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Néphrologie
Thérapeutique diurétique
Cours de Néphrologie
 


 

Principe de la thérapeutique diurétique :

L’usage réserve le nom de diurétique à toute substance pharmacologique natriurétique, c’est-à-dire qui augmente la natriurèse et entraîne de ce fait une augmentation de l’excrétion urinaire hydrosodée iso-osmotique.

Les diurétiques se distinguent donc des autres substances qui augmentent la diurèse, en particulier l’apport d’eau et les « aquarétiques ».

Les diurétiques tirent leurs indications essentiellement de leur capacité d’induire une contraction initialement iso-osmotique du volume extracellulaire.

Ceci explique que leurs indications concernent essentiellement le traitement des maladies oedémateuses et de l’hypertension artérielle (HTA).

Nous rappellerons tout d’abord la classification pharmacologique des diurétiques, les complications hydroélectrolytiques propres à chaque classe, et la physiopathologie de la déplétion sodée et des hyponatrémies.

Nous développerons ensuite les justifications et les règles de leur utilisation dans leurs deux principales indications, avant d’évoquer rapidement leurs complications et indications plus rares et spécifiques.

A - CLASSIFICATION PHARMACOLOGIQUE :

À l’exception des diurétiques osmotiques et des peptides natriurétiques (atrial et cérébral), qui agissent aussi en augmentant la filtration glomérulaire, les diurétiques agissent uniquement en inhibant la réabsorption tubulaire du sodium, et se distinguent suivant le site et le mécanisme de cette inhibition.

1- Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique :

Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (acétazolamide, Diamoxt) agissent en inhibant indirectement la réabsorption du sodium par l’intermédiaire de l’inhibition directe de celle des bicarbonates dans le tubule proximal.

Bien qu’environ 20 % du sodium réabsorbé par le proximal le soit sous forme de bicarbonates, l’effet natriurétique de l’acétazolamide est faible car la réabsorption sodée des segments d’aval est proportionnelle au débit de sodium qui leur est délivré et compense en grande partie l’inhibition de la réabsorption proximale du sodium.

De plus, l’acidose qu’il induit inhibe son action.

2- Diurétiques de l’anse :

Les diurétiques de l’anse (essentiellement furosémide, Lasilixt ; bumétamide, Burinext ; pirétanide, Eurélixt) agissent essentiellement en bloquant le cotransporteur NaK2Cl situé sur la membrane apicale des cellules de la branche ascendante large de Henlé (BALH).

Environ 20 à 25 % du sodium filtré étant réabsorbé à ce niveau et seulement 7 à 9 % par les segments plus distaux du tubule, les diurétiques de l’anse à dose maximale sont les plus efficaces.

Ils parviennent à leur site d’action après sécrétion par le tubule proximal car ils ne sont guère filtrés, en raison de leur forte fixation à l’albumine.

Leur durée d’action est brève (4 heures per os, 3 heures par voie intraveineuse). L’augmentation initiale de la filtration glomérulaire qu’ils entraînent ne peut rendre compte de leur effet natriurétique car elle est très brève.

Alors que les doses orales usuelles de diurétiques de l’anse sont de 40 mg pour le furosémide et 0,5 mg pour le bumétamide, la dose orale maximale donnant la réponse en plateau est de l’ordre de 80 mg pour le furosémide et de 1 mg pour le bumétamide chez le sujet non insuffisant rénal.

L’absorption intestinale étant de l’ordre de 50 % pour le furosémide et de 95 % pour le bumétamide, les doses intraveineuses maximales sont identiques pour le bumétamide mais moitié moindre (40 mg) pour le furosémide.

On remarquera ainsi que, en l’absence d’insuffisance rénale, le rapport des doses de furosémide et de bumétamide par voie intraveineuse est de 40.

Ceci témoigne d’une plus grande puissance du bumétamide par rapport au furosémide.

Ce paramètre « puissance » (efficacité rapportée à la masse) n’a aucune conséquence dans le choix clinique entre ces deux médicaments, puisque leur efficacité est comparable.

Il en est de même quand il existe une insuffisance rénale, qui diminue la concentration de diurétique arrivant à la face luminale des cellules de la BALH, car la diminution du flux plasmatique rénal et la compétition des anions organiques dans le tube proximal diminuent le débit de sécrétion du furosémide et du bumétamide.

Pour obtenir la même concentration de diurétique dans la BALH inhibant au maximum la réabsorption du sodium, de façon à obtenir le plateau de natriurèse, il faut augmenter les doses de furosémide et de bumétamide, proportionnellement au degré de l’insuffisance rénale. Brater a pu estimer que la dose unitaire maximale de furosémide intraveineuse était de 200 mg et celle de bumétamide 10 mg pour une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min.

Le rapport des doses entre insuffisance rénale sévère et fonction rénale normale est aussi de cinq avec le furosémide et de dix avec le bumétamide.

Ceci s’explique par le fait que, au cours de l’insuffisance rénale, l’augmentation de l’élimination hépatique du bumétamide compense la diminution de son élimination rénale alors que cette compensation n’existe pas pour le furosémide.

L’insuffisance rénale double ainsi la demi-vie du furosémide mais non celle du bumétamide.

Ceci explique que le rapport des doses maximales du furosémide et du bumétamide est de 40 en absence d’insuffisance rénale et de 20 en cas d’insuffisance rénale sévère pour les voies veineuses, et de 80 pour les formes orales.

Le rapport des doses maximales entre bumétamide et furosémide ayant été établi sur la natriurèse cumulative de 8 heures après leur administration, nous proposons en cas d’insuffisance rénale sévère ou modérée de répéter ces doses trois fois par 24 heures si nécessaire (tout en sachant que les demi-vies sont alors de 100 minutes pour le bumétamide et de 150 minutes pour le furosémide).

En absence d’insuffisance rénale, les demi-vies sont comparables et de l’ordre de 100 minutes pour les deux diurétiques, correspondant à des durées d’action de l’ordre de 3 heures et 4 heures pour les formes intraveineuse et orale ordinaire (12 heures pour la forme Lasilixt 60 LP).

Suivant la nécessité du tableau clinique (persistance de l’oedème pulmonaire ?), on peut répéter les administrations à ces intervalles sur l’ensemble du nycthémère ou seulement pendant la journée, pour éviter les mictions nocturnes source d’insomnie.

3- Thiazides et apparentés :

Les thiazides et apparentés (hydrochlorothiazide [HCTZ], Esidrext ; chlortalidone, Hygrotont ; xipamide, Lumitenst ou Chronexant ; indapamide, Fludext) agissent en bloquant le cotransporteur sodium-chlore situé dans la membrane luminale du tube contourné distal 1 et 2 (faisant suite à la BALH).

Ils atteignent leur site d’action par sécrétion tubulaire proximale, à l’exception du xipamide, qui l’atteint par le pôle basolatéral des cellules du segment de dilution. Leur durée d’action est de 12 à 24 heures.

Contrairement aux diurétiques de l’anse, les thiazides ont une courbe dose-réponse plate et on augmente peu leur efficacité natriurétique en doublant leur dose usuelle.

4- Antagonistes de l’aldostérone :

Pour les antagonistes de l’aldostérone (essentiellement la spironolactone ou Aldactonet et ses génériques, les métabolites actifs de la spironolactone comme la canrénone, et l’éplérénone), le mécanisme d’action est un blocage par compétition du récepteur cytosolique de l’aldostérone des cellules principales du tubule distal connecteur et du segment cortical du canal collecteur.

Ils ont accès à ces cellules par leur pôle basolatéral.

L’importance de leur effet natriurétique est donc conditionné par celle d’une sécrétion d’hormones minéralocorticoïdes (aldostérone ou DOC) ou par le degré d’inhibition du catabolisme in situ du cortisol en cortisone inactive par la 11b-hydroxy-stéroïde-déshydrogénase (excès de réglisse ou syndrome de Ulick).

Il faut savoir en effet que l’affinité du cortisol pour le récepteur de l’aldostérone est comparable à celle de l’aldostérone et que sa concentration dans le plasma est 1 000 fois plus élevée.

Ceci devrait entraîner une activation permanente de ce récepteur et donc un tableau de minérolocorticisme.

Ce dernier est cependant prévenu car le cortisol est catabolisé en cortisone inactive grâce à la 11b-hydroxy-stéroïde-déshydrogénase.

Or, cette enzyme est inhibée en cas d’intoxication à la réglisse ou en cas de mutation inhibitrice de son gène (syndrome de Ulick), créant un tableau d’excès apparent en minéralocorticoïde sensible aux antagonistes de l’aldostérone.

L’aldostérone stimule les transports cationiques distaux (Na+ contre H+ et K+ ) en activant la transcription du gène induisant la synthèse de diverses protéines mal connues favorisant la réabsorption du sodium, ainsi que la sécrétion de potassium et de protons par l’intermédiaire d’une activation de la NaK adénosine triphosphatase (ATPase) basolatérale, de l’ouverture des canaux luminaux du sodium et du potassium, et de la fermeture du canal potassique basolatéral de la cellule principale.

Ceci aboutit à une augmentation de l’électronégativité de la lumière, favorisant la sortie de potassium par le canal luminal de la cellule principale et de H+ par activation des H+ ATPases et H/K ATPases de la cellule intercalaire a du collecteur cortical.

Les antagonistes de l’aldostérone favorisent donc la rétention d’ions K+ et H+, c’est-à-dire l’hyperkaliémie et l’acidose métabolique hyperchlorémique, réalisant un tableau d’acidose tubulaire distale hyperkaliémique dite de type IV.

Leur durée d’action est de 48 heures.

5- Diurétiques épargneurs de potassium, non antagonistes de l’aldostérone :

Ils sont représentés par l’amiloride, Modamidet, et par le triamtérène, Teriamt, récemment retiré du commerce. Leur mécanisme d’action est le blocage du canal sodium de la membrane luminale de la cellule principale, qu’ils atteignent après sécrétion par le tubule proximal.

Leur action natriurétique chez le sujet sain est faible, comparable à celle des antagonistes de l’aldostérone car le pourcentage de sodium réabsorbé dans le tube collecteur cortical n’est que de 2 à 4 %.

En revanche, l’effet natriurétique de ces diurétiques épargneurs de potassium est plus important lorsque la fraction du débit de sodium filtré délivré au tube collecteur est augmentée par inhibition de la réabsorption sodée en amont, du fait soit d’un syndrome minéralocorticoïde primitif avec hypervolémie, soit d’une coadministration de diurétiques de l’anse ou de thiazidiques.

À la différence des antagonistes compétitifs de l’aldostérone, l’amiloride et le triamtérène sont les seuls diurétiques capables de normaliser à la fois l’hypertension et l’hypokaliémie du syndrome de Liddle, en rapport avec une activation permanente d’origine génétique du canal sodium amiloride-sensible du collecteur.

En effet, les antagonistes de l’aldostérone sont inefficaces en raison de l’hypominéralocorticisme-hyporéninisme secondaire à l’hypervolémie induite par cette hyperréabsorption distale du sodium.

Il est intéressant de noter que le paradoxe de la spécificité d’action rénale de la majorité des diurétiques (à l’exception des antagonistes compétitifs de l’aldostérone et du xipamide), alors que leurs protéines cibles sont ubiquitaires, s’explique par leur forte liaison à l’albumine, qui diminue leur espace de diffusion, et par leur sécrétion tubulaire proximale suivie d’une hyperconcentration dans la lumière tubulaire du fait de la réabsorption progressive du filtrat glomérulaire par le tubule rénal.

Ceci entraîne en effet de très fortes concentrations dans leurs cibles. Inversement, leur compétition, lors de leur sécrétion tubulaire, avec les anions organiques, explique la diminution de leur efficacité en cas d’insuffisance rénale, de cirrhose avec rétention de sels biliaires ou d’administration de probénécide.

B - COMPLICATIONS HYDROÉLECTROLYTIQUES PROPRES À CHAQUE CLASSE DE DIURÉTIQUES :

Ces complications non liées directement à leur effet commun, qui est la déplétion sodée, concernent essentiellement la kaliémie, l’équilibre acidobasique et le métabolisme des cations divalents (calcium et magnésium).

1- Hypokaliémie :

L’hypokaliémie est propre aux diurétiques de l’anse et aux thiazidiques, en raison de l’augmentation du débit de sodium arrivant au collecteur, où s’effectue la réabsorption d’un Na+ contre la sécrétion d’un K+.

Cette hypokaliémie est par ailleurs proportionnelle à la durée d’action de ces diurétiques, expliquant la plus faible fréquence des hypokaliémies avec les diurétiques de l’anse qu’avec les thiazides ou apparentés comme l’indapamide, qui ont une plus longue durée d’action.

Cette hypokaliémie est souvent associée à une hypomagnésémie favorisée par l’hypermagnésurie des thiazidiques et surtout des diurétiques de l’anse.

La survenue d’une hypokaliémie est corrigée classiquement de façon préférentielle par un apport de chlorure de potassium (Kaléoridt ou Diffu-Kt) et non par des sels organiques de potassium car la déplétion chlorée associée perpétuerait la perte rénale de potassium en maintenant la négativité de la lumière du tubule collecteur cortical du fait que la réabsorption sodée se ferait sans chlore, insuffisamment disponible.

Cette notion classique, lancée par Schwarz dans les années 1960, a cependant été contredite par un travail récent de Curtis démontrant que les sels organiques de potassium étaient aussi efficaces que le chlorure de potassium pour corriger l’hypokaliémie des diurétiques.

Le plus souvent, les hypokaliémies modérées (> 3,3 mmol/l) sont facilement corrigées par la simple adjonction d’un épargneur de potassium.

L’association appropriée de ces derniers constitue la meilleure prévention de ces hypokaliémies, particulièrement à redouter chez les malades sous digitaliques car elles favorisent la survenue de troubles du rythme (torsades de pointes).

Toute hypokaliémie rebelle doit faire rechercher et corriger la déplétion magnésienne habituellement associée (administration de MgSO4, de Mg(OH)2 , de MgCl2) et particulièrement fréquente chez l’alcoolique pour qui elle constitue un facteur de risque de mort subite.

2- Hyperkaliémie :

L’hyperkaliémie est propre aux diurétiques d’épargne potassique.

Son risque est majoré par la réduction du nombre de néphrons (c’est-à-dire l’insuffisance rénale organique), par la restriction sodée et l’hypominéralocorticisme, notamment l’hypoaldostéronisme par hyporéninisme des diabétiques avec neuropathie végétative, et par l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Ces derniers favorisent l’hyperkaliémie, qu’ils soient spécifiques ou non de la cyclo-oxygénase de type 2.

La baisse de la sécrétion de rénine, du taux d’angiotensine II et de prostacycline est en effet comparable dans ces deux classes d’AINS, le seul avantage des inhibiteurs spécifiques de la cyclo-oxygénase de type 2 étant de moins inhiber la synthèse des prostaglandines protectrices de la muqueuse gastrique.

Le tableau réalisé est celui de l’acidose tubulaire distale hyperkaliémique de type 4.

L’arrêt des médicaments la favorisant et la correction de l’hyperkaliémie par des résines échangeuses d’ions ou des diurétiques kaliurétiques permettent de corriger aussi l’acidose par augmentation de la synthèse d’ammonium.

3- Alcalose métabolique :

C’est une complication non rare des diurétiques kaliurétiques (thiazides et diurétiques de l’anse), surtout donnés à fortes doses ou en association entre eux, du fait du mécanisme de contraction volémique, qui stimule la réabsorption proximale des bicarbonates, et de la stimulation de la synthèse d’ammonium en raison de la déplétion potassique.

4- Acidose métabolique hyperchlorémique :

C’est une complication des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et des diurétiques épargneurs de potassium. Avec les premiers, l’acidose est associée à une hypokaliémie, en raison de la stimulation des échanges distaux de sodium avec le potassium, elle-même secondaire à l’augmentation du sodium délivré au tube distal par l’inhibition de la réabsorption proximale, alors qu’une hyperkaliémie est présente avec les secondes.

On remarquera que, en raison de leur caractère opposé, les complications dyskaliémiques et acidobasiques des diurétiques peuvent être prévenues par l’association des épargneurs de potassium aux thiazides et/ou diurétiques de l’anse.

5- Hypercalcémie :

L’hypercalcémie vraie est une élévation du calcium corrigé pour l’élévation de l’albuminémie ou à défaut pour celle de la protidémie.

Rappelons que la calcémie corrigée est égale à :

– calcémie mesurée/(0,55 + [protidémie en g/l : 160]) ;

– calcémie mesurée

– ([albuminémie en g/l – 40] x 0,02 [mmol] ou 0,8 [mg]).

C’est une complication rare qui ne se voit qu’avec les thiazides, le plus souvent à la faveur d’une ostéolyse sous-jacente modérée que les thiazides viennent démasquer (hyperparathyroïdie, néoplasie).

Ceci est dû à la stimulation par les thiazides de la réabsorption transcellulaire du calcium dans le tubule contourné distal 1 et 2, aboutissant à une hypocalciurie.

Les mutations inactivatrices du gène codant pour le cotransporteur NaCl s’accompagnent également d’une hypocalciurie avec hypokaliémie (syndrome de Gitelman).

6- Hypercalciurie :

L’hypercalciurie est un effet secondaire de la thérapeutique par les diurétiques de l’anse.

Elle s’explique par l’augmentation de l’électronégativité de la lumière de la BALH, entraînant une diminution du transport paracellulaire des cations divalents calcium et magnésium (qui normalement se fixent sur une protéine, la paracelline, et sont attirés par le côté basolatéral de l’anse de Henlé à la faveur d’un gradient électrique transépithélium lumière positive).

Cet effet avait été mis à profit naguère dans le traitement des hypercalcémies résistantes à la réhydratation par une solution salée isotonique. Cette hypercalciurie aggrave l’hyperparathyroïdie de l’insuffisant rénal.

7- Dysnatrémies :

Les désordres de la natrémie induits par les diurétiques étant non seulement dépendants du site d’action des diurétiques mais aussi de l’intensité de la déplétion sodée qu’ils entraînent, ils seront envisagés après avoir exposé les conséquences physiopathologiques de la déplétion sodée.

C - PHYSIOPATHOLOGIE DE LA DÉPLÉTION SODÉE ET DE LA TOLÉRANCE OU RÉSISTANCE AUX DIURÉTIQUES :

Les diurétiques, augmentant l’excrétion urinaire hydrosodée de façon iso-osmotique, entraînent initialement une diminution isoosmotique du volume extracellulaire.

Le maintien de cette contraction du volume extracellulaire dépend cependant d’un équilibre dynamique entre les facteurs qui favorisent la négativation de ce capital sodé (essentiellement la poursuite de l’administration de l’agent pharmacologique natriurétique) et les facteurs qui luttent contre cette négativation.

Outre la poursuite des apports hydrosodés, les facteurs visant à corriger cette déplétion hydrosodée consistent initialement en une diminution de la filtration glomérulaire (par diminution de la pression de perfusion secondaire à la diminution du débit cardiaque par diminution de la précharge) et en une stimulation de la réabsorption tubulaire proximale du sodium aboutissant à une diminution du débit (absolu et relatif) de sodium délivré à la BALH.

Ceci explique la diminution de la réponse natriurétique après une seconde dose identique de diurétique si l’on n’a pas pris soin de compenser au préalable la perte hydrosodée : c’est le phénomène de la tolérance aiguë aux diurétiques. Son mécanisme reste hypothétique.

En effet, il ne disparaît pas sous traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou alpha1-bloquant, éliminant la responsabilité de l’angiotensine II et des catécholamines, et faisant émettre l’hypothèse d’une down-regulation des récepteurs aux diurétiques ou d’une upregulation des pompes impliquées dans la réabsorption du sodium.

Ces phénomènes de contre-régulation expliquent qu’il existe à la fin de la durée d’action d’un diurétique un rebond postdiurétique d’antinatriurèse marqué par une profonde réduction de la natriurèse en dessous de son niveau initial.

Ce phénomène est particulièrement net avec les diurétiques de l’anse, en raison de leur plus grande efficacité initiale et de la brièveté de leur durée d’action (3 heures pour le Lasilixt 20 mg par voie intraveineuse et 4 heures pour le Lasilixt 40 mg per os).

Ceci explique que l’administration de ce produit peut n’entraîner en 24 heures aucune perte de poids si l’apport en sel est important (de l’ordre de 16 g ou 270 mmol/j).

Cette stabilité du poids jointe à la notion d’une stabilité de la natrémie signifie en effet que le volume extracellulaire est resté stable, comme le capital sodé de l’organisme, l’absence de variation de la natrémie excluant une redistribution de l’eau entre les secteurs intra- et extracellulaires.

Avec les thiazides aux doses usuelles utilisées antérieurement dans l’hypertension (de 50 à 100 mg d’HCTZ) en association avec une restriction sodée modérée (100 mmol/24 heures), la restauration d’un état euvolémique en dépit de la poursuite du traitement diurétique demande de 2 à 4 semaines.

En supposant que la dose de diurétique et les apports sodés sont constants, on assiste ainsi à une perte initiale du poids qui est maximale vers le quatrième jour, se stabilise ensuite les 4 à 6 jours suivants et s’élève ensuite pour revenir son niveau initial vers le quinzième jour.

On remarquera au passage que ces variations du poids étant le reflet des variations d’un bilan hydrosodé iso-osmotique, la natriurèse ne représente plus guère un paramètre fiable de mesure de l’activité d’un diurétique une fois passés les 4 premiers jours.

Il en est de même de la perte de poids une fois passé le 8e jour et des mesures plus sophistiquées telles que celles des volumes plasmatique et extracellulaire ou du débit cardiaque, ces derniers paramètres revenant à leur niveau initial entre la deuxième et la quatrième semaine.

À ce stade, l’activité d’un diurétique ne se traduit plus qu’en termes de stimulation des mécanismes homéostatiques qui visent au maintien des volumes de l’organisme au niveau le plus proche de leur état initial.

Ces mécanismes impliquent la stimulation du système nerveux sympathique, avec élévation des catécholamines plasmatiques, et la stimulation du système rénine-angiotensinealdostérone, qui stimule la réabsorption du sodium dans le tube proximal (angiotensine II) et le collecteur cortical (aldostérone), en même temps qu’elle stimule les centres de la soif et de l’appétit du sel (angiotensine II).

Inversement, les hormones natriurétiques comme les peptides natriurétiques atrial et cérébral voient leur sécrétion freinée.

En dépit de la stimulation des hormones vasoconstrictives et du rétablissement du débit cardiaque à son niveau initial, la pression artérielle (PA) se normalise chez l’hypertendu ou ne s’abaisse que modérément chez le sujet normotendu, témoignant d’un abaissement des résistances périphériques.

Ceci permet le maintien d’une perfusion des organes adaptée à leurs besoins, en dépit d’une baisse de la PA.

Le mécanisme de cette baisse des résistances périphériques sera discuté dans la partie consacrée à l’HTA.

Nous expliquerons ici en revanche la diminution progressive de l’efficacité des diurétiques utilisés à la même dose unitaire maximale.

Ce phénomène, appelé tolérance chronique, a été décrit surtout avec les diurétiques de l’anse et est expliqué chez l’animal par une hypertrophie du tubule distal sollicité par un afflux augmenté de sodium qu’il réabsorbe.

Le fait que l’on ait observé chez l’homme hypertendu un émoussement de la réponse natriurétique après 1 mois de furosémide et que la réponse au thiazidique (en l’absence de furosémide et dans les mêmes conditions d’équilibre sodé) ait été plus forte après qu’avant l’administration chronique de furosémide, suggère que ce phénomène d’hypertrophie tubulaire distale se produit également chez l’homme. Bien que nous ne connaissions pas d’étude du même type avec les épargneurs de potassium, il est probable que l’on retrouverait également une réponse exagérée.

L’abscisse représente le débit d’excrétion urinaire de ce diurétique, et non directement la dose administrée per os ou par voie intraveineuse, et l’ordonnée représente la réponse natriurétique exprimée de deux façons : en valeur absolue en mmol/min ou en FENa, c’est-à-dire en fraction excrétée du sodium filtré.

Cette courbe permet de comprendre les concepts de rendement natriurétique maximal, d’effet plateau variable avec des doses maximales en raison de la survenue de mécanismes de résistance de nature pharmacodynamique ou pharmacocinétique.

Cette courbe sigmoïdale montre que le rendement natriurétique maximal se trouve au-dessus d’un débit d’excrétion seuil du diurétique et en dessous du débit dose efficace 50 %, correspondant à la moitié du débit donnant l’effet natriurétique maximal en plateau.

Elle fait comprendre que ce débit avec rendement optimal est obtenu plus longtemps après une administration par voie orale que par voie intraveineuse à la même dose unitaire, à condition que celle-ci soit suffisante pour entraîner un débit urinaire du diurétique au-dessus du seuil.

Ceci explique que l’efficacité natriurétique globale après une même dose unique de furosémide (20 mg par exemple chez un sujet normal) est comparable après administration orale ou intraveineuse, alors même que l’absorption intestinale est de 50 % seulement.

Par ailleurs, la réponse plateau donnée par la dose unitaire maximale peut être diminuée dans quatre circonstances :

– en cas d’une seconde administration après la fin de la durée d’action de la première dose : c’est le phénomène de tolérance aiguë ;

– en cas de maladies oedémateuses avec hypovolémie efficace (insuffisance cardiaque ou cirrhose) qui s’accompagnent d’une hyperréabsorption sodée en amont et en aval de l’anse de Henlé entraînant une résistance ;

– en cas d’administration chronique de diurétiques de l’anse qui entraîne une hypertrophie des segments en aval de l’anse de Henlé responsable d’une tolérance chronique ;

– en cas de syndrome néphrotique avec protéinurie massive, qui fixe le diurétique et l’empêche d’agir sur le cotransporteur NaK2Cl ; à la différence des trois premières circonstances, cette résistance est donc d’ordre pharmacocinétique et non pharmacodynamique.

La résistance des diurétiques de l’anse au cours de l’insuffisance rénale est également avant tout d’ordre pharmacocinétique.

En effet, que l’insuffisance rénale soit organique ou fonctionnelle, elle altère la biodisponibilité du diurétique en diminuant le débit du diurétique arrivant dans la lumière de la branche de Henlé pour une dose administrée donnée, car un diurétique de l’anse est fortement fixé à l’albumine et ne peut être filtré par le glomérule.

Il parvient à l’anse de Henlé uniquement par sécrétion tubulaire, qui est diminuée du fait d’une diminution du flux sanguin rénal et de la compétition des anions organiques « rétentionnés » en cas d’insuffisance rénale.

Cependant, ce facteur pharmacocinétique de résistance peut être compensé par l’augmentation des doses administrées.

Ceci permet, en cas d’insuffisance rénale organique (sans hypovolémie efficace), d’obtenir un débit de diurétique dans les urines qui entraîne la même réponse maximale en plateau que chez le sujet normal si l’ordonnée est exprimée en valeur absolue en mmol/min (et même un plateau plus élevé si l’ordonnée est en FENa, l’abaissement de la réabsorption fractionnelle proximale du sodium étant proportionnel à la diminution de la filtration glomérulaire jusqu’à un stade avancé d’insuffisance rénale, permettant à l’organisme de rester en équilibre hydrosodé sans apparition d’oedème).

Cette adaptation permet en effet que le même débit absolu de sodium soit délivré à la branche ascendante de Henlé alors que l’augmentation des doses permet d’assurer un même débit urinaire de diurétique et donc des concentrations du diurétique dans la lumière de la BALH comparables à celles du sujet normal.

Cette correction de l’altération pharmacocinétique dans l’efficacité des diurétiques de l’anse au cours de l’insuffisance rénale, par de fortes doses unitaires du diurétique, disparaît cependant pour des raisons pharmacodynamiques au stade olioganurique (diminution trop forte de la filtration glomérulaire).

En cas de syndrome néphrotique se surajoutent deux facteurs de résistance d’ordre pharmacocinétique.

Le premier réside en la diminution de l’apport du diurétique au tube proximal où il doit être sécrété, car le diurétique est transporté par l’albumine et il existe une hypoalbuminémie dans le syndrome néphrotique.

Cette résistance peut être corrigée par l’augmentation des doses et la fixation du diurétique sur de l’albumine avant son injection.

Elle n’abaisse donc pas le plateau de réponse natriurétique si elle est corrigée.

Le deuxième facteur réside dans la diminution de la concentration du diurétique libre au niveau du cotransporteur NaK2Cl de la BALH, en raison de sa fixation sur l’albumine présente dans la lumière ; ce phénomène peut être diminué par la warfarine ou le sulfisoxazole. Bien que de nature pharmacocinétique, ce deuxième facteur abaisse le niveau du plateau car il agit indépendamment du débit urinaire du diurétique mis en abscisse.

On comprend ainsi qu’un plateau normal de réponse peut être obtenu chez l’insuffisant rénal ou l’hypoalbuminémique si l’on augmente suffisamment les doses ou si l’on fixe le diurétique sur de l’albumine.

En revanche, le plateau de réponse est abaissé en dépit de l’obtention de concentrations optimales de diurétiques dans la BALH, du fait d’une tolérance aiguë ou chronique, ou d’une résistance pharmacodynamique (hypovolémie efficace), ou de la fixation du diurétique sur l’albumine présente dans la lumière de la BALH.

En cas d’hypovolémie efficace, seule son amélioration par la position couchée ou le bain chez le cirrhotique, ou par des médicaments améliorant la fonction du ventricule gauche dans l’insuffisance cardiaque (bêtabloquant, IEC et antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II), peut rétablir un plateau de réponse diurétique plus élevé.

D - DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT D’UNE HYPONATRÉMIE SOUS DIURÉTIQUES :

1- Évaluation de l’hydratation extracellulaire :

Le diagnostic étiologique d’une hyponatrémie (Na < 130 mmol/L) chez un malade sous diurétiques repose (comme chez tout autre malade) avant tout sur un examen clinique de base et des examens biologiques de routine appréciant l’état d’hydratation extracellulaire. Cette évaluation est orientée par les données anamnestiques concernant les apports et pertes hydrosodées possibles dans les jours précédents (alimentation, boisson, perfusion, pertes digestives, cutanées et ventilatoires du fait de la fièvre ou de la température extérieure).

Alors que les oedèmes diffus témoignent facilement de l’existence d’une hyperhydratation extracellulaire, les signes de déshydratation extracellulaire sont plus délicats à rechercher.

Aussi les rappelleronsnous brièvement.

* Hypotension et tachycardie orthostatique :

Ce sont les signes les plus fiables de déshydratation extracellulaire (en dehors de la notion d’une dysautonomie).

On les retient s’il existe une baisse de la PA systolique d’au moins 20 mmHg et une augmentation de la fréquence cardiaque d’au moins 15 pulsations (mesurées sur au moins 15 secondes) lors du passage de la position couchée à la position debout (rappelons que, physiologiquement, la fréquence cardiaque peut augmenter de 10 à 15 pulsations par minute à l’orthostatisme alors que la PA systolique ne bouge guère et que la PA diastolique peut augmenter de 10 mmHg).

* Autres signes cliniques :

Les autres signes de déshydratation extracellulaire sont en revanche plus difficiles à apprécier :

– persistance anormale du pli cutané (difficile à apprécier, surtout chez le sujet âgé dont la peau a perdu son élasticité) ;

– perte de poids, difficile à apprécier en raison de l’ignorance du poids antérieur exact et de l’efficacité plus ou moins grande des mécanismes d’adaptation à distance de l’épisode déplétif initial (> 8 jours).

* Signes biologiques :

C’est dire l’intérêt des signes biologiques.

– Hémoconcentration : élévation des protides et de l’hématocrite, à interpréter si possible avec des mesures antérieures, en raison de la possibilité d’anomalies primitives liées à la malnutrition, aux maladies hépatiques et aux pertes intestinales pour les protides, et à des maladies hématologiques ou à une hémorragie pour l’hématocrite.

– Insuffisance rénale fonctionnelle : élévation de la créatininémie, de l’uricémie et de l’urée sanguine avec conservation du pouvoir de concentration des urines avec un rapport urée urinaire sur urée plasmatique supérieur à dix.

Ce rapport est plus facile à interpréter que le rapport sodium/potassium urinaire, qui dépend des apports alimentaires et des pertes digestives éventuelles en sodium et potassium, ainsi que de l’efficacité persistante ou non des diurétiques et de leur nature.

2- Traitement d’une hyponatrémie de déplétion :

Lorsque les signes ci-dessus de déshydratation extracellulaire existent, l’hyponatrémie est dite de déplétion. Elle survient lorsque la contraction initiale du volume extracellulaire a été supérieure à 10 % (soit 2 % du poids du corps, le volume extracellulaire représentant 20 % du poids du corps).

Elle s’explique par la mise en jeu de la sécrétion non osmotique de l’hormone antidiurétique (ADH), l’organisme donnant la priorité au maintien de la volémie sur celui de l’osmolalité, et par la diminution du débit d’eau libre formée au niveau des segments de dilution du fait de la réduction de la filtration glomérulaire et de l’hyperréabsorption proximale du sodium qui diminuent le débit de sodium délivré à la BALH.

Le traitement d’une telle hyponatrémie de déplétion sous diurétique est simple.

Il faut tout d’abord arrêter ces derniers, et donner un supplément de sel et d’eau per os.

De plus, en cas de trouble digestifs ou d’urgence du fait de l’hypotension, de troubles neurologiques (confusion, convulsions, coma) ou d’une natrémie inférieure à 125 mmol/l apparue en moins de 48 heures, il faut perfuser du sérum salé isotonique, voire hypertonique (3 %), ce dernier au rythme de 2 à 6 ml/kg/heure afin de faire remonter la natrémie de 2 mmol/l par heure jusqu’à ce que les troubles neurologiques disparaissent ou que la natrémie augmente de 10 %. Ultérieurement, l’augmentation de la natrémie doit être plus lente (1 mmol/h, sans dépasser 20 mmol/l par 24 heures) afin de réduire le risque de myélinolyse centropontique.

3- Diagnostic et traitement d’une hyponatrémie avec hydratation extracellulaire normale sous diurétique :

Ceci oriente vers un syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH, d’origine néoplasique, neurologique, pneumologique ou iatrogène, un hypocorticisme ou une hypothyroïdie, voire vers des vomissements subreptices, à moins que le malade ne soit sous thiazide. Les thiazides favorisent en effet la survenue d’hyponatrémies, plus souvent que les diurétiques de l’anse et ceci pour trois raisons.

La première raison réside dans le fait que les thiazides ont la particularité d’inhiber uniquement le segment cortical de dilution et non le segment médullaire de dilution comme le font les diurétiques de l’anse.

Or, ce segment médullaire de dilution (ainsi appelé car, comme le segment cortical de dilution, il dilue l’urine primitive en permettant une réabsorption de sodium sans eau du fait de son imperméabilité à l’eau) est aussi le segment permettant la création du gradient osmotique corticopapillaire (croissant vers la papille), et donc la concentration des urines et la rétention d’eau libre par l’organisme.

Durant les périodes de stimulation non osmotique de la sécrétion d’ADH (hypovolémie efficace), les thiazides, qui ne bloquent pas la réabsorption de sodium à ce niveau, facilitent la survenue d’une hyponatrémie par réabsorption d’eau libre.

Les diurétiques de l’anse, en revanche, abolissent le gradient de concentration corticopapillaire et induisent une diurèse isoosmotique au plasma.

Aussi n’aggravent-ils pas l’hyponatrémie. Au contraire, quand celle-ci existe, ils en permettent la correction en permettant la compensation de cette diurèse hypo-osmolaire (car isotoniques au plasma hypotonique) par la perfusion d’une solution salée normotonique (à 9‰), c’est-à-dire avec une concentration sodée plus élevée par rapport à celle du plasma hyponatrémique.

La seconde raison pour laquelle les thiazides provoquent plus souvent des hyponatrémies que les diurétiques de l’anse résulterait d’une action dipsogène (stimulation de la soif), particulièrement fréquente chez le sujet âgé.

La fréquence de l’hyponatrémie de dilution du sujet âgé est de plus augmentée par le recours exagéré aux psychotropes responsable de syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH iatrogène.

La troisième raison, plus anecdotique, est liée à une interaction entre le cotrimoxazole (Bactrimt) et les thiazides.

Ces cas ont été signalés surtout en cas d’infection à Pneumocystis carinii chez les malades atteints de syndrome d’immunodéficience acquise, qui ont volontiers un syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH.

Signalons enfin que des hyponatrémies avec état d’hydratation clinique normale ont été rattachées à une déplétion potassique ainsi qu’à une déplétion magnésienne.

On pense que dans ces cas la cellule rétablit son osmolalité en faisant appel au sodium extracellulaire, et que le volume extracellulaire est maintenu par une sécrétion non osmotique d’ADH et des apports d’eau exagérés car la déplétion potassique altère les osmorécepteurs et stimule la soif.

Le traitement de ces hyponatrémies avec hydratation extracellulaire normale sous diurétique consiste à arrêter les thiazides, à éviter les interactions médicamenteuses néfastes, et à corriger la déplétion éventuelle en potassium et en magnésium.

Une déshydratation incipiens étant difficile à éliminer, un apport de chlorure de sodium est licite, sauf chez l’hypertendu.

Chez ce dernier, le thiazide est remplacé par un diurétique de l’anse à faible dose et à libération prolongée comme Eurélixt.

Un certain nombre de ces cas ne sont cependant pas exclusivement liés au traitement diurétique mais à des facteurs nutritionnels favorisants.

Il peut s’agir en premier lieu de boissons trop abondantes.

Ceci peut être le cas chez l’insuffisant cardiaque et le cirrhotique dont l’hypovolémie efficace stimule la soif et réduit le débit de sodium arrivant aux sites de dilution.

Ceci peut également se voir chez l’insuffisant rénal, chez qui il est légitime de conseiller une certaine cure hydrique car elle peut ralentir la progression de l’insuffisance rénale (ceci a été prouvé chez le rat par Bouby et al).

Cependant, cet apport hydrique doit rester limité car l’insuffisance rénale diminue le débit d’eau libre formé, du fait de la réduction du nombre de néphrons.

Chez le sujet âgé ou le cirrhotique anorexique, il peut s’agir d’une malnutrition avec régime carencé en protides (syndrome des vieilles dames se nourrissant de gâteaux et de thé, et respectant un régime pauvre en sodium et potassium).

En effet, ce régime carencé en protides et sels diminue la charge osmotique urinaire composée principalement d’urée, de chlorure de sodium et de chlorure de potassium, et donc la capacité d’éliminer l’eau par simple diurèse osmolaire, c’est-à-dire sans nécessité de dilution des urines.

La correction des facteurs nutritionnels (restriction hydrique et apport de protides) facilite la prévention de la récidive de ces hyponatrémies. Rappelons que la réalité de la restriction hydrique se vérifie par la réduction quotidienne du poids.

4- Diagnostic et traitement d’une hyponatrémie sous diurétique chez un malade oedémateux :

Chez le sujet oedémateux, la survenue d’une hyponatrémie est fréquente avant même toute administration de diurétique, en raison de la mise en jeu d’une sécrétion non osmotique d’ADH et d’une stimulation de la soif secondaire à la stimulation du système rénineangiotensine, en particulier dans l’insuffisance cardiaque et la cirrhose avec hypovolémie efficace.

Ces hyponatrémies étant dues à une rétention hydrique proportionnellement plus importante que l’augmentation du capital sodé, elles sont souvent appelées hyponatrémies de dilution.

Leur traitement repose en priorité sur la restriction hydrique (< 700 ml/j) et l’utilisation des diurétiques de l’anse à l’exclusion des thiazidiques, mais en association avec les épargneurs de potassium pour corriger ou prévenir l’hypokaliémie.

Quand ces mesures sont insuffisantes et que l’hyponatrémie reste profonde (< 130 mmol/l), on pourra bientôt avoir recours aux « aquarétiques ».

Les aquarétiques sont des substances pharmacologiques bloquant les récepteurs V2 de l’ADH (ou vasopressine) dont la stimulation permet l’insertion dans la membrane luminale des tubes contournés distaux et collecteurs des « aquaporines », c’est-à-dire de protéines en forme de canaux rendant cette membrane perméable à l’eau, et permettant ainsi l’équilibration osmotique entre la lumière urinaire et l’interstitium.

Les aquarétiques, en bloquant ce mécanisme, permettent l’excrétion élective d’eau libre, indépendamment des modifications du capital sodé. Leur utilisation est présentement en cours d’évaluation dans l’insuffisance cardiaque et la cirrhose.

5- Prévention des hyponatrémies :

Elle est facilitée par la compréhension de leur physiopathologie, conduisant à adapter pour chaque patient le degré de la restriction sodée et hydrique ainsi que la dose du diurétique, en vue d’obtenir le degré de déplétion hydrosodée souhaité compte tenu de la nature de la maladie à traiter (maladie oedémateuse et/ou hypertension), du degré de l’insuffisance rénale et de l’apport alimentaire en protéines, sodium et potassium, responsable de la charge osmolaire à éliminer par les urines.

E - COMPLICATIONS MÉTABOLIQUES DES DIURÉTIQUES :

Les complications métaboliques des diurétiques sont l’hyperuricémie, l’insulinorésistance responsable de l’intolérance aux hydrates de carbone et de la dyslipidémie.

Elles seront discutées dans la partie consacrée à l’utilisation des diurétiques dans le traitement de l’HTA.

F - AUTRES COMPLICATIONS DES DIURÉTIQUES :

Nous citerons pour mémoire la myopie des thiazides et le risque de lithiase par précipitation du triamtérène.

L’impériosité mictionnelle après furosémide ou bumétamide est fréquente et doit particulièrement être prise en compte en cas de pathologie prostatique et vésicale.

L’effet antiandrogène des spironolactones à fortes doses est responsable de gynécomastie et d’impuissance chez l’homme, et de métrorragies chez la femme.

Il justifie le recours à de faibles doses grâce à leur association avec l’amiloride dans le traitement au long cours des hyperminéralocorticismes, voire à leur substitution totale par ce dernier totalement dépourvu de ces effets antiandrogènes ou à l’éplérénone dont les effets antiandrogènes sont moindres que ceux des spironolactones.

L’effet ototoxique des diurétiques de l’anse fait contre-indiquer leur association aux antibiotiques ototoxiques (aminoglycosides).

Il faut connaître par ailleurs la possibilité de réactions d’hypersensibilité aux thiazides et diurétiques de l’anse d’ordre hématologique, cutané, respiratoire, pancréatique et hépatique.

Enfin, chez les malades sous lithium, il faut savoir que diurétiques, IEC et AT1-bloqueurs augmentent la lithiémie, nécessitant un ajustement des doses du lithium ou le recours à d’autres thymorégulateurs comme la carbamazépine (Tégrétolt).

Il faut néanmoins rappeler que ce dernier peut induire un syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH avec hyponatrémie par dilution.

Signalons enfin le déclenchement possible d’un coma hépatique par hyperammoniémie induite par l’acétazolamide.

Règles d’utilisation des diurétiques dans le traitement des oedèmes :

A - JUSTIFICATIONS DU TRAITEMENT DIURÉTIQUE DANS LES OEDÈMES GÉNÉRALISÉS :

La justification et les modalités pratiques de la thérapeutique diurétique étant différentes suivant l’étiologie des oedèmes généralisés, nous les envisagerons successivement à propos des quatre principales étiologies : l’insuffisance cardiaque, la cirrhose ascitique, les glomérulopathies et les oedèmes secondaires aux oligoanuries aiguës ou terminales de néphropathies chroniques. Rappelons néanmoins au préalable que les diurétiques n’ont pas leur place dans :

– le traitement des oedèmes diffus de la toxémie gravidique, du traitement des néoplasies malignes par l’interleukine, des maladies systémiques inflammatoires (polymyosite, sclérodermie), des hypoprotidémies d’origine intestinale et des oedèmes cycliques idiopathiques ; à propos de ces derniers, certains auteurs pensent qu’ils sont même déclenchés par la prise cachée de diurétiques chez des femmes obnubilées par leur cellulite, les oedèmes apparaissant à l’arrêt temporaire de ces diurétiques (signalons que l’éphédrine per os pourrait diminuer certains de ces oedèmes, qui relèvent d’une hyperperméabilité capillaire) ;

– le traitement des oedèmes des membres inférieurs ne relevant pas d’une rétention hydrosodée rénale, tels que les oedèmes d’origine veineuse (varices ou phlébite), ou lymphatique, ou en rapport avec la prise d’anticalciques du fait de la vasodilatation préférentielle des sphincters précapillaires (rappelons que les oedèmes prétibiaux sont souvent importants et que leur fréquence est non négligeable, 28 % avec le Chronoadalatet dans l’étude INSIGHT, mais plus rare avec la lercanidipine, inférieure à 5 %).

B - TRAITEMENT DES OEDÈMES DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE CONGESTIVE :

1- Justification :

Qu’elle soit de nature systolique, ou diastolique, ou mixte, l’insuffisance cardiaque congestive bénéficie d’une déplétion hydrosodée par les diurétiques en termes non seulement symptomatiques, mais aussi de survie.

Celle-ci est impérative et urgente en cas d’oedème pulmonaire.

L’amélioration de la dyspnée provient d’une amélioration des échanges gazeux alvéolaires et de la diminution du travail respiratoire du fait de la diminution de la pression capillaire pulmonaire, entraînant une diminution de la surcharge hydrique alvéolaire, et d’une amélioration de la compliance pulmonaire.

Cette déplétion doit cependant être prudente en cas d’insuffisance cardiaque diastolique, pour ne pas diminuer le débit cardiaque qui dépend de façon cruciale de la précharge dans cette forme d’insuffisance cardiaque.

Le traitement physiopathologique de cette dernière repose en fait sur des médicaments améliorant la relaxation diastolique des ventricules : vérapamil, diltiazem, bêtabloquants, IEC et sartans.

La distinction entre ces deux formes d’insuffisance cardiaque repose d’une part sur la radiographie de thorax, car la cardiomégalie n’est présente que dans l’insuffisance cardiaque avec fonction systolique altérée et dilatation du ventricule gauche, et d’autre part sur les données d’échocardiographie appréciant la fonction systolique (fraction de raccourcissement inférieure à 30 %, pour une normale de 33 ± 3 %, fraction d’éjection inférieure à 40 %, pour une normale de 70 ± 5 %) et la fonction diastolique, d’après le rapport E/A de la courbe des vitesses de remplissage du ventricule gauche à l’extrémité de l’entonnoir mitral : en cas de dysfonction diastolique, fraction de raccourcissement et fraction d’éjection restent normales, tandis que le flux mitral affecte le plus souvent le type I d’Appleton, avec un rapport E/A inférieur à 1 témoignant du rôle essentiel de la contribution auriculaire dans le remplissage du ventricule gauche.

2- Modalités d’utilisation en cas d’oedème aigu pulmonaire :

Vu l’urgence, on a recours aux diurétiques de l’anse par voie veineuse dont le délai d’action est de 3 minutes environ.

Les doses maximales unitaires conseillées sont fonction du degré de l’insuffisance rénale.

On a pu montrer que la diminution de la pression capillaire pulmonaire qu’ils entraînent survenait avant que n’augmente la diurèse, suggérant un effet vasodilatateur veineux.

Cette vasodilatation veineuse est renforcée par les opiacés et par les dérivés nitrés administrés en spray sublingual ou par voie intraveineuse.

Une étude randomisée récente a bien montré l’intérêt de donner dans un second temps de fortes doses répétées de dérivés nitrés (3mg d’isosorbide dinitrate toutes les 5 minutes si la PA moyenne reste supérieure à 90 mmHg) plutôt que de répéter toutes les 15 minutes le furosémide par voie intraveineuse à 80 mg.

Ces fortes doses de dérivés nitrés ont divisé par deux la nécessité d’avoir recours à la ventilation mécanique et le risque de survenue d’un nouvel infarctus.

Ceci n’est cependant pas très étonnant vu que 40 mg par voie intraveineuse de furosémide assurent déjà une natriurèse maximale en plateau pendant 3 heures en l’absence d’insuffisance rénale et que l’effet veinodilatateur du furosémide est modeste.

En absence de diurèse et d’amélioration de l’oedème aigu pulmonaire au bout de 30 minutes, on peut faire néanmoins une seconde injection intraveineuse de furosémide à la dose de 80 mg, à visée natriurétique, car le degré d’une insuffisance rénale éventuelle n’est pas immédiatement connu.

Il est inutile cependant de dépasser la dose unitaire de 200 mg par voie intraveineuse car elle entraîne la réponse natriurétique maximale.

3- Modalités d’utilisation initiale en cas d’insuffisance cardiaque congestive décompensée :

Le malade étant hospitalisé, l’examen clinique de départ précise le degré de la dyspnée d’effort (nombre d’étages) et de décubitus (nombre d’oreillers), recherche les râles sous-crépitants aux bases pulmonaires (et les éventuels épanchements pleuraux), les oedèmes périphériques et le gros foie douloureux avec reflux hépatojugulaire.

De plus, il est indispensable d’établir valablement le poids dans des conditions les plus reproductibles possibles (si possible nu, à jeun, après avoir été aux toilettes), et de mesurer la tension artérielle et la fréquence cardiaque en position couchée et debout.

Une échocardiographie est réalisée pour préciser la dysfonction ventriculaire gauche, diastolique ou systolique.

Quant au dosage du peptide natriurétique du type B, il est seulement en cours d’évaluation et ne doit pas se substituer au jugement clinique complété par l’échocardiographie.

La mesure quotidienne de la diurèse et de la natriurèse est utile mais difficile à interpréter en l’absence de la connaissance exacte des apports hydriques et sodés.

Grâce à une diététicienne, ceux-ci sont réduits à 3 g/24 heures pour le sel et à 1 l pour les boissons.

Nous avons vu que, sur le plan pratique, la variation de poids donne une estimation adéquate du bilan hydrosodé, la perte de poids étant le seul garant de sa négativation.

En revanche, quand le poids est stable malgré des doses et des associations adaptées de diurétiques, la mesure de la natriurèse des 24 heures est capitale pour vérifier la réalité des apports alimentaires sodés à 3 g de sel (soit une natriurèse inférieure à 17 × 3 ou 51 mmol/24 heures).

Ce recueil d’urine de 24 heures doit cependant être validé par la créatininurie des 24 heures mesurée par le laboratoire, cette dernière devant tomber dans les 20 % de son estimation par le numérateur de la formule de Cockcroft : ([140 – âge] × poids × 1,04 chez la femme ou [140 – âge] × poids × 1,23 chez l’homme) multiplié par 1,44 (car ce numérateur représente la créatininurie de 1 000 minutes).

En effet, à poids stable et en l’absence de pertes digestives anormales, la natriurèse représente les apports sodés.

Le choix du diurétique dépend du niveau de la PA pulmonaire systolique évaluée à partir du flux d’insuffisance tricuspidienne, de la sévérité de la dysfonction systolique, de l’importance des oedèmes et des anomalies du bilan biologique évaluant la fonction rénale et l’équilibre hydroélectrolytique.

Au stade d’insuffisance ventriculaire gauche pure et en l’absence de dysfonction sévère, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie, on peut se contenter de l’association d’une dose usuelle de diurétique de l’anse et d’épargneur potassique à faible dose (amiloride 5 mg, spironolactone 25 mg).

Les diurétiques de l’anse sont donnés per os le matin pour le furosémide (Lasilixt) 60mg à libération prolongée (car il agit sur 12 heures, de façon à éviter l’hyperdiurèse nocturne entraînant l’insomnie), ou le matin et à midi pour le Lasilixt 40 mg ou le bumétamide (Burinext) à 0,5 mg car leur durée d’action théoriquement de 4 heures chez le sujet non oedémateux peut être prolongée à 6 heures environ du fait du ralentissement de l’absorption intestinale par l’oedème de la muqueuse intestinale. Les thiazides ne sont généralement pas utilisés en première intention, car ils sont souvent inefficaces seuls et à doses usuelles dans l’insuffisance cardiaque.

De plus, ils sont dipsogènes et favorisent l’hyponatrémie de dilution.

Si une hypokaliémie franche préexiste (< 3 mmol/l), elle est préalablement corrigée par un apport de potassium sous forme de chlorure ou de sel organique, et/ou l’utilisation d’un diurétique d’épargne potassique.

Celui-ci peut être donné à doses deux fois plus fortes, de façon isolée pendant 4 à 6 jours avant l’introduction du diurétique hypokaliémiant.

Cette correction de l’hypokaliémie est impérative si le patient reçoit un digitalique en raison du risque de troubles du rythme.

Au stade d’insuffisance cardiaque congestive globale avec turgescence des jugulaires, reflux hépatojugulaire, oedèmes périphériques diffus et dysfonction ventriculaire gauche sévère.

Ces doses, en l’absence d’insuffisance rénale, sont de 80 mg pour le furosémide et 1 mg pour le bumétamide.

Compte tenu de la brièveté de la durée d’action (4 heures), elles peuvent être répétées quatre à six fois suivant que l’on veut ou non respecter la période de sommeil.

Le Lasilixt 60 LP ayant 12 heures de durée d’action peut être donné seulement deux fois. Par ailleurs, on associe sans tarder les IEC, qui améliorent l’insuffisance cardiaque en diminuant les résistances périphériques et qui potentialisent l’action des diurétiques en diminuant la réabsorption proximale du sodium stimulé par les taux circulants élevés d’angiotensine II.

Le but à atteindre est tout d’abord de réduire progressivement les oedèmes avec une perte de poids qui ne doit pas dépasser 2 kg par jour et qui en valeur absolue ne doit pas aller au-delà de 2 kg en dessous du poids pour lequel les oedèmes disparaissent (il est en effet admis qu’une rétention hydrosodée de 2 kg pour un adulte de 70 kg ne se traduit pas par des oedèmes cliniquement décelables).

Par ailleurs, aucune hypotension ni tachycardie symptomatique ne doit être notée à l’orthostatisme pendant la période de fonte des oedèmes, ni aucune aggravation de la fonction rénale (supérieure à 30 %) ou des désordres hydroélectrolytiques initiaux.

La rythmicité des ionogrammes de surveillance est de l’ordre de deux fois par semaine durant la période de fonte des oedèmes, en l’absence d’anomalies initiales. Une fois l’état d’hydratation optimal obtenu, le malade peut sortir avec les mêmes recommandations diététiques, et les mêmes doses de diurétique et d’IEC.

Il doit cependant être revu en consultation la semaine suivante avec sa surveillance quotidienne du poids, un recueil des urines des 24 heures pour la mesure de la créatinine, du sodium, du potassium et de l’urée (± protéinurie si néphropathie), un ionogramme sanguin, une créatininémie et une urée sanguine.

Très souvent, du fait du moindre respect de la restriction sodée et de la prise de poids, les doses de diurétiques doivent être augmentées, ainsi que les doses d’IEC, jusqu’à un maximum dicté par l’apparition d’une hypotension et d’une tachycardie orthostatiques.

4- Traitement diurétique des oedèmes réfractaires chez l’insuffisant cardiaque :

Nous appellerons arbitrairement « oedèmes réfractaires » ceux qui persistent après 8 jours, sans perte de poids malgré un traitement associant un alitement, une restriction sodée stricte à 3 g de sel (vérifiée par une natriurèse des 24 heures à 51 mmol avec un poids stable) et l’administration conjointe d’IEC, de bêtabloquants et de diurétiques de l’anse, aux doses précisées au paragraphe précédent et dont on s’assure de l’observance.

Cette définition arbitraire est justifiée par le fait que ce traitement associe trois médications majeures de l’insuffisance cardiaque congestive utilisables avec seulement un minimum de précautions.

On ne saurait par ailleurs trop souligner l’importance du clinostatisme (± les jambes surélevées) dans la correction des oedèmes, car il permet un meilleur retour veineux au coeur, une stimulation de la sécrétion de facteur natriurétique atrial, et une freination des systèmes sympathique et rénine-angiotensine-aldostérone.

Ce retour veineux peut être également renforcé par l’immersion en baignoire.

De même, avant de renforcer la thérapeutique diurétique, il faut éliminer les facteurs classiques d’aggravation de l’insuffisance cardiaque :

– les troubles du rythme supra-ventriculaires, en particulier la tachyarythmie par fibrillation auriculaire paroxystique ;

– les infections de rencontre, en particulier les grippes et plus rarement les endocardites ;

– les embolies pulmonaires très souvent latentes s’exprimant seulement par une aggravation de la dyspnée de décubitus (elles justifient le traitement anticoagulant systématique des cardiaques alités) ;

– les causes iatrogènes telles la prise de vérapamil, de diltiazem, et même d’alpha 1 bloquants comme la doxazosine ou de dihydropyridine, et enfin de vasodilatateurs comme le minoxidil.

On en rapprochera les interactions médicamenteuses, notamment la prise d’anti-inflammatoires.

Comme l’a rappelé une étude épidémiologique récente, la prise d’AINS dans la semaine (en dehors de l’aspirine à faible dose) augmente le risque d’une hospitalisation pour insuffisance cardiaque par un facteur deux par rapport à la population générale et un facteur dix par rapport à la population des insuffisants cardiaques.

Selon cette étude, 19 % des admissions pour insuffisance cardiaque seraient dues aux AINS.

Ceci s’explique par une diminution brutale de la filtration glomérulaire en rapport avec l’inhibition des prostaglandines vasodilatatrices et natriurétiques, qui ne compensent plus l’effet vasoconstricteur de l’angiotensine II et des catécholamines sur l’artériole préglomérulaire, ni l’effet stimulateur de ces hormones sur la réabsorption tubulaire du sodium.

Ces causes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque étant éliminées chez un malade ayant des oedèmes réfractaires, on a recours à deux ordres de mesures :

– une maximalisation de la thérapeutique diurétique proprement dite ;

– une optimisation des traitements associés visant à améliorer l’insuffisance cardiaque.

* Maximalisation du traitement diurétique :

Elle repose sur l’augmentation des doses des diurétiques de l’anse et sur l’association éventuelle des thiazides et des épargneurs potassiques.

Adaptation posologique du diurétique de l’anse.

Dans l’insuffisance cardiaque avec débit de filtration glomérulaire normal, il n’y a pas de raison d’augmenter la dose unitaire du diurétique de l’anse induisant une efficacité maximale, car son élimination urinaire est normale et son absorption intestinale cumulative sur 24 heures également.

Seule la rapidité de l’absorption intestinale est diminuée.

L’insuffisance cardiaque induit en effet une résistance qui s’explique par l’augmentation de la réabsorption en amont et en aval de l’anse de Henlé.

Si la réabsorption d’aval peut être bloquée par l’association thiazide et épargneur de potassium, la réabsorption proximale ne peut être bloquée durablement par l’acétazolamide, du fait que l’acidose qu’il induit en inhibe rapidement l’efficacité natriurétique.

Seule l’amélioration de l’insuffisance cardiaque par des traitements étiologiques ou adjuvants peut augmenter la réponse plateau à une dose maximale unitaire de diurétique de l’anse.

Cependant, un certain degré d’insuffisance rénale est souvent présent chez l’insuffisant cardiaque.

Or, celle-ci oblige à augmenter la dose unitaire maximale pour des raisons pharmacocinétiques (diminution du débit plasmatique rénal et compétition de ces diurétiques avec les acides organiques dans les processus de sécrétion anionique du tubule proximal).

C’est la raison pour laquelle Brater recommande, dans l’insuffisance cardiaque avec oedèmes réfractaires et insuffisance rénale modérée, une posologie unitaire intermédiaire entre celles nécessaires pour obtenir le plateau de natriurèse en l’absence et en présence d’une insuffisance rénale sévère.

Pour le furosémide par voie orale, la dose proposée est de 250 mg au lieu de 80 mg sans insuffisance rénale, ces doses pouvant être répétées toutes les 8 heures.

La voie veineuse n’est pas indispensable.

Si elle est jugée nécessaire, on a recours de préférence à une perfusion continue à la dose de 13 mg/heure après une dose de charge de 40 mg, plutôt qu’à des bolus de 120 mg répétés toutes les 8 heures, sans être sûr d’avoir le même rendement optimal. Pour le bumétamide, la dose unitaire maximale, orale ou intraveineuse, est augmentée de 1 à 5 mg à répéter au moins trois fois par 24 heures.

Ces doses maximales sont atteintes progressivement, en doublant la dose par palier quotidien tant que le poids ne diminue pas.

Elles sont ensuite maintenues tant que la perte de poids quotidienne se situe entre 1 et 2 kg, et diminuées si la perte est supérieure à 2 kg/j ou si le poids optimal est atteint. Traitements associés.

L’association des thiazides aux diurétiques de l’anse est synergique sur le plan natriurétique.

Cependant, leur utilisation est souvent limitée par l’augmentation du risque d’alcalose hypokaliémique et d’hyponatrémie de dilution. L’adjonction de diurétiques épargneurs de potassium est également logique sur le plan de la synergie natriurétique.

Leur indication est cependant limitée par l’existence d’une hyperkaliémie (K > 5 mEq/l).

Parmi les diurétiques épargneurs de potassium, on peut maintenant donner la préférence à la spironolactone à la dose de 12,5 à 50 mg/j, en s’appuyant sur les résultats de l’étude RALES, ou à l’éplérénone à la dose de 25 à 50 mg par jour, si l’on se réfère aux résultats de l’étude EPHESUS ; ces deux études réalisées contre placebo (en association avec une thérapeutique optimale) ont en effet montré des résultats favorables en termes de survie (risque relatif [RR] de 0,70 dans RALES et de 0,85 dans EPHESUS).

Bien que la justification théorique de ce traitement repose sur la prévention de la fibrose cardiaque expérimentale, il n’est pas sûr que le bénéfice clinique observé passe nécessairement et exclusivement par la prévention de cette fibrose, et non pas simplement par la synergie d’action natriurétique et stabilisatrice de la kaliémie qu’offre l’association spironolactone avec les diurétiques de l’anse, synergie qui pourrait être également obtenue avec l’amiloride.

Il faut en effet se rappeler que, expérimentalement, le rôle cardio- et vasculofibrotique de l’aldostérone n’a été prouvé qu’en association à une surcharge sodée.

Faute d’une étude contrôlée avec l’amiloride, ce problème ne sera jamais formellement résolu.

Une analyse récente des résultats de RALES exclurait cependant le rôle d’une déplétion hydrosodée différente (mais non celui d’une kaliémie différente). Un marqueur du remodelage de la matrice extracellulaire (le procollagène type III aminopeptide) ayant été trouvé abaissé dans le groupe spironolactone, il a été suggéré que l’amélioration de la survie de ce groupe pourrait être expliquée par la diminution du remodelage cardiaque.

* Optimisation du traitement pharmacologique associé de l’insuffisance cardiaque :

Dans l’insuffisance cardiaque dont le traitement étiologique est impossible ou insuffisant, il faut avoir recours à des mesures associées dont l’efficacité a bien été validée en termes d’amélioration de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires.

Ces mesures permettent d’élever le plateau de réponse natriurétique des doses unitaires maximales de diurétiques de l’anse en améliorant la filtration glomérulaire et en inhibant la réabsorption sodée proximale. Insuffisance systolique.

Dans l’insuffisance cardiaque systolique (fraction d’éjection inférieure ou égale à 40 %), on a recours, en dehors des diurétiques et des digitaliques, avant tout à l’association IEC et bêtabloquant, la triple association avec un antagoniste du récepteur AT1 de l’angiotensine II (sartan) n’ayant qu’inconstamment donné des résultats supérieurs à la bithérapie IEC et bêtabloquant.

La nécessité de recours systématique aux IEC est démontrée depuis longtemps. Ainsi, la méta-analyse de Flather et al.  regroupant les études SAVE (captopril), AIRE (ramipril), TRACE (trandolapril) et SOLVD (énalapril), regroupant au total plus de 12 000 patients, montre une réduction significative de la mortalité (20 %), des nouveaux infarctus (21 %), des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (33 %), mais curieusement pas de réduction significative (- 4 %) des accidents vasculaires cérébraux (AVC).

De plus, dans l’étude SOLVD, l’amélioration de la survie cardiovasculaire avec l’énalapril sans diminution du risque d’AVC est encore observée après 12 ans de survie, que les patients aient eu initialement une insuffisance cardiaque ou simplement une dysfonction asymptomatique du ventricule gauche.

Le recours aux bêtabloquants est maintenant également parfaitement justifié, non seulement dans l’insuffisance cardiaque diastolique installée, mais aussi dans l’insuffisance cardiaque systolique dilatée, en plus de l’association diurétiques et IEC.

Dans cette situation, l’addition de doses très progressives de carvédilol, bisoprolol, bucindolol ou métoprolol a en effet diminué la morbidité et la mortalité cardiovasculaires dans des essais contrôlés contre placebo.

Le dernier essai COPERNICUS vient en effet de démontrer une diminution de 65 % de la mortalité chez tous les patients, y compris les patients avec une insuffisance cardiaque de classe III-IV avec une fraction d’éjection inférieure à 25 %.

L’introduction de ces bêtabloquants doit se faire cependant à doses très progressives en milieu hospitalier.

Le rationnel physiopathologique de l’utilisation des bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque réside dans l’existence d’une signalisation adrénergique inadaptée et d’une transduction altérée mais persistante du signal donné notamment par les bêta-1 récepteurs, dont l’activation est proapoptotique.

Chez la souris transgénique, la surexpression des récepteurs bêta-1 humains aboutit rapidement à une cardiomyopathie.

L’avènement au cours des 10 dernières années des sartans ou AT1- bloquants pose le problème de leur place optimale dans le schéma thérapeutique de l’insuffisance cardiaque.

La preuve de leur supériorité par rapport aux IEC en termes d’efficacité s’est soldée, pour le moment, par un échec, le losartan à 50 mg une fois par jour n’ayant pu être montré supérieur au captopril à 50 mg trois fois par jour, ni chez l’insuffisant cardiaque sans infarctus récent dans l’étude ELITE II, ni chez le patient avec infarctus récent et insuffisance cardiaque dans l’étude OPTIMAAL au cours de laquelle la mortalité cardiovasculaire a même été trouvée supérieure dans le groupe losartan.

Cette différence était probablement due à une titration insuffisante du losartan car, dans l’étude VALIANT, le valsartan à la dose de 160 mg deux fois par jour a été associé à une morbidité et une mortalité cardiovasculaires comparables à celle du captopril à la dose de 50 mg trois fois par jour, dans une population comparable à celle d’OPTIMAAL.

Aussi, ce n’est qu’en cas de toux ou autre intolérance à un IEC que l’on a certainement intérêt à remplacer un IEC par un AT1-bloquant, comme l’ont montré à la fois l’étude VALHeft et l’étude CHARM-alternative.

En revanche, l’intérêt d’une association d’IEC et d’AT1-bloquant n’a été prouvé que dans l’étude CHARM-added, à la fois en termes de mortalité cardiovasculaire et en termes de réhospitalisation pour complication cardiovasculaire, et ceci même dans le sous-groupe traité par bêtabloquant.

Les autres études n’ont en revanche pas montré l’intérêt de cette triple association.

L’étude VALHeft, qui a pourtant montré une diminution du risque de réhospitalisation pour insuffisance cardiaque, a même montré un surcroît de mortalité dans le sous-groupe ayant reçu valsartan plus IEC et bêtabloquant.

Cette interaction n’a heureusement pas été retrouvée par l’étude VALIANT, mais cette étude n’a pu montrer de diminution de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires avec l’addition de valsartan à la bithérapie captopril et bêtabloquant, alors que la trithérapie a augmenté les effets secondaires (malaises hypotensifs, insuffisance rénale, hyperkaliémie). Insuffisance diastolique.

Dans l’insuffisance cardiaque diastolique (fraction d’éjection > 40 %), le candesartan à la dose de 32 mg/j, testé contre placebo, n’a pas modifié le risque de mortalité mais a diminué le risque de réhospitalisation pour insuffisance cardiaque (CHARMpreserved trial), suggérant que les AT1-bloquants pourraient améliorer ce type d’insuffisance cardiaque aussi bien que les bêtabloquants.

Autres thérapeutiques.

Les inhibiteurs mixtes des vasopeptidases inhibent à la fois l’enzyme de conversion de l’angiotensine II et l’endopeptidase neutre, et aboutissent à une forte élévation des peptides natriurétiques.

L’omapatrilate (Vanlevt) a donné des résultats encourageants dans l’insuffisance cardiaque (étude IMPRESS, étude OVERTURE), mais le risque non négligeable d’oedème angioneurotique, surtout chez le sujet noir, a limité le développement de ce médicament non seulement dans l’HTA mais, pour le moment aussi, dans l’insuffisance cardiaque.

L’utilisation des digitaliques en l’absence de tachyarythmie reste l’objet de controverses.

Un consensus semble se dégager pour considérer qu’ils améliorent la symptomatologie fonctionnelle mais non la mortalité.

En cas d’échec de ces thérapeutiques médicales, les oedèmes réfractaires peuvent bénéficier de quelques séances d’ultrafiltration : en effet, la déplétion hydrosodée permet parfois de les rendre de nouveau sensibles aux mesures médicales pendant quelques jours à quelques semaines, en attendant une greffe cardiaque.

Le mécanisme de cette amélioration reste hypothétique (diminution de la précharge améliorant les échanges gazeux ? soustraction de cytokines déprimant le myocarde ?).

L’utilisation de la dopamine et autres inotropes est déconseillée par la majorité des auteurs car, en traitement chronique, elle aggrave la mortalité en favorisant les troubles du rythme.

C - TRAITEMENT DES OEDÈMES DANS LA CIRRHOSE :

Dans les cirrhoses hépatiques, le traitement des oedèmes et de l’ascite n’améliore guère le pronostic mais améliore le confort du malade.

La déplétion sodée est toujours très lente afin d’éviter l’aggravation de l’insuffisance rénale, réalisant alors un pseudosyndrome hépatorénal. Lorsqu’il existe une ascite sans oedème, on préfère recourir aux ponctions d’ascite itératives.

La supériorité de celles-ci sur le traitement diurétique s’explique par le fait que la mobilisation de l’ascite par les diurétiques ne peut se faire qu’à partir de sa résorption par les capillaires péritonéaux, la capsule hépatique empêchant la résorption de l’ascite.

Or, la vitesse de résorption par les sinusoïdes péritonéaux est limitée à 500 ml/j.

Pour espacer les ponctions d’ascite, on peut avoir néanmoins recours au repos au lit et aux spironolactones, en plus de la restriction sodée (3 g/j de chlorure de sodium) et hydrique (moins de 700 ml uniquement s’il existe une hyponatrémie), car il existe souvent une hypokaliémie.

Les spironolactones sont préférées aux autres épargneurs potassiques car la sécrétion de ces derniers par le tubule proximal est réduite par la rétention des sels biliaires.

Leur seule contre-indication est la coexistence d’une acidose tubulaire rénale. On cherche ainsi à induire une perte de poids au plus égale à 500 g/j.

En cas d’oedèmes, on peut cependant viser une perte de poids de 1 kg par jour et le réaliser grâce à la coadministration de diurétiques de l’anse à dose progressive, jusqu’à 160 mg de furosémide et 2 mg de bumétamide, les spironolactones pouvant être augmentées jusqu’à 400 mg.

Ceci permet la prévention de l’hypokaliémie, qui peut précipiter l’encéphalopathie hépatique par augmentation de l’ammoniogenèse.

Rappelons également l’intérêt de l’immersion dans l’eau jusqu’au cou pour réduire les syndromes d’hydropysie.

Ceci était connu déjà des

Anciens comme le rappelle Marguerite Yourcenar dans Les mémoires d’Hadrien.

Cette technique a été très étudiée pour démontrer le rôle du peptide atrial natriurétique dans la pathogénie des oedèmes résistants, tout particulièrement dans ceux de la cirrhose.

Son élévation au stade initial de la cirrhose valide le concept d’une prépondérance de la rétention hydrosodée primitivement rénale en réponse au blocage veineux splanchnique par rapport à la rétention sodée secondaire à la baisse de la volémie « efficace ».

Néanmoins, à un stade plus tardif de la cirrhose au cours de laquelle la baisse tensionnelle systémique s’aggrave, on a pu rapporter des cas dans lesquels l’immersion, augmentant la volémie centrale, renforçait l’élévation du peptide atrial natriurétique et contribuait à réduire les oedèmes.

Une autre façon d’augmenter cette volémie centrale est d’administrer de la vasopressine ou un de ses analogues spécifiques des récepteurs VI, comme la terlipressine qui entraîne une vasoconstriction des veines splanchniques.

Si les ponctions d’ascite deviennent plus fréquentes qu’une fois tous les 15 jours malgré la correction de l’hypoalbuminémie par des perfusions d’albumine, on peut discuter la pose d’un shunt péritonéoveineux, par exemple un shunt péritonéojugulaire de Le Veen, la création d’un shunt portocave intrahépatique par voie transjugulaire, ou des ultrafiltrations de l’ascite avec réinjection intraveineuse ou intrapéritonéale des protéines, en attendant la transplantation hépatique.

Pour éviter la survenue d’un syndrome hépatorénal rapidement mortel, nous insisterons sur l’intérêt de deux mesures préventives récemment validées :

– le traitement des péritonites bactériennes spontanées, non seulement par antibiotiques mais aussi administration d’albumine ;

– l’administration de pentoxyfylline (Torentalt, 400 mg trois fois par jour) en cas de cirrhose alcoolique, dont l’effet favorable s’explique probablement par une inhibition du tumor necrosis factor et du vascular endothelium growth factor.

En cas de syndrome hépatorénal mortel sans néphropathie à immunoglobulines A ni septicémie, les reins du cirrhotique peuvent parfaitement être utilisés pour une transplantation rénale, car ils sont indemnes de tare organique définitive.

Le seul risque à prendre en compte est un hyperréninisme transitoire par hyperplasie acquise de l’appareil juxtaglomérulaire, secondaire à l’hypovolémie efficace majeure du syndrome hépatorénal.

D - TRAITEMENT DES OEDÈMES DES GLOMÉRULOPATHIES :

1- Rappel physiopathologique :

Les oedèmes compliquent habituellement les glomérulonéphrites aiguës et les syndromes néphrotiques.

Quelle que soit la nature de ces glomérulopathies, la rétention sodée s’explique par une réduction de la capacité rénale intrinsèque à éliminer le sodium, dont le mécanisme est incertain (une résistance du tube collecteur à l’action du peptide atrial natriurétique a été incriminée).

Les arguments expérimentaux chez l’animal suggèrent que la réabsorption sodée serait liée à l’ouverture du canal sodium de la cellule principale du canal collecteur et à l’activation de la Na/KATPase basolatérale.

Dans les glomérulonéphrites aiguës, les oedèmes périphériques restent relativement modérés et s’accompagnent d’une HTA à l’origine de complications redoutables particulièrement fréquentes chez l’enfant : l’oedème pulmonaire et l’oedème aigu cérébroméningé.

Dans les syndromes néphrotiques, les oedèmes périphériques sont souvent très importants et associés volontiers à des épanchements des séreuses, en particulier ascite et épanchements pleuraux, alors que l’élévation de la PA est inconstante.

Une hypotension orthostatique peut même s’observer dans les glomérulopathies idiopathiques à lésions glomérulaires minimes.

Cette hypotension est en rapport avec un déséquilibre entre la diminution adaptative de la pression oncotique interstitielle et la diminution de la pression oncotique plasmatique, créant ainsi une hypovolémie plasmatique par fuite du liquide plasmatique dans l’interstitium.

Cette hypovolémie réelle majore la rétention rénale de sodium, au même titre que la fausse hypovolémie, dite « hypovolémie efficace », de l’insuffisance cardiaque et de la cirrhose. Elle se voit essentiellement dans deux circonstances :

– à la phase initiale d’une néphrose idiopathique de l’enfant ; la protéinurie massive et brutale entraîne une diminution du capital protidique plasmatique, avec baisse paradoxalement faible de la protidémie du fait du transfert rapide d’eau dans l’interstitium dont les protéines n’ont pas encore eu le temps d’être restituées au plasma par les lymphatiques ;

– à la phase chronique des syndromes néphrotiques sévères par hyalinose segmentaire et focale, ou par amylose ; dans ces conditions, la baisse adaptative de la pression oncotique interstitielle est à son plancher, mais l’importance de l’hypoalbuminémie diminue le gradient de pression plasma-interstitium et fait fuir le liquide plasmatique dans l’interstitium.

La présence d’une hypertension dans les glomérulonéphrites aiguës et son absence habituelle dans les syndromes néphrotiques s’expliquent par la normoprotidémie dans le premier cas et l’hypoprotidémie dans le second cas.

En effet, la rétention hydrosodée d’origine rénale se répartit aussi bien dans le volume plasmatique que dans le volume interstitiel si la protidémie est normale, alors qu’elle se répartit préférentiellement dans le volume interstitiel si la protidémie est abaissée.

Ceci explique que le volume plasmatique reste habituellement normal dans les syndromes néphrotiques, même quand il existe une albuminémie entre 20 et 30 g/l.

2- Utilisation des diurétiques :

Ces éléments physiopathologiques expliquent pourquoi les diurétiques sont indiqués (avec le régime sans sel) de façon impérative et rapide dans les glomérulonéphrites aiguës, en raison de la mise en jeu du pronostic vital par l’oedème aigu pulmonaire et l’oedème aigu cérébroméningé secondaire à l’hypertension.

Leur indication peut en revanche être différée dans les syndromes néphrotiques purs, le traitement corticoïde étant souvent rapidement efficace, surtout chez l’enfant en cas de néphrose idiopathique.

Dans les syndromes néphrotiques résistants aux corticoïdes et/ou aux immunosuppresseurs, les oedèmes peuvent bénéficier de diurétiques à doses progressives associant un diurétique de l’anse, un épargneur de potassium et si nécessaire un thiazidique comme dans l’insuffisance cardiaque.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine remplacent les épargneurs de potassium en raison de leur effet antiprotéinurique propre potentialisant celui des diurétiques et en raison de leur effet hyperkaliémiant.

La surveillance et l’adaptation des doses suivent les mêmes principes initiaux que pour l’insuffisance cardiaque.

L’étude COOPERATE a montré que, pour un même contrôle tensionnel, l’association de trandolapril à dose maximale (4 mg) et de losartan à dose maximale (100 mg) possède une synergie antiprotéinurique et protectrice vis-àvis de la dégradation de la fonction rénale.

Cette association peut être recommandée dans les syndromes néphrotiques rebelles, en redoublant la surveillance de la créatininémie et de la kaliémie si un épargneur de potassium est associé.

De plus, en cas d’oedèmes réfractaires du fait d’une profonde hypoalbuminémie (< 20 g/l), on peut utiliser la technique d’Inoue et al. qui consiste à administrer le diurétique de l’anse après sa fixation sur de l’albumine hyperoncotique à 20 % (à raison de 3 ml pour 3 mg de bumétamide et de 60 ml pour 60 mg de furosémide).

Ceci permet une augmentation du débit du diurétique délivré au tubule proximal où il doit être sécrété, en évitant des doses plus fortes ototoxiques.

Par ailleurs, il faut signaler un autre facteur de résistance aux diurétiques dans les syndromes néphrotiques : la liaison du diurétique de l’anse à l’albumine présente dans la lumière du tubule. Cette liaison l’empêche en effet d’être actif sur le cotransporteur NaK2Cl.

On a pu montrer expérimentalement (mais non encore en clinique) que cette résistance pouvait être levée par l’administration de warfarine ou de sulfisoxazole, qui se fixent sur l’albumine au même site que les diurétiques de l’anse.

Les arguments expérimentaux évoqués plus haut justifient par ailleurs l’utilisation spécifique de l’amiloride.

En dehors du cas du syndrome néphrotique avec hypotension symptomatique, où l’on peut prescrire des solutions iso-oncotiques d’albumine, on n’a pas recours à ces dernières car elles majorent la protéinurie et aggravent les lésions glomérulaires, et probablement la progression de l’insuffisance rénale.

Un régime hypoprotidique est même conseillé pour réduire la protéinurie ainsi que des statines pour lutter contre les dyslipidémies, avec le double espoir de réduire le risque cardiovasculaire et la progression de la néphropathie.

Dans les hyalinoses segmentaires et focales, des séances de plasmaphérèse ou d’immunoadsorption sur protéine A ont été proposées pour réduire la protéinurie et la dyslipidémie majeure. Leurs résultats préliminaires sont encourageants.

L’application en clinique pourrait concerner les hyalinoses segmentaires et focales du virus de l’immunodéficience humaine, où le traitement immunosuppresseur n’a pas sa place.

Signalons la difficulté particulière de traiter les oedèmes néphrotiques quand s’y associe une insuffisance rénale aiguë.

Après avoir éliminé une néphrite interstitielle allergique (aux AINS, antibiotiques et diurétiques, ainsi qu’au foscarnet et à l’interféron alpha), une thrombose des veines rénales et une évolution rapide de la glomérulopathie initiale, on retient la possibilité d’une nécrose tubulaire dans les circonstances suivantes :

– chez l’enfant, lors de l’installation ou la rechute brutale d’une protéinurie massive par néphrose idiopathique, avec choc hypovolémique et hémoconcentration sans nécessairement hypoprotidémie ; l’histologie rénale peut montrer des lésions de nécrose tubulaire et/ou de nombreux cylindres d’albumine obstructifs ; ce tableau contre-indique les diurétiques et bénéficie des corticoïdes ; une perfusion d’albumine iso-oncotique (et non hyperoncotique pour ne pas favoriser l’obstruction tubulaire) peut être nécessaire pour traiter l’hypotension ;

– chez l’adulte âgé hypertendu et athéroscléreux, l’insuffisance rénale apparaît vers la quatrième semaine et disparaît vers la septième semaine sous corticoïdes et traitement des oedèmes par diurétiques de l’anse, et si nécessaire dialyse itérative ; l’histologie montre une nécrose tubulaire ou un oedème interstitiel pur.

E - OEDÈMES CHEZ LES MALADES OLIGOANURIQUES :

En cas d’oedèmes chez des malades en oligoanurie du fait d’une nécrose tubulaire ou d’une néphropathie chronique terminale, l’administration de diurétiques de l’anse peut permettre la diminution de la prise de poids interdialytique.

Les doses utilisées sont de l’ordre de 1 à 2 g de furosémide (2 à 4 comprimés spéciaux à 500 mg) à répartir en quatre prises et à associer, si nécessaire, à des thiazides à la dose de 50 à 100 mg d’HCTZ.

L’administration de ces fortes doses chez les dialysés chroniques n’est justifiée que si elles sont nécessaires pour maintenir une diurèse de l’ordre du litre.

La réalité du maintien d’une meilleure diurèse grâce à de fortes doses de furosémide chez les patients avec insuffisance rénale aiguë vient d’être démontrée par l’étude contrôlée contre placebo de Cantarovitch et al.

Elle a été réalisée chez 330 patients ne répondant pas à une dose test de 15 mg/kg de furosémide par voie intraveineuse.

Le pourcentage de malades répondeurs, c’est-à-dire ayant une diurèse des 24 heures entre les séances de dialyse supérieure à 2 litres/j, était de 86 % avec le furosémide en perfusion continue à 25 mg/kg/j et de 57 % dans le groupe placebo.

Le nombre de dialyses, la mortalité et la créatininémie après la dernière dialyse n’ont cependant pas été modifiés par le traitement et la fréquence d’une ototoxicité, favorisée par l’utilisation conjointe d’antibiotiques ototoxiques, a été de 2 %, contre 1 % dans le groupe placebo.

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