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Hématologie
Syndromes myélodysplasiques et leucémies secondaires (Suite)
Cours d'hématologie
 


 

Diagnostic différentiel :

La présence d’une dysérythropoïèse isolée ne suffit pas à porter le diagnostic de SMD, car elle est peu spécifique.

On élimine facilement une carence en vitamine B12 ou en folates grâce aux dosages appropriés.

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En effet, certaines anémies réfractaires peuvent avoir un aspect mégaloblastique au niveau des érythroblastes de la moelle, mais l’aspect typique des granuleux ou au contraire les anomalies non mégaloblastiques associées permettent le diagnostic.

Divers médicaments peuvent être responsables de dysérythropoïèse (isoniazide, chloramphénicol, pyrazinamide, dapsone et bien entendu la majorité des chimiothérapies antinéoplasiques), mais le contexte clinique aide à faire le diagnostic.

Au cours des carences en fer, des maladies inflammatoires ou infectieuses, la moelle peut avoir un aspect prêtant à confusion avec une AR, mais dans ces circonstances il n’y a guère d’indication au myélogramme et les anomalies régressent avec le traitement adapté.

Les intoxications par le plomb et l’alcoolisme peuvent parfois donner un aspect médullaire proche d’une myélodysplasie vraie.

Les anomalies des granuleux et des plaquettes sont en revanche très spécifiques des SMD.

Facteurs pronostiques :

Les choix thérapeutiques doivent tenir compte des éléments du pronostic initial.

A - CLASSIFICATION FRANCO-AMÉRICANO-BRITANNIQUE :

La valeur pronostique de la classification FAB s’appuie en grande partie sur la blastose médullaire, avec une survie moyenne de 5 ans dans les AR, de 6 à 8 ans dans les ASIA, de 18 mois dans les AREB, de 9 mois dans les AREB-T et de 18 à 30 mois dans les LMMC.

Mais elle semble insuffisante.

Elle a en particulier le défaut de ne pas tenir compte des données cytogénétiques, qui sont un facteur de pronostic indépendant en termes de survie et de transformation leucémique.

C’est pourquoi plusieurs scores pronostiques ont été proposés après analyse de grandes séries de patients.

Il faut souligner d’emblée qu’aucun de ces systèmes d’évaluation du pronostic ne tient compte de l’âge, en dépit de la gravité plus grande des SMD après 60 ans.

B - BLASTOSE MÉDULLAIRE :

La blastose médullaire est un facteur important et, d’un point de vue pronostique, on distingue les patients ayant moins de 5 % de blastes médullaires, ceux ayant de 5 à 10% et ceux ayant plus de 10 %, pour lesquels la survie moyenne est respectivement d’environ 5 ans, 3 ans et 1 an.

Il n’avait pas été mis en évidence, jusqu’à une date récente, de différence de survie selon que la blastose médullaire est comprise entre 10 et 20 % ou entre 20 et 30 %.

Le score international prend maintenant en compte cette différence : la présence de plus de 20 % de blastes dans la moelle est un facteur de très mauvais pronostic.

C - VALEUR PRONOSTIQUE DU CARYOTYPE :

Une seule anomalie est nettement associée à un pronostic favorable : la del 5q (en l’absence d’un excès de blastes médullaires).

La del 20q ou la perte de l’Y isolée semblent aussi être associées à un pronostic plutôt favorable.

En revanche, la monosomie 7, les anomalies des régions 3q ou 17p et les anomalies complexes (plus de trois anomalies cytogénétiques) ont un pronostic très défavorable.

D - SCORE DE BOURNEMOUTH :

C’est l’un des plus simples.

Il se fonde uniquement sur les données de l’hémogramme et sur le pourcentage de blastes médullaires pour un classement en trois groupes, dont la médiane de survie varie de 62 mois dans le groupe le plus favorable à 8 mois dans le plus défavorable.

E - SCORE DE LILLE :

Le score mis au point par l’équipe de Lille s’appuie sur le nombre des plaquettes, le pourcentage de blastes médullaires et les données du caryotype pour définir trois catégories pronostiques.

La médiane de survie varie de 55 mois dans le groupe de faible risque à 6 mois dans le groupe à haut risque.

F - SCORE IPSS :

Mis au point en 1997, l’International Prognostic Scoring System (IPSS) a été établi après compilation de sept études portant sur une vaste population de SMD non traités, suivis à long terme.

Le nombre de patients évaluables est de 759 (294 AR, 125 ASIA, 208 AREB, 61 AREB-T, 126 LMMC) et la médiane de suivi de 2 ans (0,1 à 17 ans).

Les variables prises en compte pour ce score sont le pourcentage de blastes médullaires, le caryotype (favorable, défavorable ou intermédiaire) et le nombre et l’importance des cytopénies.

Quatre groupes pronostiques sont ainsi définis, qui diffèrent à la fois par la médiane de survie et par le délai de transformation aiguë.

Dans le groupe le plus favorable, qui regroupe 31 % des patients, la médiane de survie est de 5,7 ans et 25 % des sujets ont développé une LAM après un délai médian de 9,4 ans.

Dans les groupes de risque intermédiaire-I (39 % des sujets) et intermédiaire-II (22 % des sujets), les valeurs correspondantes sont respectivement de 3,5 ans et 1,2 an pour la survie, 3,3 ans et 1,1 an pour l’acutisation.

Dans le groupe défavorable (8 % seulement des sujets), la médiane de survie ne dépasse pas 3 mois et 25 % des patients sont en acutisation après moins de 2 mois.

L’IPSS représente un progrès dans l’évaluation pronostique par rapport aux autres systèmes.

Surtout, il établit un cadre de référence solide pour les futures études destinées à évaluer la valeur d’une thérapeutique ou la valeur pronostique de différents paramètres, notamment des anomalies moléculaires telles que l’expression d’oncogènes, de gènes suppresseurs de tumeurs, de cytokines.

En pratique quotidienne, le calcul du score IPSS permet d’orienter les décisions thérapeutiques.

G - FACTEURS PRONOSTIQUES MOLÉCULAIRES :

D’autres facteurs pronostiques sont en cours d’étude.

Il s’agit essentiellement de marqueurs moléculaires comme les mutations du gène RAS, les anomalies du gène P53 ou d’autres anomalies de gènes suppresseurs de tumeurs.

Les mutations des gènes RAS sont l’anomalie moléculaire connue la plus fréquente dans les SMD (15 % lors du diagnostic).

Elles ne s’accompagnent généralement pas d’anomalie caryotypique des chromosomes où sont situés ces gènes.

Elles sont plus fréquentes dans les SMD de mauvais pronostic (excès de blastes médullaires et/ou anomalies cytogénétiques). Une anomalie du gène P53 est retrouvée dans environ 5 % des SMD.

Les mutations touchent les exons 5 à 8 comme dans les tumeurs solides malignes.

Il existe en général une perte de l’autre allèle non muté qui se traduit en cytogénétique par une délétion du bras court du chromosome 17.

Quand cette délétion est présente, on observe en général une dysgranulopoïèse très typique associant un aspect pseudo-Pelger et des vacuoles dans les polynucléaires permettant de définir le « syndrome 17p ».

Ces formes sont de mauvais pronostic : souvent associées à un excès de blastes, elles sont extrêmement résistantes à la chimiothérapie.

La survie n’excède pas quelques mois.

De nombreuses recherches de gènes suppresseurs de tumeur sont menées au niveau de 7q, 5q et 20q, les chromosomes le plus souvent touchés dans les SMD.

Malgré leur intérêt potentiel, les anomalies moléculaires ne sont pas recherchées systématiquement en pratique courante et n’entrent pas dans le calcul des scores pronostiques actuels.

Traitement :

De très nombreux traitements ont été proposés dans les SMD, le plus souvent avec des résultats décevants.

Il s’agit d’une maladie chronique dont les espoirs de guérison sont limités à certains sujets jeunes éligibles pour une transplantation allogénique.

Pour les sujets âgés, tant que la cytopénie n’est pas symptomatique, aucun traitement ne s’impose, seule la surveillance clinique et hématologique est justifiée.

A - TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES :

1- Anémie :

Quand l’anémie devient symptomatique ou lorsque le taux d’hémoglobine devient inférieur à un seuil généralement fixé à 8 g/dL, les transfusions s’imposent.

Elles font appel à des concentrés érythrocytaires phénotypés, déleucocytés et déplaquettés par filtration pour diminuer le risque d’allo-immunisation.

Ces transfusions doivent être régulières. Généralement programmées, elles ont pour objectif de permettre aux patients de mener une vie la plus normale possible.

Le rythme transfusionnel est très variable d’un patient à l’autre ; c’est un élément pronostique important.

La vaccination contre l’hépatite B est justifiée.

La recherche régulière d’anticorps dirigés contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le virus de l’hépatite C est une obligation légale.

La surveillance doit aussi porter sur l’allo-immunisation (recherche d’agglutinines irrégulières obligatoire avant toute transfusion) et sur la surcharge martiale.

2- Thrombopénie :

Lorsque la thrombopénie devient symptomatique, les transfusions de plaquettes peuvent être envisagées.

Leur réalisation pratique est toutefois limitée par la brève durée de vie des plaquettes du donneur et par le risque cumulatif de développement d’alloanticorps, rendant tôt ou tard les transfusions inefficaces.

C’est la raison pour laquelle les transfusions de plaquettes ne sont pas prophylactiques, mais réservées à la maîtrise d’un syndrome hémorragique avéré ou à l’encadrement d’un geste chirurgical.

Lorsque les conditions le permettent, le recours à des concentrés unitaires de plaquettes, obtenus par cytaphérèse chez un donneur unique, est souhaitable car il diminue le risque d’immunisation.

Le danazol (Danatrolt) à la dose de 600 à 800 mg/j a pu entraîner dans 25 à 30 % des cas une augmentation significative du nombre des plaquettes.

Cette amélioration est essentiellement observée dans les anémies réfractaires sans excès de blastes et dans les anémies sidéroblastiques.

3- Neutropénie :

Les complications infectieuses apparaissent habituellement pour un nombre de polynucléaires inférieur à 1 X 109/L et le risque devient très élevé en dessous de 5 X 109/L.

Cependant, dans certains cas, les complications infectieuses à répétition peuvent survenir pour des chiffres plus élevés, en rapport avec des anomalies de la phagocytose ou du chimiotactisme des polynucléaires et des monocytes.

Dans tous les cas, il faut être attentif à la prévention des infections (traitement des portes d’entrée éventuelles, soins dentaires, hygiène de vie, vaccination antigrippale).

En cas d’infection, l’antibiothérapie probabiliste de première intention doit être active sur les bactéries à Gram négatif.

4- Surcharge ferrique :

Dans 30 à 40 % des cas de SMD se développe une hémochromatose post-transfusionnelle. Son dépistage repose sur la surveillance régulière du taux de ferritine.

Il est habituel de commencer un traitement chélateur lorsque ce taux dépasse 1 600 à 2 000 µg/L.

En effet, la surcharge en fer peut être responsable de cirrhose, d’hépatocarcinome, d’insuffisance cardiaque, de diabète et d’hypopituitarisme.

La survie s’en trouve par conséquent diminuée.

Les dommages organiques sont corrélés à la surcharge en fer.

L’utilisation de chélateurs de fer vise à maintenir des stocks de fer en dessous des seuils critiques.

* Déféroxamine :

La déféroxamine (Desféralt) est actuellement le médicament de choix.

Différentes modalités d’administration sont possibles :

– par voie intramusculaire, à la dose de 40 à 50 mg/kg une ou deux fois par semaine ; l’efficacité est médiocre et l’administration est douloureuse ; cette voie est peu recommandée, d’autant que ces patients sont souvent thrombopéniques ;

– par voie intraveineuse durant la transfusion, à la dose de 40 à 50 mg/kg ; c’est la voie la plus simple, généralement proposée en première intention, mais elle ne permet pas dans la majorité des cas d’empêcher l’augmentation de la ferritine ;

– par perfusion sous-cutanée, à l’aide d’une seringue portable, à la dose de 50 à 80 mg/kg pendant 12 à 16 heures par jour, 5 ou 6 jours sur 7 ; c’est le seul traitement qui ait fait la preuve de sa capacité à négativer le bilan ferrique et à faire régresser les signes cardiaques, hépatiques et endocriniens de l’hémochromatose ; le coût élevé, la tolérance difficile et les effets indésirables possibles sont de sérieuses limitations ;

– par voie sous-cutanée ; l’injection biquotidienne de 50 mg/kg/j dans 10 mL de sérum physiologique semble donner des résultats intéressants et pourrait représenter une alternative à la perfusion sous-cutanée.

La toxicité la plus fréquente de Desféralt est l’allergie locale, avec même le risque d’un état de choc.

Celui-ci est essentiellement observé lors des passages trop rapides.

La toxicité cumulative oculaire (rétinopathie, opacités cornéennes) justifie un examen ophtalmologique systématique une fois par an et l’arrêt du traitement en cas de toxicité.

Des effets indésirables neurologiques, auditifs, pulmonaires et rénaux ont été décrits.

* Autres chélateurs du fer :

La défériprone ou L1t est actuellement le seul chélateur disponible par voie orale.

La dose recommandée est de 50 à 70 mg/kg.

Il ne permet pas de diminuer de façon importante le stock de fer, mais seulement de le stabiliser.

La toxicité essentielle est articulaire. L’incidence des neutropénies est de 0,2 %.

B - TRAITEMENTS DIFFÉRENCIANTS NON MÉDULLOTOXIQUES :

Leur utilisation repose essentiellement sur des données expérimentales de culture où l’effet prédominant est une différenciation des cellules anormales.

Aucun d’entre eux n’a fait l’objet d’une évaluation rigoureuse dans le cadre d’études randomisées.

La corticothérapie aggrave le pronostic en augmentant le risque infectieux.

Les dérivés de la vitamine D3, comme la 1,25-(OH)2-D3, ont été utilisés comme agents différenciants.

Ils n’ont pas apporté d’amélioration en termes de survie dans la plupart des études contrôlées.

L’acide tout-transrétinoïque n’a permis d’obtenir, dans une étude pilote, qu’une réponse marginale en termes de cytopénie, sans amélioration apparente de la survie.

Les rétinols (dérivés de la vitamine A) peuvent entraîner dans les SMD de faible risque une correction partielle des cytopénies, surtout de l’anémie.

Les interférons alpha ou gamma n’ont jamais fait la preuve de leur efficacité.

La 5 azacytidine est une drogue qui permet d’induire une différenciation des cellules myéloïdes.

Elle a été utilisée dans plusieurs essais cliniques au cours des SMD.

Le taux de réponse rapporté est de 50 % avec une disparition des besoins transfusionnels et une remontée du chiffre des plaquettes ou des granuleux.

Mais les effets secondaires sont importants puisqu’il est rapporté entre 15 et 25 % de mortalité due à l’aplasie induite.

Dans une étude portant sur un faible nombre de patients, l’hème arginate a entraîné une faible augmentation de l’hémoglobine. Le butyrate n’entraîne que des corrections marginales et transitoires.

L’hexaméthylène bisacétamide entraîne une différenciation in vivo chez un petit nombre de patients, avec correction des cytopénies.

L’amifostine est un dérivé thiol doté de propriétés chimioprotectrices et radioprotectrices préférentielles pour les cellules saines par rapport aux cellules tumorales. In vitro, elle diminue l’apoptose des cellules de SMD.

Plusieurs essais cliniques préliminaires ont montré des réponses hématologiques périphériques dans plus de 80 % des cas de neutropénie et dans 40 % des cas d’anémie ou de thrombopénie.

Ces résultats n’ont pas toujours été confirmés.

C - TRAITEMENTS CYTOTOXIQUES À FAIBLE DOSE :

Les traitements cytotoxiques employés à doses faibles dans les SMD sont réputés agir par un mécanisme différenciant.

Toutefois, la réalité de ce mécanisme in vivo est discutée.

Un effet cytotoxique direct est également impliqué, au moins en partie.

L’utilisation de la cytarabine en thérapeutique s’appuie sur les propriétés différenciantes observées in vitro avec la cytarabine à faible concentration dans des lignées leucémiques en culture.

La cytarabine est prescrite à la dose de 10 ou 20 mg/m2, voire moins, deux fois par jour pendant 14 jours chaque mois.

Les critères de réponse sont la diminution, voire l’arrêt, des transfusions et l’augmentation de la survie. Un taux de rémission complète de 16 à 25 % a été rapporté.

Des réponses ont été obtenues dans tous les sous-types de SMD, mais la cytarabine semble plus efficace dans les AREB et AREB-T en termes de survie, au prix d’une cytopénie importante et d’un certain nombre de complications, puisque, dans la plupart des études comportant un nombre suffisant de patients, le pourcentage de décès par infection ou par hémorragie est de 20 à 25 %.

La réponse est généralement de courte durée, avec une médiane de 5,9 mois (1,4-33,5 mois).

La survie n’est significativement prolongée que chez les répondeurs.

Pour tenter de diminuer la toxicité, différentes études ont été mises en place pour juger de l’intérêt d’associer la cytarabine à des facteurs de croissance des granuleux (granulocyte-colony stimulating factor [G-CSF] ou granulocyte macrophage-colony stimulating factor [GMCSF]).

Aucune d’elles n’a pour le moment montré de diminution des complications infectieuses et de la mortalité.

D - FACTEURS DE CROISSANCE :

1- G-CSF et GM-CSF seuls :

De nombreuses études ont montré que le G-CSF et le GM-CSF sont capables de corriger la neutropénie des SMD dans 60 % des cas, lorsqu’ils sont utilisés à dose conventionnelle (5 µg/kg par jour par voie sous-cutanée).

L’effet est rapide et généralement obtenu en moins d’une semaine.

L’hyperéosinophilie est particulière au GMCSF.

Un effet favorable sur la lignée rouge ou sur les plaquettes n’a été observé que dans 5 à 10%des cas.

Certaines études montrent au contraire une aggravation de la thrombopénie, chez un certain nombre de patients, jusqu’à 30 %.

L’effet du G-CSF et du GMCSF sur la neutropénie ne semble pas s’épuiser avec le temps, sauf en cas d’évolution du SMD vers l’acutisation.

Ni le G-CSF ni le GMCSF ne semblent favoriser la transformation aiguë dans les SMD.

Dans les cas où une augmentation de la blastose médullaire a été rapportée, celle-ci semblait pouvoir être mise sur le compte de l’évolution naturelle de la maladie plutôt que d’un effet du produit.

Des doses de G-CSF ou de GM-CSF de l’ordre de 0,25 à 0,50 µg/kg par jour pourraient être aussi efficaces que les doses conventionnelles : dans les différentes études utilisant le GM-CSF, elles ont permis d’obtenir une correction de la neutropénie dans 60 % des cas environ.

Outre l’augmentation de leur nombre, le G-CSF et le GM-CSF sont capables d’améliorer les fonctions des polynucléaires, souvent défectueuses dans les SMD.

Cet effet pourrait contribuer à diminuer le risque infectieux. Deux études randomisées menées avec le G-CSF et le GM-CSF ont eu pour critères de jugement la fréquence des infections et la survie.

Il a été constaté une diminution significative de la fréquence des infections sévères au cours des 3 mois de traitement chez les patients recevant les facteurs de croissance, mais aucune augmentation de la survie.

Les quelques études cherchant à définir les critères de prédiction de la réponse au G-CSF et au GM-CSF ont montré que la correction de la neutropénie était moindre dans les AREB et les AREB-T, lorsque la neutropénie était sévère (inférieure à 0,5 X 109/L) et lorsqu’il existait des anomalies cytogénétiques (données du Groupe français des myélodysplasies).

Ainsi, les malades ayant le risque évolutif le plus grave et exposés aux infections les plus sévères pourraient être ceux qui bénéficieraient le moins de ces produits.

2- G-CSF ou GM-CSF en association à une chimiothérapie :

Le G-CSF et le GM-CSF ont tous deux été utilisés après chimiothérapie intensive ou après chimiothérapie à faible dose, principalement la cytarabine, pour réduire la durée de la période de neutropénie.

En association à la cytarabine à la dose de 10 ou de 3 mg/m2 toutes les 12 heures, le GM-CSF n’a pas apporté de bénéfice significatif par rapport à la cytarabine seule, que ce soit en termes de réponse ou de toxicité.

3- Autres facteurs de croissance des granuleux :

En raison de leurs propriétés stimulantes, l’interleukine (IL) 3 et l’IL6 ont été utilisées chez l’homme in vivo.

En plus de son effet sur les autres lignées, d’ailleurs assez modeste, l’IL3 permet de corriger au moins partiellement la neutropénie dans environ 70 % des cas, mais de façon moins importante que le G-CSF ou le GM-CSF et avec des effets secondaires plus importants dès que la dose dépasse 2 à 3 mg par kg et par jour.

L’IL6 a un effet très limité sur la lignée granulocytaire et s’associe de plus à des effets secondaires importants.

4- Érythropoïétine (EPO) :

L’EPO a été largement étudiée.

Quelle que soit la dose testée (jusqu’à 300 unités/kg par voie sous-cutanée trois fois par semaine), le taux de réponse ne dépasse pas 15 %.

Deux facteurs principaux de prédiction de la réponse ont été dégagés : le faible rythme transfusionnel (inférieur à deux concentrés érythrocytaires par mois) et le faible taux sérique d’EPO (inférieur à 500 unités/mL).

Lorsque ces deux éléments sont réunis, le taux de réponse avoisine 50 %.

À l’inverse, il est presque nul lorsqu’ils sont tous deux absents.

Le taux de réponse est également plus élevé dans les AR et les AREB que dans les ASIA et les AREB-T.

5- EPO et G-CSF ou GM-CSF :

Le G-CSF et le GM-CSF sont capables de potentialiser l’effet de l’EPO sur la lignée rouge, tant in vitro qu’in vivo.

Des taux de réponse de l’ordre de 40 à 50 % sont rapportés avec l’association G-CSF et EPO ou GM-CSF et EPO.

De plus, la réponse s’est maintenue lorsque le traitement s’est poursuivi, avec un recul de plusieurs mois.

Dans la moitié des cas, la réponse a persisté à l’arrêt du G-CSF, mais chez les autres répondeurs, le G-CSF doit être maintenu.

Ici encore, le rythme transfusionnel avant traitement et le taux sérique d’EPO ont une valeur prédictive, avec des taux de réponse variant de 7 % lorsque la fréquence transfusionnelle est de plus de deux concentrés érythrocytaires par mois et le taux sérique d’EPO supérieur à 500 unités/mL, jusqu’à 70 % lorsque le rythme transfusionnel est de moins de deux concentrés globulaires par mois et le taux d’EPO inférieur à 500 unités/mL.

L’association de G-CSF et d’EPO fait actuellement l’objet d’études prospectives dans les SMD, avec pour critères de jugement l’amélioration fonctionnelle, la modification du rythme transfusionnel et l’impact économique.

6- Effets des facteurs de croissance sur la thrombopénie :

Le G-CSF, le GM-CSF et l’EPO n’ont pas d’effet sur la thrombopénie, sauf dans 5 à 10% des cas où une augmentation modérée du taux de plaquettes peut être observée.

L’IL3 améliore la thrombopénie dans 40 % des cas environ, mais principalement lorsque celle-ci est modérée.

Cet effet est parfois retardé.

Les effets secondaires deviennent importants dès que la dose dépasse 2 à 3 µg/kg/j.

Un essai de phase I/II comportant l’administration successive d’IL3 puis de GM-CSF a conduit à conclure à une discrète supériorité de l’association par rapport à l’IL3 seule, mais avec des effets secondaires très importants.

L’IL6, jusqu’ici testée sur un petit nombre de patients, semble améliorer la thrombopénie dans environ 35 % des cas.

Quelques cas d’aggravation paradoxale de la thrombopénie ont cependant été rapportés.

Les effets secondaires sont importants dès que l’on dépasse la dose de 3,5 µg/kg/j.

E - TRAITEMENTS CYTOTOXIQUES INTENSIFS :

L’efficacité limitée des approches thérapeutiques précédentes et l’évolution défavorable des SMD de score 2 ou 3 de l’index international ont conduit à proposer à des patients sélectionnés un traitement intensif à visée curative.

L’allogreffe hématopoïétique demeure actuellement la seule option thérapeutique curative dans les SMD, mais elle n’est applicable qu’à une minorité de patients.

1- Chimiothérapie intensive :

Lorsque l’âge et l’état général des patients le permettent, les SMD à risque élevé ou les leucémies aiguës secondaires à un SMD sont de plus en plus souvent traités par chimiothérapie intensive.

Le traitement d’induction fait le plus souvent appel aux associations d’anthracyclines et de cytarabine (dose standard ou haute dose) utilisées pour les leucémies aiguës de novo.

Dans la littérature, les taux de rémission complète (RC) rapportés après une chimiothérapie d’induction se situent autour de 40 à 60 %, les durées médianes de rémission complète sont de 10 à 15 mois et seuls 10 % des patients environ obtiennent une rémission prolongée. Ces résultats sont inférieurs à ceux obtenus au cours des LAM de novo.

Les taux de RC et de survie diminuent encore lorsqu’il s’agit d’un SMD secondaire avec anomalies cytogénétiques défavorables.

La survie des patients répondeurs complets est significativement améliorée et sa durée médiane atteint 24 à 30 mois.

De plus, les résultats suggèrent que l’obtention d’une rémission partielle s’accompagne, chez certains patients au moins, d’une prolongation de la survie.

En effet, le retour à un état de SMD sans excès de blastes ou de SMD non transformé allonge la durée de réponse partielle jusqu’à 2 ou 3 ans.

Les taux élevés (25 à 30 %) de décès d’origine toxique après chimiothérapie rapportés dans les premières séries ont maintenant diminué de plus de 10 %, mais demeurent toujours un facteur limitant.

L’effet de la chimiothérapie intensive reste encore limité dans les SMD, mais certains patients semblent en bénéficier plus que d’autres.

L’étude des facteurs pronostiques sous chimiothérapie intensive permet de dégager des sous-groupes de patients ayant une plus forte probabilité de réponse.

Dans la littérature, de façon concordante, on retrouve l’âge (inférieur à 50 ans), le stade de la maladie (non transformé en leucémie aiguë), le type de SMD lors du diagnostic (les AREB-T répondent mieux au traitement), le caryotype médullaire (risque favorable) et l’absence d’expression du gène mdr.

Selon une étude française, l’absence d’expression du gène mdr est associée à un taux de RC de 69 %, contre 14 % lorsque ce gène est exprimé (p = 0,003).

Ces résultats ont suscité des essais cliniques visant à restaurer un phénotype de sensibilité aux anthracyclines par l’utilisation d’un « revertant ». Un essai prospectif randomisé français a montré l’intérêt de la quinine comme « revertant » de mdr chez les patients mdr +.

Le taux de RC a été de 52 % avec la quinine contre 18 % dans le groupe témoin et la durée médiane de survie a été de 13 mois contre 8 mois (p = 0,01). Différentes approches sont proposées pour améliorer ces résultats.

Par exemple, de nouvelles molécules sont utilisées en association à la chimiothérapie de référence.

La fludarabine ne semble pas augmenter le taux de RC ou la survie.

Le topotécan fait actuellement l’objet de nombreuses études.

C’est un inhibiteur de la topo-isomérase I utilisé essentiellement dans les cancers solides.

Une étude récente portant sur 51 patients atteints de SMD et 27 de LMMC, traités par l’association de topotécan et de cytarabine a fait état de 56 % de rémision complète, sans différence significative selon le risque.

La médiane de survie était de 60 mois.

L’utilisation de G-CSF, surtout après la chimiothérapie, permet théoriquement de diminuer les infections bactériennes pendant la durée de l’aplasie.

Les facteurs de croissance ont aussi été utilisés dans certaines études pilotes pour leur effet stimulant sur les cellules blastiques, avec l’idée de sensibiliser ces cellules aux chimiothérapies spécifiques de cycle utilisées en parallèle.

Les études publiées ne semblent pas confirmer une augmentation significative de la RC et de la survie.

De même, l’adjonction d’acide transrétinoïque au traitement d’induction n’augmente pas le taux de RC.

Des essais utilisant la cytarabine à forte dose en induction et en consolidation sont en cours.

Les autogreffes de cellules souches circulantes ou médullaires prélevées en RC font l’objet d’études de plus en plus nombreuses.

2- Autogreffe :

La quasi-totalité des patients atteints de SMD entrés en RC après une chimiothérapie conventionnelle rechutent dans les 18 mois à 2 ans qui suivent.

C’est la raison pour laquelle des intensifications thérapeutiques de consolidation, suivies d’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, ont été proposées.

Leur mise en place s’était heurtée jusqu’à une date récente à la notion de persistance d’une hématopoïèse médullaire clonale chez les patients en RC.

Il était dès lors à craindre que le repeuplement des cellules hématopoïétiques ne se fasse à partir du clone pathologique.

La mise au point des techniques de recueil de cellules souches circulantes par cytaphérèse en période de reconstitution après aplasie chimioinduite ou sous l’effet de facteurs de croissance a relancé les études d’autogreffe de cellules souches dans les SMD.

La comparaison de l’intensification lourde suivie d’autogreffe à une chimiothérapie intensive de consolidation fait actuellement l’objet d’études randomisées.

Quatre grandes études ont permis d’évaluer la faisabilité, la durée de survie sans maladie, la survie globale et le taux de rechute des patients atteints de SMD et traités par une chimiothérapie myéloablative suivie d’autogreffe.

Les conditionnements utilisés dans ces différentes études étaient en général équivalents et comportaient une irradiation corporelle totale.

À 2 ans, le taux de survie se situe entre 33 et 39 % et le taux de survie sans maladie entre 29 et 34 %.

Le taux de mortalité lié au traitement ne dépasse pas 10 %, mais les résultats à long terme restent grevés par la persistance d’un taux élevé de rechutes, se situant selon les études entre 38 et 64 %.

Malgré l’insuffisance actuelle du recul, l’intensification suivie d’autogreffe est une proposition thérapeutique envisageable, de préférence dans le cadre d’essais thérapeutiques, chez les patients jeunes ne pouvant pas bénéficier de l’allogreffe.

3- Allogreffe hématopoïétique intrafamiliale :

La greffe de moelle allogénique est le seul traitement des SMD véritablement curatif à ce jour.

La situation idéale est celle d’un donneur génotypiquement identique, mais les conditions de faisabilité ne sont réunies que pour une minorité de patients jeunes (moins de 55 ans) ayant un donneur human leukocyte antigen (HLA) compatible dans leur fratrie.

Il en résulte que moins de 10 % des patients en bénéficient.

Environ 40 % des patients allogreffés avec un donneur familial HLA identique ont une survie prolongée sans événement (rechute ou complication).

Les taux de rechute varient de 17 à 23 % selon les séries et le taux de mortalité d’origine toxique, due à la greffe, de 38 à 42%.

Les complications mortelles liées à la greffe restent la principale cause d’échec et sont essentiellement le fait de la réaction du greffon contre l’hôte (RGCH).

Celle-ci apparaît plus fréquente après allogreffe de moelle dans les SMD que dans les leucémies aiguës.

Les conditionnements le plus souvent utilisés sont l’association cyclophosphamide/irradiation corporelle totale ou busulfan/cyclophosphamide.

Bien que la première association semble donner de meilleurs résultats en termes de RGCH et de toxicité, la supériorité de l’une d’entre elles n’a pu être affirmée dans les différentes séries.

Les essais d’intensification du conditionnement pour diminuer la RGCH se sont soldés par une augmentation du taux de mortalité d’origine toxique.

Un certain nombre d’études ont permis d’évaluer les facteurs influençant le devenir des patients allogreffés.

Les facteurs pronostiques favorables pour la survie sans événement sont le jeune âge, la faible blastose lors de la greffe et un caryotype de faible risque ou intermédiaire.

Dans l’étude réalisée par la Société française de greffe de moelle, le taux de survie sans événement à 7 ans de la greffe atteint 73 % dans les AR simples.

Le taux de rechute est inférieur à 10 % dans les formes sans excès de blastes médullaires (AR et ASIA) et de l’ordre de 40 % dans les AREB et les AREB-T (jusqu’à 71 % dans les AREB-T).

En cas de transformation en leucémie aiguë, le taux de rechute est proche de 100 %. L’existence d’un caryotype de haut risque semble également accroître le taux de rechute.

Le taux de mortalité dû à la transplantation augmente si le patient est blastique au moment de la greffe, suggérant l’intérêt d’une chimiothérapie de cytoréduction préalable et d’une greffe précoce.

Si l’on tient compte des facteurs pronostiques connus dans les SMD et en particulier de l’IPSS, la réalisation assez rapide de l’allogreffe, lorsqu’elle est possible, semble se justifier (patient jeune avec un caryotype défavorable ou un SMD secondaire).

Chez les patients non blastiques avec un caryotype normal ou non défavorable, il semble plus raisonnable de différer l’allogreffe, compte tenu de ses risques.

4- Allogreffe de moelle avec un donneur non apparenté :

Les études dans les SMD sont encore trop peu nombreuses pour que l’on puisse réellement évaluer les résultats à long terme de l’allogreffe à partir de donneurs non familiaux.

Deux séries de 32 patients chacune ont été publiées : dans celle de Kernan, le taux de survie sans rechute est de 18 % à 2 ans ; dans celle d’Anderson, il atteint 40 % à 3 ans.

La différence semble liée au pourcentage de blastes médullaires au moment de la greffe.

Le taux de mortalité d’origine toxique reste encore très élevé mais les progrès en termes de prévention de la maladie du greffon contre l’hôte laissent espérer que la greffe de donneur non apparenté pourra prendre dans l’avenir une place importante.

5- Traitements immunosuppresseurs :

Le traitement par immunosupresseurs s’applique aux SMD présentant une forme hypoplasique.

Ces formes ont la particularité d’associer une moelle hypocellulaire et les caractéristiques morphologiques et cytologiques des SMD.

Peu d’études ont jusque-là été réalisées pour conclure quant à l’efficacité du traitement immunosuppresseur dans ces formes.

Molldrem et al ont traité 25 patients par sérum antilymphocytaire (SAL).

Onze patients (44 % dont 64 % d’AR) ont répondu et sont devenus indépendants des transfusions.

La durée médiane de réponse est de 10 mois et la durée médiane de survie globale à 38 mois est de 84 %.

Les facteurs prédictifs d’une bonne réponse au SAL sont : l’âge inférieur à 60 ans, la normalité du caryotype, l’importance de l’hypocellularité et le fait d’avoir une AR.

Une seule étude rapporte l’efficacité de la cyclosporine dans le traitement des SMD hypoplasiques.

Dix-sept patients (16 AR, une AREB) ont reçu de la cyclosporine entre 5 et 31 mois.

Douze sont devenus indépendants des transfusions pendant un temps variable.

Actuellement, des essais associant le SAL et la cyclosporine dans le traitement des SMD hypocellulaires sont en cours.

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