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Hématologie
Système du plasminogène et son exploration (Suite)
Cours d'hématologie
 


 

C - AUTRES AGENTS FIBRINOLYTIQUES :

1- Activateur de la chauve-souris (« vampire bat plasminogen activator ») :

Dans les années soixante, Hawkey a découvert une substance dans la salive de la chauve-souris Desmodus rotundus.

Cet hématophage sécrète une enzyme salivaire indispensable au maintien de la fluidité du sang ingéré.

Cette enzyme appelée DSPA possède 70 % d’homologie de structure avec le t-PA humain.

Trois formes moléculaires ont été identifiées : la forme a possède un domaine en forme de doigt, un domaine EGF, un domaine kringle et un domaine protéasique ; la forme b ne possède pas de domaine kringle, et la forme c ne possède que les domaines kringles et le centre actif.

Le DSPA a une affinité plus forte pour la fibrine que le t-PA.

Des essais thérapeutiques sont en cours.

2- Streptokinase (SK) :

C’est une protéine bactérienne obtenue à partir de filtrats de cultures de streptocoque b-hémolytique, constituée d’une seule chaîne polypeptidique de 414 acides aminés, son PM est de 47 kDa.

La molécule de SK ne contient ni cystéine ni hydrate de carbone.

Son activité spécifique est de 100 000 UI/mg. La SK est immunogène et induit la formation d’anticorps.

Elle ne transforme pas directement le plasminogène en plasmine, mais forme avec le plasminogène humain un complexe SK.plg équimoléculaire.

Le complexe acquiert des propriétés enzymatiques liées à l’apparition, sur le plasminogène, d’un site actif qui est capable d’une part de se transformer en complexe actif SK.plasmine (SK. pli), d’autre part d’activer le plasminogène libre en plasmine par l’hydrolyse de la liaison Arg561-Val562.

Le complexe SK.pli est plus résistant à l’action inhibitrice de l’alpha2-AP que la plasmine seule.

Après une injection intraveineuse chez l’homme, la SK est éliminée avec une demi-vie de 15 à 30 minutes.

Les complexes SK.plg ou SK.pli réagissent avec l’alpha2-antiplasmine et l’alpha2-macroglobuline, et sont éliminés de la circulation par des récepteurs au niveau du foie.

Tout comme l’urokinase, la SK a très peu d’affinité pour la fibrine.

Les complexes SK.plg et SK.pli sont capables d’hydrolyser différents substrats synthétiques, ce qui permet leur dosage.

3- Acyl-enzymes (APSAC) :

Ce sont des complexes formés de plasminogène humain et de SK, qui sont inactivés au niveau du site catalytique par un groupement p-anisoyl.

Le Lys-plg est préféré au Glu-plg en raison de sa plus grande affinité pour la fibrine.

Il est commercialisé sous le nom d’éminase (p-anisoyl-SK-Lys-plasminogène ; anisoylated plasminogen-SK activator complex ou APSAC).

Grâce au plasminogène inclus dans le complexe, l’APSAC a une certaine affinité pour la fibrine qui devrait théoriquement favoriser son action in situ.

Une fois fixé sur le caillot, le complexe se déacyle progressivement, et acquiert la capacité d’activer le plasminogène « local » en plasmine.

L’APSAC provoque une fibrinogénolyse, et consomme le plasminogène et l’alpha2-antiplasmine.

Utilisé à des concentrations thérapeutiques, sa demi-vie est de 40 minutes environ.

4- Staphylokinase :

La staphylokinase (STA) est produite par certaines souches de Staphylococcus aureus.

Elle est connue depuis plus de quatre décennies pour avoir des propriétés profibrinolytiques.

Elle est obtenue par génie génétique, d’où le nom de STAR (staphylokinase recombinante). Le gène de la STA code une protéine de 163 acides aminés.

La STA mature comprend 136 acides aminés sur une chaîne polypeptidique unique sans pont disulfure.

Différentes formes moléculaires de la STA ont été purifiées, leurs poids moléculaires varient légèrement, de 16,5 à 18 kDa.

Le plasminogène et la STA forment un complexe inactif (plg.STA).

En présence de fibrine et de traces de plasmine à la surface d’un thrombus, le complexe plg.STA est converti en pli.STA qui transforme le plasminogène en plasmine.

Par ailleurs, la STA ne se lie pas à la fibrine, mais le complexe plasmine.STA a une forte affinité pour la fibrine grâce aux LBS de la plasmine.

La lyse d’un caillot plasmatique marqué à l’iode 125 dépend de la concentration de la STA ; 17 nmol/L de STA induisent en 2 heures la lyse de 50 % d’un caillot, avec seulement 5 % de fibrinogène dégradé.

Comparativement, 68 nmol/L de SK lysent 50 % du même caillot, mais avec 90 % de fibrinogène dégradé.

En l’absence de fibrine, la dégradation de 90 % de fibrinogène en 2 heures nécessite 790 nmol/L de STA, contre 4,4 nmol/L de SK.

Ces résultats montrent que la fibrinogénolyse est fortement moindre par la STA que par la SK.

La fibrinospécificité de la STA en milieu plasmatique est expliquée par l’inhibition très rapide du complexe pli.STA par l’alpha2-AP. Sur la surface de la fibrine, cette inhibition est ralentie de plus de 100 fois.

Ceci permet l’activation préférentielle du plasminogène à la surface du caillot.

La STA est libérée à partir du complexe pli.STA après sa neutralisation par l’alpha2-AP, et est recyclée vers d’autres molécules de plasminogène.

Des travaux récents ont réussi à synthétiser des STA recombinantes faiblement immunogènes et fortement fibrinospécifiques.

Plusieurs études cliniques ont démontré un effet thrombolytique au moins équivalent à celui du t-PA.

D - INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES DU SYSTÈME FIBRINOLYTIQUE :

Plusieurs types d’inhibiteurs contrôlent l’activité fibrinolytique, dont la plupart appartiennent à la famille des serpines.

Leur rôle majeur dans la circulation est de prévenir une activité fibrinolytique excessive.

1- Alpha2-antiplasmine (alpha2-AP) :

L’alpha2-AP est une glycoprotéine de 70 kDa organisée en une chaîne de 452 acides aminés ; elle contient approximativement 13 % d’hydrates de carbone.

Elle est synthétisée au niveau hépatique par l’expression d’un gène (désigné par PLI) situé sur le chromosome 17p13.

La concentration plasmatique de l’alpha2-AP est de l’ordre 1 µM, soit environ 70 mg/L, sa demi-vie est relativement longue, de l’ordre de 3 jours.

La réaction plasmine/antiplasmine est l’une des plus rapides en biologie.

L’alpha2-AP exerce trois fonctions principales ; elle inhibe la plasmine, elle interfère avec l’adsorption du plasminogène à la fibrine, et se fixe à la chaîne a de la fibrine.

Les sites situés sur la région C-terminale de l’alpha2-AP se lient d’une façon réversible au LBS des kringles 1 et 4 de la plasmine.

La Lys452 est le site majeur responsable de cette interaction, qui est extrêmement rapide avec une demi-vie de 0,1 seconde.

La constante kd de 2 x 10–10 M, illustre bien la très forte affinité pour la plasmine.

La lysine ou l’EACA se lient au LBS1 de la plasmine, et inhibent l’interaction alpha2-AP/plasmine.

Dans une seconde étape, un résidu sérine du site catalytique de la plasmine réagit avec les résidus Arg354-Met355 de l’inhibiteur, et libère un peptide de 11 kDa du côté C-terminal qui reste attaché d’une façon non covalente au LBS 1 et/ou LBS 4 de la plasmine.

Un mutant dans lequel l’Arg354 a été remplacée par l’Ala fait perdre l’activité inhibitrice de l’alpha2-AP.

Le complexe de 150 kDa qui en résulte est probablement maintenu par une nouvelle liaison formée : Serpli.Arga2-AP.

Le site de liaison à la fibrine est situé sur l’extrémité N-terminale de l’alpha2-AP.

La liaison croisée est catalysée par le facteur XIII activé par la création d’une liaison peptidique entre la Gln2 de l’alpha2-AP et un résidu Lys, probablement la Lys303 de la région C-terminale de la chaîne a de la fibrine.

L’activation systémique du système fibrinolytique, par exemple au cours d’un traitement thrombolytique, conduit à la génération des complexes plasmine/alpha2-AP qui peuvent être déterminés dans le plasma par une technique immunologique en « sandwich ».

Les déficiences en alpha2-AP peuvent causer des troubles hémorragiques.

2- Alpha2-macroglobuline (alpha2-M) :

L’alpha2-M est un inhibiteur à large spectre qui joue un rôle de fossoyeur des protéases au niveau du système sanguin.

L’alpha2-M est une glycoprotéine de 725 kDa contenant environ 10 % d’hydrates de carbone.

Elle est constituée de quatre sous-unités, chacune d’un PM de 160 kDa, reliées deux par deux par des ponts disulfures.

Ces demi-molécules sont associées de façon non covalente pour former la molécule intacte. Sa concentration plasmatique est de l’ordre de 2,5 g/L (3 µM).

Le gène de l’alpha2-M, désigné par A2M, est situé sur le chromosome 12p13.3-p12.3.

Plusieurs protéases réagissent avec l’alpha2-M. Une molécule d’alpha2-M est capable de se fixer à deux enzymes.

Le site actif des enzymes reste libre, et peut réagir avec des molécules de petite taille comme les substrats synthétiques.

L’alpha2-M est un inhibiteur de seconde ligne de défense de plusieurs composants du système fibrinolytique.

Elle inactive à un faible degré la kallikréine, le t-PA, le complexe SK-plg et les endopeptidases.

Si une activation du système fibrinolytique aboutit à la génération de grandes quantités de plasmine, l’alpha2-AP ne pourra pas neutraliser toute la plasmine formée, car la concentration du plasminogène plasmatique est environ deux fois plus forte que l’alpha2-AP.

Dans ces conditions, l’alpha2-M renforce l’action de l’alpha2-AP.

3- Inhibiteur de l’activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1) :

Le PAI-1 est l’inhibiteur principal du t-PA et de l’urokinase à deux chaînes (tcu-PA).

C’est une glycoprotéine de 52 kDa, composée de 379 acides aminés ne contenant pas de cystéine (donc pas de ponts disulfures), ce qui pourrait expliquer son instabilité.

En plus de son activité antifibrinolytique, le PAI-1 joue un rôle dans la régulation des processus d’adhésion cellulaire et de remodelage tissulaire.

* Synthèse, régulation et métabolisme du PAI-1 :

Le PAI-1 est sécrété principalement par les cellules endothéliales et les cellules du stroma du tissu adipeux.

Il peut également être produit par les monocytes, les hépatocytes, les cellules musculaires lisses et les mégacaryocytes.

Chez les sujets normaux, plus de 90 % de PAI-1 se trouvent dans les plaquettes (pour la plupart sous une forme latente).

La concentration plasmatique du PAI-1 varie de quelques ng/mL à 100 ng/mL, son activité est comprise entre 0 et 50 U/mL.

Une U correspond à l’activité qui neutralise 1 U de sct-PA en 10 minutes. Le PAI-1 circulant existe sous trois formes différentes.

La forme active, liée à la vitronectine, à la glycoprotéine acide a1 et à la protéine SP40,40 interagit plus rapidement avec le tcu-PA et le tct-PA, et plus lentement avec le sct-PA.

Cette forme perd son activité spontanément avec une demi-vie d’environ 90 minutes, pour se transformer en une forme latente.

La troisième forme est le PAI-1 inactivé, complexé au t-PA. Les plaquettes activées libèrent du PAI-1 pour prévenir une lyse prématurée du clou hémostatique.

L’expression du PAI-1 est fortement régulée par de nombreux agents, comme les lipoprotéines de basse densité (LDL) oxydées et de très basse densité (VLDL), la thrombine, les liposaccharides, les hormones glucocorticoïdes et certaines cytokines, dont le facteur tumoral ou tumor necrosis factor (TNF), le transforming growth factor (TGF)b et l’interleukine 1.

La synthèse du PAI-1 est associée à la croissance cellulaire.

La transcription de l’acide ribonucléique messager (ARNm) est multipliée par 20 au cours de la transition G0 à G1 des cellules épithéliales.

* Structure du gène du PAI-1 :

Le gène du PAI-1 (PLANH1) est situé sur le chromosome 7 au niveau de la bande q21-q22, sur une longueur de 12,2 kb.

Il existe deux ARNm, l’un de 2,4 et l’autre de 3,2 kb.

Dans la région 5’ du gène se trouve une multitude d’éléments cis-régulateurs qui interagissent avec les facteurs de transcription pour moduler l’expression du PAI-1.

Chez l’homme, les déficiences héréditaires du PAI-1 peuvent provoquer des saignements spontanés à la suite d’actes chirurgicaux.

Cette anomalie est corrigée par l’administration orale d’inhibiteurs de la fibrinolyse, comme l’acide trans-4-aminométhylcyclohexane- 1-carboxylique (AMCHA).

Huit polymorphismes génétiques ont été mis en évidence, mais le seul qui ait été étudié de façon approfondie est le polymorphisme localisé au niveau du nucléotide -675 du promoteur par l’insertion ou la délétion d’une guanine.

Les individus avec un génotype 4G/4G possèdent un taux plus élevé de PAI-1 que le génotype 5G/5G.

Le polymorphisme 4G est associé à une légère augmentation d’accidents coronariens et de mortalité dans les septicémies méningococciques.

* Inhibiteurs du PAI-1 :

De grands efforts ont été réalisés dans la recherche de composés susceptibles d’inhiber la synthèse ou l’activité du PAI-1.

Ces composés pourraient êtres utiles pour augmenter l’activité fibrinolytique constitutive, pour potentialiser l’efficacité du traitement thrombolytique ou pour exercer une activité antithrombotique.

Le gemfibrozil et le clofibrate réduisent de 40 à 50 % la synthèse du PAI-1 en 24 heures par les hépatocytes.

Un peptide de 14 acides aminés du centre réactif de PAI-1 inhibe rapidement l’activité du PAI-1 et la formation du complexe t-PA/PAI-1.

In vitro, il augmente la lyse du caillot riche en plaquettes.

Le sidéroxylonal C, extrait d’Eucalyptus albens, inhibe l’activité du PAI-1 sur le t-PA in vitro.

Les inhibiteurs de faible poids moléculaire, comme le dérivé de l’acide flufénamique (ARHO29953XX), inhibent le C’1-inhibiteur et la formation du complexe t-PA/PAI-1 par sa liaison à l’Arg76 et/ou à l’Arg118 du site actif du PAI-1.

Très récemment, un nouvel inhibiteur de PAI-1, appelé fendosal ou HP129, a montré son efficacité par rapport aux autres inhibiteurs appelés AR-H029953XX, XR1853, XR5118 et le peptide TVASS. Selon cette étude, l’IC50 d’inhibition du PAI-1 par le fendosal et le XR5118 sont respectivement de 15 µM et de plus de 1 000 µM.

* Physiopathologie du PAI-1 :

Le PAI-1 plasmatique est augmenté dans un grand nombre d’états pathologiques, comme l’infarctus du myocarde, l’obésité, le diabète et l’insulinorésistance, l’hypertriglycéridémie, après chirurgie cardiaque, pendant la grossesse et dans les états inflammatoires.

Dans les septicémies à méningocoques, des concentrations élevées de PAI-1 sont associées à un haut risque de mortalité.

Le PAI-1 ne paraît pas être un facteur de risque des thromboses veineuses profondes (TVP).

Dans l’étude ECAT DVT, comprenant 480 patients avec arthroplastie de la hanche, aucune corrélation n’a été trouvée entre taux de PAI-1 (antigène et activité) et la survenue d’une TVP après chirurgie orthopédique.

Dans une étude prospective de 303 patients avec un premier épisode de TVP, une exploration détaillée du système fibrinolytique a été exécutée pendant le traitement et après arrêt du traitement par des anticoagulants oraux.

Les malades furent suivis pendant 3 ans.

Aucune différence significative ne fut trouvée entre le taux du PAI-1 (antigène et activité), du t-PA, temps de lyse des euglobulines et une récurrence de TVP.

En revanche, une concentration plasmatique élevée de PAI-1 paraît être un facteur de risque pour l’infarctus du myocarde (IDM).

Dans l’étude ECAT comprenant plus de 3 000 patients, les taux d’antigène et d’activité de PAI-1 étaient associés de façon significative à la survenue d’un IDM.

Cependant, après analyse multivariée, il s’avérait que le PAI-1 n’était plus un facteur de risque indépendant, mais associé à l’insulinorésistance.

Dans une autre étude, il a été démontré que la concentration plasmatique du complexe t-PA/PAI-1 est très fortement corrélée à l’activité de PAI-1 et au t-PA antigène.

Ces facteurs, et principalement le complexe t-PA/PAI-1, sont prédictifs de la survenue de l’IDM chez les patients ayant une angine de poitrine ou un IDM récent.

4- Inhibiteur de l’activateur du plasminogène de type 2 (PAI-2) :

Le PAI-2 appartient à un sous-groupe de serpines.

Il a été identifié et purifié à partir du placenta humain et des lignées cellulaires monocytaires (U-937).

Il est prédominant dans l’oesophage, la cornée, la langue, les muqueuses buccales et vaginales.

Le PAI-2 existe sous deux formes, glycosylée de 60 kDa, ou non glycosylée de 47 kDa. Les sites de glycosylation se trouvent au niveau de l’Asn75, l’Asn115 et l’Asn339.

Le gène du PAI-2, désigné par PLANH2, est localisé sur le chromosome 18 au niveau de la bande q22.1, sur 16,5 kb.

L’ARNm de 1,9 kb code une protéine de 415 acides aminés.

Le PAI-2 est cinq fois plus actif sur le tcu-PA que sur le tct-PA, moins actif sur le sct-PA, et sans effet sur la scu-PA.

Il n’a pas d’effet important sur la lyse du caillot intravasculaire, mais joue probablement sur la régulation de la protéolyse dans les tissus.

Dans le plasma normal, le taux de PAI-2 est très faible.

Il est élevé pendant la grossesse, et dans certaines leucémies myéloblastiques de type M4 et M5.

Le PAI-2 peut être un marqueur de dysfonctionnement placentaire.

La destruction du gène du PAI-2 de souris ne provoque aucune anomalie phénotypique.

Un niveau élevé de PAI-2 peut limiter la progression de certaines tumeurs malignes.

Certaines études suggèrent que le PAI-2 inhibe la lyse cellulaire et l’apoptose induites par le TNF-a ainsi que les effets de certaines infections bactériennes et virales.

5- Glycoprotéine riche en histidine (HRGP) :

La protéine native d’un PM voisin de 75 kDa contient 507 acides aminés et une séquence riche en histidine (séquence 330 à 389) analogue à celle du kininogène humain et bovin.

La protéine native ne résiste pas au processus de purification, et se dégrade rapidement au cours de sa préparation.

La concentration plasmatique normale de l’HRGP est de l’ordre de 1,5 µM, soit environ 100 mg/L, avec une demi-vie d’environ 3 jours.

La molécule d’HRGP se lie aux LBS du plasminogène, et s’apparente ainsi par son mécanisme d’action à l’EACA par son affinité au LBS1 du plasminogène (Kd = 1 µM).

Cependant et contrairement aux acides aminés antifibrinolytiques, l’HRGP a peu d’effet sur l’activation du plasminogène.

Elle est synthétisée par le foie, et son taux est très abaissé dans les atteintes hépatiques.

On peut noter une légère diminution chez les malades présentant une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).

Une diminution de 25 % s’observe chez les femmes soumises à un traitement contraceptif oral, et au cours de la grossesse où l’abaissement peut être plus important.

Une déficience congénitale hétérozygote a été décrite chez une seule famille.

6- Inhibiteur de la C’1-estérase :

C’est une glycoprotéine fortement glycosylée, capable d’inhiber la plasmine et la kallikréine plasmatique.

Son action inhibitrice serait liée à une inhibition du système fibrinolytique induite par les facteurs XII et XI activés.

Son PM est de 105 kDa, et sa concentration plasmatique, de 1,7 µM, est équivalente à celle d’autres inhibiteurs comme l’alpha2-AP, l’alpha2-M et la HRGP (1-3 µM).

Le gène de l’inhibiteur de la C’1-estérase est localisé sur le chromosome 1, sur une longueur de 17 kb.

La déficience congénitale de la C’1-estérase peut provoquer des attaques d’oedème angioneurotique héréditaire.

Ces attaques sont associées à une activation du système fibrinolytique, avec génération de kallikréine et de plasmine.

Des traitements par des agents antifibrinolytiques comme l’AMCHA sont prescrits.

7- Lipoprotéine(a) : lp(a)

La lipoprotéine(a) présente un large polymorphisme de PM, allant de 800 à 1 300 kDa, sa concentration plasmatique varie de 10 à 1 000 mg/L.

Le gène de la lp(a) est localisé sur le chromosome 6 au niveau de la bande q26-27.

Tout comme le plasminogène, la lp(a) contient des kringles qui interagissent avec les résidus lysine C-terminaux de la fibrine, de la matrice extracellulaire et des protéines de la surface cellulaire.

Elle entre en compétition avec le plasminogène et le t-PA pour se lier à ces lysines, et exerce ainsi son effet antifibrinolytique.

Un taux élevé de lp(a) est un facteur de risque de l’IDM.

Cependant, des travaux récents ont démontré que ce sont surtout les isoformes de lp(a), de plus petite taille à forte affinité pour la fibrine, qui sont responsables de ce risque.

8- Inhibiteur de la fibrinolyse activable par la thrombine (TAFI) :

Le TAFI (encore appelé : procarboxypeptidase B, procarboxypeptidase U ; U pour instable), est une glycoprotéine synthétisée par le foie et constituée de 417 acides aminés, d’un PM apparent de 60 kDa. Sa concentration plasmatique est de l’ordre de 75 nM.

Le zymogène TAFI est activé par le complexe thrombinethrombomoduline ou par la plasmine après clivage de la molécule au niveau de l’arginine en position 92 ; il libère alors un peptide actif appelé TAFI activé (TAFIa) de 35 kDa.

Le TAFIa inhibe la fibrinolyse en détachant des résidus lysine au niveau C-terminal de la fibrine partiellement dégradée, réduisant ainsi la fixation du plasminogène à la fibrine.

Le taux de TAFI plasmatique est très variable.

Il est contrôlé génétiquement, mais est également influencé par des états pathologiques.

Ainsi, le TAFIa est fortement réduit dans l’insuffisance hépatique et dans l’hémophilie A et significativement augmenté dans le diabète de type 2, l’obésité et l’insulinorésistance.

Des concentrations élevées de TAFI sont associées à un risque élevé de TVPs et sont plus fréquentes chez les malades souffrant d’angine de poitrine stable par rapport aux sujets sains.

Cependant, chez la souris, la destruction du gène du TAFI ne produit aucune altération du phénotype.

Le gène du TAFI est localisé sur le chromosome 13, sur une longueur de 46 kb, il est organisé en 13 exons.

Plusieurs polymorphismes ont été décrits dans la région promotrice et dans la région 3’. Certaines combinaisons morphotypiques influencent fortement les taux circulants de TAFI.

E - INHIBITEURS UTILISÉS EN THÉRAPEUTIQUE :

Ils peuvent être classés en deux groupes : les inhibiteurs chimiques et les inhibiteurs enzymatiques extraits d’organes.

1- Acide epsilon amino-caproïque (EACA) :

L’EACA se fixe aux LBS du plasminogène et de la plasmine, et empêche ainsi ces molécules de s’attacher aux résidus lysine C-terminaux de la fibrine.

Lors de sa fixation au glu-plasminogène, ce dernier subit un changement de conformation vers une forme plus ouverte, ce qui stimule l’activation du plasminogène par les activateurs du plasminogène.

Cet effet catalyseur de l’EACA n’a cependant pas de conséquences physiologiques, puisque l’EACA inhibe efficacement l’action de la plasmine à des concentrations supérieures ou égales à 10–4 M.

L’EACA est bien absorbé après administration orale, et rapidement excrété par voie rénale, avec une demi-vie de l’ordre de 90 minutes, d’où les concentrations urinaires 50 à 100 fois supérieures à celles du plasma.

Cet agent antifibrinolytique est utilisé dans des conditions associées à une stimulation de l’activité fibrinolytique, comme la chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle, la transplantation orthotopique du foie, les attaques d’oedème angioneurotique héréditaire et les hémorragies incontrôlables provenant d’une prostatectomie.

Lors d’interventions chirurgicales, on administre généralement par voie intraveineuse une dose de charge de 50 mg/kg pendant 20 minutes, suivie d’une dose de 25 mg/kg par heure.

Ce dosage est suffisant pour maintenir une concentration plasmatique égale à 260 mg/L, qui est le double de la concentration nécessaire pour l’inhibition de la fibrinolyse.

Ce schéma réduit de 50 % la perte sanguine lors de la chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle.

2- Acide tranéxamique (AMCHA) :

Comme l’EACA, l’AMCHA est un analogue de la lysine.

Son mode d’action, sa pharmacocinétique et son utilisation clinique sont identiques à ceux de l’EACA ; toutefois il est six à dix fois plus actif que ce dernier.

Une inhibition de 80 % de l’activité fibrinolytique est atteinte avec des concentrations plasmatiques de 10 mg/L.

L’administration d’EACA ou d’AMCHA n’est pas sans risque.

Plusieurs cas d’accidents thrombotiques ont été décrits.

L’utilisation de ces agents antifibrinolytiques lors d’hémorragies du tractus urinaire supérieur est contre-indiquée, à cause du risque de formation de thrombi dans l’uretère.

3- Aprotinine (Trasylolt, Antagosant) :

L’aprotinine est un polypeptide basique de 6 500 kDa, extrait du poumon de boeuf.

C’est un puissant inhibiteur de la plasmine, de la kallikréine et de la trypsine.

Outre son rôle antifibrinolytique, l’aprotinine inhibe à un degré moindre le FXIIa, le FIXa et pour certains auteurs, le complexe FVIIa-facteur tissulaire.

Par conséquent, l’aprotinine agit aussi comme un agent antithrombotique.

L’activité de l’aprotinine est exprimée en unités inhibant l’activité de la kallikréine (KIU) ; 106 unités KIU correspondent à 140 mg de protéine pure.

Après une administration intraveineuse, l’aprotinine se distribue rapidement dans les espaces extracellulaires ; le volume de distribution apparent dépasse 20 L.

La demi-vie de distribution est de 0,7 à 2,5 heures, et la demi-vie d’élimination est de 7 à 10 heures.

L’aprotinine est l’inhibiteur le plus utilisé dans la chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle, et dans la transplantation orthotopique du foie.

Dans ces deux types d’interventions, une dysfonction plaquettaire due à l’activation du PAR-1 (protease activated receptor 1) par la thrombine et/ou la plasmine est observée.

Grâce à son activité antithrombotique et antifibrinolytique, l’aprotinine diminue l’activation protéolytique des plaquettes.

De fortes doses d’aprotinine (dose de charge de 106 KIU), suivies d’une perfusion continue de 5 × 105 KIU/h, réduisent les pertes de sang de 50 % environ.

L’aprotinine peut provoquer des réactions anaphylactiques.

4- Inhibiteur de Kunitz (Iniprolt) :

C’est un polypeptide extrait du pancréas, inhibiteur de plusieurs protéases, en particulier de la plasmine, de la trypsine, de la chymotrypsine et de la kallikréine.

Physiologie du système fibrinolytique :

Dans un plasma normal, l’activité fibrinolytique est quasiment nulle, car le t-PA existe sous forme de traces et la scu-PA n’a pas d’activité enzymatique.

Aucune forme de plasmine circulante n’est détectée, même si le taux de t-PA augmente de 20 à 100 fois par rapport à son niveau basal au cours d’un exercice physique intense ou après une injection intraveineuse de DDAVP à des volontaires sains, ou après un test d’occlusion veineuse.

Le t-PA a une faible affinité pour le plasminogène en l’absence de fibrine, mais son efficacité est augmentée considérablement (plusieurs centaines de fois) en présence de fibrine.

Au cours des premières phases de formation de la fibrine, le t-PA et le plasminogène se lient instantanément à celleci, et forment un complexe ternaire t-PA/plasminogène/fibrine.

Le plasminogène se lie à la fibrine par le biais de ses LBS. La plasmine générée permet le clivage protéolytique de la fibrine au niveau de l’extrémité C-terminale de la chaîne a et fait apparaître de nouveaux résidus Lys-C-terminaux.

Le Glu-plg se lie plus facilement à la fibrine dégradée qu’à la fibrine native, non dégradée.

La scu-PA se lie avec une grande affinité au Glu-plg lié aux Lys-C-terminales de la fibrine dégradée, et l’active sélectivement.