’anti-inflammatoire non stéroïdien à visée tocolytique (Indocidt, 100 mg).

L’anesthésie est pratiquée à l’halothane ou à l’isoflurane avec une intubation endotrachéale.

La ventilation assistée est assurée par une ventilation en oxygène pur.

La patiente est positionnée en décubitus latéral gauche modéré, afin de réduire le risque de syndrome de compression cave.

Le matériel de surveillance maternelle comprend un cardioscope, un brassard de pression artérielle, un oxymètre de pouls, un capnographe, un analyseur halogéné et un cathéter artériel radial permettant de mesurer le contenu en oxygène et la pression artérielle.

Dès l’abord foetal réalisé, une anesthésie foetale complémentaire est administrée à travers la veine ombilicale.

On utilise le Norcuront (bromure de vécuromium) à la dose de 0,1 mg/kg, associé éventuellement à du fentanyl à la dose de 10 gamma/kg.

La surveillance foetale comporte la surveillance de la fréquence cardiaque, de la saturation en oxygène par le biais d’un oxymètre de pouls, du débit ombilical par une sonde doppler et de la température par une sonde thermique.

Technique chirurgicale.

L’incision abdominale est habituellement transverse, basse.

Après repérage de la localisation placentaire, on pratique une hystérotomie à distance du placenta.

Le liquide amniotique est aspiré.

L’hystérotomie est poursuivie avec mise en place d’un surjet ou d’agrafes résorbables sur la tranche de section afin de réduire le saignement peropératoire.

Le foetus est partiellement extériorisé ; dans certaines équipes, la paroi abdominale foetale est solidarisée ou marsupialisée plutôt à l’hystérotomie sans extériorisation du foetus.

L’intervention chirurgicale foetale est alors pratiquée, puis on réalise une fermeture de l’hystérotomie en trois plans.

L’étanchéité de l’hystérotomie est assurée par l’application d’une colle biologique et on réinjecte le liquide amniotique préalablement prélevé.

La fermeture de la paroi maternelle se fait selon les techniques habituelles.

En postopératoire, l’antibiothérapie prophylactique est poursuivie, ainsi qu’une héparinothérapie et une tocolyse efficace.

L’analgésie postopératoire est assurée par la présence d’un cathéter d’anesthésie péridurale laissé en place plusieurs jours.

La principale complication est la survenue d’un accouchement prématuré.

D’autres complications sont maternelles :

– immédiates, peropératoires (hémorragie, embolie amniotique, anesthésie...) ;

– secondaires, oedème pulmonaire lié à l’utilisation prolongée des bêtamimétiques (23 %), rupture utérine (de 9 à 12%), infertilité secondaire (risque théorique...) ;

– Chirurgie foetale sous endoscopie.

La foetoscopie est utilisée depuis 1970. Dans un premier temps utilisée à visée d’exploration, les indications de la foetoscopie se sont progressivement développées en raison de l’amélioration et la miniaturisation du matériel d’endoscopie.

Sous contrôle échographique, l’endoscope est introduit dans la cavité amniotique.

Différents gestes peuvent être réalisés : coagulation d’anastomoses placentaires à l’aide d’un laser YAG ; ligature du cordon ombilical en cas d’anomalie d’un des deux jumeaux et en présence d’une grossesse monochoriale ; libération de brides amniotiques ; voire des techniques chirurgicales plus complexes (fermeture d’une myéloméningocèle)...

Maladies foetales :

A - SITUATIONS DANS LESQUELLES UNE THÉRAPEUTIQUE PRÉVENTIVE EST PRATIQUÉE :

1- Hypotrophie foetale :

2- Prévention anténatale des troubles liés à la prématurité :

* Prévention anténatale des troubles liés à l’immaturité respiratoire :

La dynamique des progrès obstétricaux et pédiatriques a permis de reculer la limite de viabilité pour les enfants nés prématurément.

Ces progrès indiscutables s’accompagnent cependant d’une morbidité précoce extrêmement importante, caractérisée par une défaillance multiviscérale, et une grande instabilité des fonctions régulatrices et de l’homéostasie.

Plus que le poids, c’est la durée de la gestation, donc la maturité fonctionnelle, qui conditionne la survie des enfants.

Les limites physiologiques sont sous la dépendance de plusieurs types de facteurs :

– l’immaturité pulmonaire, avec sa double composante fonctionnelle (déficit de synthèse du surfactant) et anatomique (développement structural, en particulier alvéolaire et capillaire pulmonaire, insuffisant) ;

– l’immaturité cérébrale, avec le risque de perturbations de la migration neuronale à partir des zones germinatives périventriculaires, la fragilité de la vascularisation cérébrale exposant aux risques d’hémorragie dans les zones germinatives et périventriculaires, et d’ischémie parenchymateuse, l’absence de myélinisation ;

– les anomalies de maintien d’une homéostasie stable, avec notamment l’instabilité hémodynamique en rapport avec des difficultés d’adaptation à la vie extra-utérine, mais aussi par immaturité des fonctions hormonales, hépatiques, rénales et métaboliques.

La naissance prématurée expose le nouveau-né à des complications néonatales, principalement respiratoires et neurologiques pour les plus fréquentes et les plus sévères.

Ces enfants nécessitent un recours à des techniques de soins intensifs lourds et prolongés.

Ces résultats favorables sont la conséquence de plusieurs facteurs qui, coordonnés, permettent la survie d’enfants de plus en plus immatures.

Parmi ces facteurs, certaines thérapeutiques administrées à la mère avant la naissance, en influant sur la maturation foetale, permettent de réduire le risque ou la gravité des pathologies néonatales du prématuré, par leur action directe sur la maturation des organes ou par une synergie d’action avec les thérapeutiques postnatales.

La prévention de l’immaturité respiratoire constitue l’axe thérapeutique principal.

Deux types de stratégies thérapeutiques, non exclusives, peuvent être développées dans le cadre de la prévention de la maladie des membranes hyalines (MMH).

La première consiste à administrer, en cas de risque d’accouchement prématuré, un traitement visant à accélérer les processus de maturation du poumon foetal ; seule cette stratégie répond à l’objectif d’un traitement anténatal.

La seconde est une optimisation de la prise en charge néonatale, en particulier grâce à l’administration prophylactique de surfactant exogène, qui permet une réduction de la mortalité d’environ 50 %.

Les manipulations thérapeutiques permettant d’accélérer la maturation pulmonaire foetale procèdent de l’utilisation d’hormones ou de facteurs de croissance intervenant dans le développement pulmonaire (glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes, epidermal growth factor, prolactine, bêta-agonistes), d’une stimulation par des molécules spécifiques (ambroxol) ou de l’administration de précurseurs lipidiques (lécithine, carnitine) ou glucidiques (inositol).

+ Glucocorticoïdes :

– Données pharmacologiques

Parmi les glucocorticoïdes disponibles, la prednisone et la prednisolone, qui passent peu la barrière placentaire et qui sont fortement inactivées par une enzyme placentaire (11b-hydroxylase), ne sont utilisées que pour le traitement d’une pathologie maternelle.

Au contraire, la dexaméthasone et la bétaméthasone traversent très bien la barrière placentaire et sont faiblement inactivées (respectivement 2 % et 7 %) ; ce sont les produits de référence du traitement maturatif anténatal.

– Bases théoriques

Les glucocorticoïdes exercent un effet modulateur sur la maturation pulmonaire, dont l’effet se traduit par une avance structurale et fonctionnelle du parenchyme pulmonaire.

Le traitement hormonal favorise l’incorporation des précurseurs du surfactant par le pneumocyte et augmente l’activité des enzymes du métabolisme des phospholipides. Le médiateur de cette stimulation est un peptide diffusible, le fibroblast pneumocyt factor, dont la synthèse est favorisée par les stéroïdes.

D’autres médiateurs peptidiques fibroblastiques modulent la différenciation épithéliale.

Les glucocorticoïdes exercent également une activation de la synthèse des protéines du surfactant ; l’effet des glucocorticoïdes sur la biosynthèse et l’activation transcriptionnelle des gènes des protéines spécifiques du surfactant est important et concerne particulièrement les protéines hydrophobes SP-B et SP-C.

– Efficacité de la corticothérapie anténatale

Depuis les premières publications de Liggins et Howie confirmant l’efficacité de la corticothérapie anténatale dans l’accélération des processus de maturation pulmonaire, aussi bien expérimentalement que chez le prématuré humain, de nombreuses études contrôlées ont observé l’effet de ce traitement sur la morbidité des détresses respiratoires du prématuré.

Un important travail de méta-analyse, colligeant 12 études contrôlées (plus de 3 000 patientes) apporte une argumentation indiscutable en faveur du bénéfice de la corticothérapie anténatale.

L’effet principal est une réduction globale de la mortalité de 40 % (odds ratio = 0,60 avec un intervalle de confiance à 95 % de 0,48 à 0,75), ainsi que du risque de MMH de 50 % (odds ratio = 0,53 avec un intervalle de confiance de 0,44 à 0,63), mais également du risque d’hémorragie intraventriculaire ; les meilleurs résultats sont observés si l’accouchement intervient après 24 heures de traitement et avant le septième jour.

Il résulte de la diminution de la pathologie respiratoire initiale et de la morbidité néonatale ultérieure, une réduction importante de la mortalité néonatale.

En 1995, une conférence de consensus, après examen des données scientifiques par un groupe d’experts, propose les conclusions suivantes : « la corticothérapie anténatale est indiquée en cas d’accouchement prématuré, avec peu de contre-indications, et permet une réduction significative de la morbidité et de la mortalité néonatales.

L’évaluation médicoéconomique est également favorable au traitement ».

Le bénéfice de la corticothérapie anténatale est indiscutable entre 28 et 34 semaines d’aménorrhée (SA). D’autres situations doivent être discutées.

– Situations obstétricales particulières

Ces résultats mettent en évidence un bénéfice incontestable de la corticothérapie anténatale dans une appréciation globale du risque de détresse respiratoire chez le prématuré.

L’approche clinique est bien sûr différente, et incite à étudier l’existence d’un bénéfice et d’effets secondaires dans des situations plus spécifiques associées à un haut risque d’accouchement prématuré ou de pathologie respiratoire néonatale.

La rupture prématurée des membranes : il s’agit d’une complication dont la prise en charge thérapeutique reste très controversée, notamment la place de la corticothérapie anténatale.

De nombreuses publications ont évalué l’effet de la corticothérapie anténatale en cas de rupture prématurée des membranes ; elles confirment une tendance à la réduction du risque de syndrome de détresse respiratoire, mais peu d’entre elles atteignent le seuil de significativité.

Le résultat des méta-analyses confirme une réduction de risque, mais moindre qu’en l’absence de rupture.

Au total, en l’absence d’infection patente, la corticothérapie semble licite dans cette situation sous couvert d’une surveillance bactériologique rigoureuse.

La grande prématurité : le travail de Crowley confirme le bénéfice de la corticothérapie pour le groupe de prématurés nés avant 31 semaines.

Néanmoins, pour les plus immatures de ces enfants (moins de 28 semaines), les résultats sont controversés et le faible nombre de patients rend l’interprétation des résultats difficile.

Les travaux les plus récents évaluent l’association corticoïdessurfactant dans cette population : même si la proportion d’enfants traités est faible (de 8,4 à 34 %), une réduction de la morbidité respiratoire et neurologique (réduction des hémorragies intraventriculaires graves) est observée, ainsi qu’une réduction de la quantité de surfactant administrée en postnatal, qui permet de justifier l’utilisation de corticoïdes avant 28 semaines.

Après 34 semaines, la morbidité respiratoire et neurologique est moindre, et le bénéfice du traitement corticoïde difficile à démontrer.

L’indication peut être maintenue en cas de facteur prédisposant à un risque respiratoire : extraction avant travail par césarienne, diabète.

Autres complications (hypertension gravidique, diabète gestationnel, grossesses multiples, anasarque, retard de croissance intra-utérin) : les données sont insuffisantes pour conclure de façon formelle dans ces différentes situations.

En l’absence de complications, et compte tenu du haut risque de prématurité associé à ces complications, l’application d’un traitement par stéroïdes peut être préconisée.

– Traitement par surfactant exogène (postnatal)

Cette association est le plus souvent synergique sur les processus de maturation pulmonaire.

L’utilisation combinée de dexaméthasone à la période anténatale et de surfactant naturel en postnatal permet de réduire incidence et la sévérité de la MMH, particulièrement pour les enfants nés entre 28 et 32 semaines.

Cet effet additif explique la réduction des complications respiratoires précoces et l’amélioration de la survie pendant le premier mois ; en revanche, l’incidence de la dysplasie bronchopulmonaire n’apparaît pas modifiée.

Des effets identiques sont observés avec un surfactant synthétique.

Les études récentes, surtout après utilisation d’un surfactant naturel, confirment clairement cette synergie : incidence réduite de la MMH, moindre besoin en surfactant, durées plus courtes de ventilation mécanique et d’oxygénothérapie, meilleure survie sans séquelles respiratoires et réduction des complications neurologiques ischémiques et hémorragiques.

Par ailleurs, la corticothérapie anténatale semble un facteur déterminant dans l’efficacité des nouvelles techniques de prise en charge des enfants prématurés, notamment les modes de soutien respiratoire par ventilation nasale (ventilation avec pression positive continue).

– Autres effets de la corticothérapie anténatale

Morbidité neurologique : la naissance prématurée s’accompagne d’un risque accru d’accidents hémorragiques et ischémiques cérébraux.

La fréquence des hémorragies intra- et périventriculaires (HIV/HPV) est directement corrélée au degré de prématurité ; elle est de l’ordre de 35 à 45 %, parfois plus faible.

Ces hémorragies sont favorisées par les fluctuations hémodynamiques et par l’insuffisance de l’autorégulation du flux sanguin cérébral ; d’autres facteurs, tels que les anomalies de la coagulation, contribuent à l’extension de ces hémorragies.

Le développement psychomoteur est dépendant de la sévérité de l’hémorragie, de l’existence d’une hydrocéphalie posthémorragique et du degré de l’atteinte parenchymateuse associée.

La pathologie ischémique, responsable de leucomalacie périventriculaire cavitaire, est moins fréquente (de 10 à 20 % avant 32 SA) et de mécanisme non univoque ; ces leucomalacies périventriculaires sont responsables d’une grande partie des handicaps neurologiques chez les anciens prématurés.

Le bénéfice non respiratoire le plus spectaculaire de la corticothérapie anténatale est la réduction de l’incidence des HIV/HPV.

Cet effet est retrouvé dans la méta-analyse de Crowley et dans plusieurs études rétrospectives récentes.

Une étude récente confirme cette réduction et suggère un effet stabilisant sur les capillaires de la zone germinative et une action protectrice vasculaire, puisque le bénéfice ne semble pas lié à la stabilisation hémodynamique ou à une pathologie respiratoire moins sévère.

De plus, la réduction de la perméabilité de la barrière hématoencéphalique est également démontrée.

Les effets sur les lésions de type leucomalacie périventriculaire sont moins clairement démontrés.

La fréquence de la rétinopathie du prématuré, en particulier des stades élevés de mauvais pronostic, est également moindre en cas de corticothérapie anténatale.

* Prévention des pathologies cardiocirculatoires liées à la prématurité :

Les données expérimentales confirment une meilleure adaptation périnatale cardiocirculatoire lors de l’administration de glucocorticoïdes.

Les données cliniques corroborent ces résultats : les prématurés traités en anténatal par corticoïdes présentent une meilleure stabilité hémodynamique, qui se traduit par un besoin moindre en soutien inotrope et en expansion volémique.

La réduction de l’incidence de la persistance du canal artériel est observée dans tous les groupes, quel que soit le poids de naissance.

Cet effet pourrait être lié à une baisse de la sensibilité des cellules endothéliales aux prostaglandines.

* Prévention des pathologies digestives liées à la prématurité :

L’entérocolite ulcéronécrosante est la plus fréquente des complications digestives graves chez l’enfant prématuré.

Une réduction de l’incidence de cette affection est démontrée dans le groupe de prématurés traités in utero, même après ajustement pour l’âge gestationnel, le poids ou la pathologie respiratoire.

L’origine multifactorielle de l’entérocolite rend l’interprétation de ces résultats difficile, mais une stimulation directe de la maturation intestinale semble pouvoir être retenue, ainsi qu’une régulation de la réponse inflammatoire.

* Précautions d’emploi et mise en garde dans l’utilisation de la corticothérapie :

+ Retentissement des corticoïdes sur le rythme cardiaque foetal :

L’administration maternelle de dexaméthasone et de bétaméthasone entraîne une réduction importante mais transitoire des mouvements foetaux et des périodes d’activité, des mouvements respiratoires et des variations du rythme cardiaque foetal.

L’effet est précoce et peut persister après la fin de la cure ; il est plus marqué avec la bétaméthasone.

L’effet pourrait être médié par les récepteurs aux glucocorticoïdes dans le cerveau foetal.

Le même effet est observé en cas de retard de croissance.

La corticothérapie anténatale n’affecte pas les indices de mesures par doppler, qui constitue l’examen de référence pendant la période du traitement.

La répétition des cures expose au risque d’apparition d’une hypertrophie myocardique transitoire, comme cela est également décrit en période postnatale pour des cures de corticoïdes prolongées.

+ Complications neurologiques néonatales iatrogènes :

Les études de suivi à long terme des enfants traités plaident en faveur de la corticothérapie anténatale en confirmant une incidence moindre des séquelles neuromotrices.

Cependant, le type de traitement utilisé ne semble pas indifférent.

Un travail récent, réalisé en région parisienne, met en évidence un risque augmenté de leucomalacie périventriculaire en cas d’exposition à la dexaméthasone comparativement au traitement par bétaméthasone.

+ Modification de la fonction surrénalienne foetale et néonatale :

L’administration de corticoïdes en cure unique ou multiple aux posologies recommandées supprime l’activité corticosurrénale endogène à court terme.

L’activité pituitaire semble préservée.

Cet effet est transitoire et n’a pas de répercussion clinique, sauf en cas de cures répétées de façon prolongée.

+ Risque infectieux foetal et maternel :

Le risque infectieux néonatal n’est pas augmenté.

En cas de rupture prématurée des membranes et/ou de chorioamniotite, les résultats sont controversés mais incitent à une utilisation prudente avec contrôle de l’état infectieux.

Le risque infectieux maternel est difficile à identifier, notamment en cas de rupture prématurée des membranes et/ou de chorioamniotite.

La corticothérapie n’interfère pas avec les marqueurs biologiques de l’infection.

+ Autres risques maternels :

La survenue d’un oedème pulmonaire n’est décrite que lorsque les corticoïdes sont associés à des bêtamimétiques ou à du sulfate de magnésium.

Les effets sur la minéralisation osseuse sont décrits mais vu la durée du traitement et les doses utilisées, ils ne concernent pas cette indication des corticoïdes.

+ Posologie et mode d’administration :

– Protocole classique de corticothérapie parentérale maternelle

Le protocole le plus couramment utilisé concerne la bétaméthasone, à raison de deux injections intramusculaires ou intraveineuses de 6 mg à 12 heures d’intervalle pendant 48 heures (la spécialité la plus utilisée est le Célestène Chronodoset ; c’est la seule disposant actuellement d’une autorisation de mise sur le marché pour cette indication).

L’effet thérapeutique est fortement dépendant du délai entre le début de la cure et l’accouchement.

Le délai bénéfique minimal a été déterminé à 24 heures au minimum pour des raisons physiologiques, mais est certainement variable et dépend de l’absorption du produit, de son transfert placentaire et de l’action pharmacologique au niveau foetal.

L’effet thérapeutique apparaît réduit au-delà de 7 jours dans le travail de méta-analyse de Crowley et cela a conduit la plupart des équipes à préconiser une répétition des cures.

Expérimentalement, l’effet semble bien persister après 1 semaine, alors que la répétition des cures n’apporte pas d’effet significatif, si ce n’est sur l’expression des protéines du surfactant.

En l’absence de risque d’accouchement prématuré persistant, les cures ne doivent pas être répétées.

Des études en cours explorent ces différentes modalités thérapeutiques.

– Autres modalités d’administration

La corticothérapie administrée par voie orale ne donne pas de résultats comparables à la voie parentérale et n’est pas recommandée.

Cette inefficacité est certainement expliquée par une pharmacocinétique différente.

L’injection intramusculaire foetale a été décrite et proposée pour limiter les risques maternels.

Cette utilisation ne peut être recommandée en dehors d’indication très spécifique.

* Hormones thyroïdiennes et « thyrotropin releasing hormone » (TRH) :

Les hormones thyroïdiennes, de même que la thyroid stimulating hormone (TSH), ne passent pas la barrière placentaire.

Ainsi, les moyens pour obtenir des taux efficaces chez le foetus, mais non toxiques pour la mère, consistent soit en des injections intraamniotiques d’hormones thyroïdiennes, qui sont absorbées par le foetus, soit surtout en l’administration à la mère de TRH qui passe la barrière placentaire sans modifier la fonction thyroïdienne maternelle ni foetale.

+ Hormones thyroïdiennes :

Les données expérimentales sont abondantes pour confirmer l’intérêt des hormones thyroïdiennes dans les mécanismes de stimulation de la maturation pulmonaire, en particulier par une synergie d’action avec les glucocorticoïdes.

L’obstacle principal tient à la nécessité de réaliser une amniocentèse ; le faible nombre de cas rapportés, le plus souvent par les mêmes équipes, ne permet pas de promouvoir cette alternative thérapeutique.

+ « Thyrotropin releasing hormone » :

L’action synergique de la TRH et des glucocorticoïdes sur la maturation pulmonaire est démontrée expérimentalement.

Cette synergie se traduit par une accélération des processus de la maturation morphologique, par un accroissement des performances mécaniques pulmonaires et par une stimulation des synthèses de phospholipides.

La synergie hormonale assure également une meilleure stabilité cardiocirculatoire en période postnatale.

Aucune étude ne propose d’évaluer le bénéfice de la TRH seule en anténatal contre la corticothérapie.

Après traitement, le bilan thyroïdien maternel et foetal est normal, en dehors d’une élévation transitoire des hormones thyroïdiennes des enfants nés moins de 6 heures après l’injection de TRH.

Les effets secondaires maternels suivants ont été observés : augmentation des pressions artérielles systolique et diastolique, tachycardie, nausées et vomissements ; une tachycardie foetale est notée une fois sur trois.

Les modifications tensionnelles sont modérées et brèves.

Les premières publications comportent un nombre faible d’inclusions.

Actuellement, 11 essais peuvent être analysés et correspondent à un recrutement de 4 500 patientes.

La combinaison TRH-glucocorticoïdes par rapport au traitement glucocorticoïde seul ne réduit pas le risque de syndrome de détresse respiratoire, de pathologie respiratoire chronique, et n’influe pas sur les principaux critères d’évaluation de la période néonatale.

En revanche, les effets secondaires sont notés plus fréquemment pour les mères traitées par TRH-glucocorticoïdes ; de même, le taux d’intubation est plus élevé pour les nouveau-nés de ce groupe, le score d’Apgar à 5 minutes est plus bas.

Le devenir à long terme semble moins favorable dans le groupe TRH-glucocorticoïdes.

L’ensemble de ces données est assez homogène entre les grandes séries, même pour des schémas posologiques sensiblement différents, et conduit à ne pas recommander cette association.

* Autres traitements :

Les études sur l’utilisation de l’ambroxol peuvent être considérées comme incomplètes et/ou imparfaites sur le plan méthodologique ; les inconvénients de cette substance tout autant que les résultats actuellement disponibles n’encouragent pas à explorer cette voie plus avant.

Les essais d’instillation intra-amniotique de précurseurs lipidiques ou d’inositol, voire de surfactant de synthèse, ne permettent pas de conclure sur l’efficacité de ce type de traitement.

Les glucocorticoïdes apparaissent donc comme le moyen pharmacologique le mieux connu, le plus documenté et finalement le plus efficace et le moins dangereux pour accélérer la maturation foetale.

Le large recours à la corticothérapie explique certainement, en association avec les progrès dans les techniques de prise en charge respiratoire notamment, la réduction de la mortalité des grands prématurés et la diminution des séquelles respiratoires et neurologiques graves.

Plusieurs équipes ont clairement montré qu’un engagement thérapeutique fortement orienté vers la corticothérapie anténatale permet d’obtenir un taux de traitement efficace supérieur à 80 %.

Les données épidémiologiques récentes, au travers des grandes enquêtes de suivi ou de publications concernant d’autres domaines de l’évaluation néonatale, témoignent de la nécessité de promouvoir encore cette thérapeutique car le taux de corticothérapie signalé n’atteint que rarement cette valeur idéale.

Par ailleurs, d’autres travaux sont nécessaires pour déterminer les modalités du traitement, en particulier sur la répétition des doses.

3- Prévention des hémorragies intraventriculaires :

La prise en charge fréquente de très grands prématurés fait augmenter le risque de lésions cérébrales et de séquelles neurologiques.

Les hémorragies intraventriculaires peuvent menacer le pronostic neurologique en fonction de leur extension et, beaucoup plus encore, les leucomalacies périventriculaires pour lesquelles il peut exister une composante hémorragique.

Ces hémorragies, dépistées sur l’échographie transfontanellaire, surviennent chez 30 à 60 % des prématurés nés avant 32 semaines d’âge gestationnel et sont classées selon Papille en quatre grades :

– grade I : hémorragie sous-épendymaire ;

– grade II : hémorragie intraventriculaire sans dilatation ;

– grade III : hémorragie intraventriculaire avec dilatation ;

– grade IV : hémorragie intraparenchymateuse.

Les hémorragies de grade I et II sont habituellement de bon pronostic car elles régressent spontanément en quelques semaines ; toutefois, en interférant avec des phénomènes de migration cellulaire, elles peuvent être à l’origine de séquelles comportementales frontales dans la petite enfance.

Les hémorragies de grade III favorisent la survenue d’hydrocéphalie.

Les hémorragies de grade IV sont associées à un taux de mortalité très important ou à des séquelles psychomotrices, surtout si elles sont étendues et bilatérales.

Plusieurs facteurs concourent à la survenue des hémorragies intracérébrales chez les prématurés :

– l’élément initial est un saignement consécutif à la rupture de vaisseaux dans la zone germinative et les plexus choroïdes ; ces vaisseaux sont fragilisés par l’absence de muscle lisse, de collagène ou d’élastine ;

– le phénomène d’autorégulation du débit sanguin cérébral peut être perturbé lors d’un état d’hypoxie, d’hypercapnie ou d’acidose ; l’élévation des pressions systémiques et du débit sanguin cérébral favorise la survenue d’une hémorragie ;

– l’activité métabolique des cellules endothéliales des capillaires cérébraux est dépendante du métabolisme oxydatif ; ainsi, une situation d’hypoxie peut entraîner une atteinte de l’intégrité de ces vaisseaux ;

– il existe des anomalies de la coagulation qui majorent le risque hémorragique à la naissance.

Les variations du flux sanguin cérébral jouent donc un rôle important ; d’autres événements, tels qu’une hypothermie, des convulsions, un pneumothorax, favorisent aussi ce risque par un mécanisme identique.

C’est pour tenter d’enrayer cette composante hémorragique et donc prévenir la survenue des HIV/HPV que des traitements ont été proposés, à l’aide de médicaments dont les effets sur l’hémostase et le débit sanguin cérébral ont été prouvés.

* Phénobarbital :

Le bénéfice attendu du phénobarbital est lié à son action sédative, neuroprotectrice et régulatrice du débit sanguin cérébral.

D’autres effets ont aussi été soulignés sur la diminution du métabolisme cérébral, la diminution de la synthèse des catécholamines, l’augmentation du transport du sucre dans les cellules et la diminution de la peroxydation membranaire induite par les radicaux libres, par son effet antioxydatif.

Mais la majorité des essais thérapeutiques réalisés après la naissance ont montré des résultats divergents et peu convaincants, avec même des effets secondaires hémorragiques, hypotenseurs et dépresseurs.

Il a été en fait clairement montré que ces hémorragies surviennent souvent dans les premières heures de vie, voire pendant le travail ou in utero, ce qui rend illusoire un traitement préventif postnatal.

Statuant sur un bon passage transplacentaire du phénobarbital puisque les taux sériques maternels et au cordon seul sont identiques, il peut être administré à la mère en cas de menace d’accouchement prématuré afin de couvrir la période à risque.

Des études ont été réalisées avec une dose de charge intraveineuse puis une dose d’entretien orale avec des résultats encourageants mais quelques réserves.

La première, de Moralès en 1986 (780 mg par voie intraveineuse), montre une diminution significative du taux global d’hémorragies et en particulier de grade III et IV par rapport au groupe témoin ; mais beaucoup de femmes ont aussi reçu un traitement de dexaméthasone qui, indirectement, a aussi un effet préventif.

Celle de De Carolis (700 mg par voie intraveineuse) a été réalisée sur un plus petit nombre de cas et aboutit aux mêmes conclusions.

L’étude de Shankaran (500 mg par voie intraveineuse) a été faite aussi sur un nombre limité de cas et chez des femmes dont la grossesse a été menée jusqu’à 35 semaines ; elle ne retrouve pas de différence significative d’incidence globale des HIV/HPV, mais il existe une nette diminution des formes graves.

Cette étude, complétée en 1996, confirme des résultats encourageants pour l’ensemble des HIV/HPV.

Enfin, le travail de Kaempf (10 mg/kg par voie intraveineuse) concerne un nombre élevé de femmes et a été effectué en double aveugle avec placebo ; il ne montre pas de différence significative sur l’incidence globale des HIV/HPV mais la survenue d’hémorragies de grade III et IV est également moindre chez les nouveau-nés de mères traitées (3,7 % versus 15 %).

Aucun effet secondaire néfaste n’a été rapporté avec ce traitement en dehors d’une sédation modérée maternelle.

La nécessité d’obtenir rapidement une barbitémie efficace au cordon a fait préférer l’administration d’une dose de charge par voie intraveineuse plutôt que par voie orale.

* Vitamine K :

La vitamine K est utilisée à la naissance pour prévenir la maladie hémorragique du nouveau-né : elle augmente l’activité des facteurs II, VII, IX, X.

Le délai d’action de la vitamine K à la naissance étant de 4 à 6 heures, il semble justifié de débuter le traitement 4 heures avant un accouchement prématuré pour prévenir le risque d’une hémorragie intracérébrale.

Plusieurs études ont été réalisées dans ce but après une injection maternelle de 10 mg de vitamine K par voie intramusculaire.

L’étude de Morales constate une différence significative en faveur des mères traitées, aussi bien pour la totalité des HIV/HPV que pour les formes graves.

Pomerance retrouve une baisse des HIV/HPV mais pas des formes graves ; la fonction de coagulation serait renforcée par une amélioration de l’activité prothrombique et du temps de thrombine.

L’étude de Kazzi ne montre pas de différence à j3 ; les auteurs considèrent que la vitamine K franchit le placenta très lentement et que ses taux au cordon ont une grande variabilité, ceux-ci étant nettement plus élevés avec l’adjonction de 20 mg per os.

Aucun effet secondaire n’a été signalé, ni chez la mère, ni chez le nouveau-né.

Morales a proposé d’associer phénobarbital et vitamine K, ce qui semble montrer une réduction des formes graves alors que le bénéfice paraît moins net pour l’ensemble des HIV/HPV.

À l’inverse, une étude plus récente ne retrouve aucun avantage à associer les deux traitements en termes de mortalité et d’incidence de gravité des hémorragies.

Enfin, Dickson a montré que l’injection maternelle de doses identiques de vitamine K avant 32 semaines n’avait pas d’effet significatif sur les taux des facteurs vitamine K-dépendants du foetus.

*Corticothérapie :

La corticothérapie anténatale est utilisée depuis de nombreuses années pour la prévention des détresses respiratoires des prématurés.

Il semble admis par une grande majorité des auteurs que cet effet est associé à une réduction de l’incidence des HIV/HPV et en particulier des formes graves.

L’effet protecteur vasculaire, stabilisant hémodynamique et bénéfique sur l’oxygénation, expliquerait ces phénomènes.

4- Prévention des leucomalacies périventriculaires :

La naissance prématurée s’accompagne d’un risque accru d’accidents hémorragiques et ischémiques cérébraux.

La fréquence des HIV/HPV est directement corrélée au degré de prématurité ; elle est de l’ordre de 35 à 45 %, parfois plus faible.

La pathologie ischémique responsable de leucomalacie périventriculaire est moins fréquente (de 10 à 15 % avant 32 SA) et de mécanisme non univoque ; ces leucomalacies périventriculaires sont responsables d’une grande partie des handicaps neurologiques chez les anciens prématurés.

Chez le prématuré d’âge gestationnel inférieur à 33 SA, certaines situations périnatales sont associées à un risque élevé (20 %) de leucomalacie périventriculaire : chorioamniotite et infection intraamniotique, rupture prématurée des membranes.

Sont invoquées pour un risque intermédiaire (de 10 à 20 %) les métrorragies des deuxième et troisième trimestres (décollement trophoblastique, placenta prævia, hématome rétroplacentaire) et le cas particulier des jumeaux monochoriaux avec syndrome transfuseur-transfusé par anastomoses placentaires.

Ces facteurs de risque de leucomalacie sont également retrouvés pour le risque d’évolution vers une infirmité motrice cérébrale.

D’autres situations sont associées à un faible risque de leucomalacie périventriculaire (< 3 %) : toxémie gravidique, retard de croissance d’origine vasculaire placentaire.

Longtemps considéré comme de nature exclusivement ischémique, le mécanisme physiopathologique de la leucomalacie périventriculaire répond à des hypothèses physiopathologiques complexes.

L’origine purement anoxo-ischémique n’est pas complètement écartée mais ne permet pas d’expliquer à elle seule la nature et la localisation des lésions. Un nouveau modèle bicompartimental a été proposé et fait intervenir des facteurs lésionnels infectieux et/ou inflammatoires, ainsi qu’un défaut de neuroprotection par carence en facteurs de croissance et hormones.

Les phénomènes infectieux et inflammatoires peuvent conduire à la mort cellulaire neuronale et/ou gliale par différents mécanismes : production de cytokines, de radicaux libres, activation en cascades excitotoxiques.

La réponse inflammatoire foetale est plus marquée que celle du nouveau-né à terme.

Les facteurs neuroprotecteurs sont déficients chez le grand prématuré (hormones thyroïdiennes, insulin growth factor 1, vaso-active intestinal peptide).

Il est clairement établi que l’origine de la leucomalacie périventriculaire est essentiellement anténatale et qu’une thérapeutique ne peut être efficace que si elle est appliquée pendant cette période cible.

Différentes stratégies complémentaires peuvent être proposées.

Amélioration globale de la prise en charge anténatale : la corticothérapie anténatale se traduit indiscutablement par une réduction du risque de lésions de leucomalacie.

Par ailleurs, l’organisation des réseaux de prise en charge des grossesses à haut risque avec transfert in utero vers des centres périnatals de type 3 participe d’une amélioration globale des soins.

Prévention des lésions ischémiques : parmi les différents agents susceptibles de bloquer ou d’inhiber la cascade excitotoxique, seul le sulfate de magnésium semble actuellement utilisable en pratique.

Cet agent est un antagoniste non spécifique des récepteurs glutamatergiques NMDA (N-méthyl-D-aspartate).

Expérimentalement, il a un effet protecteur sur les lésions de leucomalacies périventriculaires induites par la cascade excitotoxique.

Ce produit est utilisé depuis de nombreuses années comme agent tocolytique.

Certaines études rétrospectives ont suggéré un effet protecteur, mais ces résultats sont contestés par des travaux récents.

Des essais prospectifs contrôlés, multicentriques, sont en cours pour évaluer le bénéfice de l’administration anténatale de sulfate de magnésium.

Prévention des conséquences de l’infection intra-amniotique : les données expérimentales et cliniques suggèrent une relation causale entre inflammation/infection intra-amniotique et survenue de lésions de la substance blanche cérébrale.

La prise en charge reste controversée, mais le bénéfice de la corticothérapie anténatale semble indiscutable, même dans ce contexte, et sans majorer le risque infectieux maternel ou néonatal.

Les axes thérapeutiques concernent la prévention et le traitement de l’infection intraamniotique, voire l’extraction précoce par césarienne, quand un contexte certain de chorioamniotite est confirmé.

Utilisation de modulateurs de la réponse inflammatoire : des données expérimentales suggèrent que la réponse inflammatoire peut être modifiée, à la fois en préventif et en curatif, par l’administration de certaines cytokines anti-inflammatoires, d’anticorps (anti-NF, antiadhésion) ou de facteurs neurotrophiques s’opposant aux phénomènes d’apoptose.

Cette voie de recherche semble particulièrement prometteuse, mais actuellement aucunes données cliniques humaines ne sont disponibles.

La manipulation pharmacologique des ces différentes molécules cibles, à l’équilibre biologique fragile, reste encore hypothétique quant aux conséquences sur le développement cérébral ultérieur.

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