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Hématologie
Hyperéosinophilie et syndromes hyperéosinophiliques
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

Les mécanismes de contrôle de l’homéostasie des polynucléaires éosinophiles (PNE) sont aujourd’hui mieux connus.

Le décodage et l’intégration de l’ensemble des signaux que leur adresse leur environnement médullaire, sanguin et tissulaire vont programmer ou orienter leur production, leur recrutement, leurs potentialités fonctionnelles effectrices.

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Des facteurs de croissance et des cytokines comme l’interleukine 5 (IL5) favorisent la prolifération et la différenciation des PNE.

L’action conjuguée de facteurs chimiotactiques tels que l’éotaxine et de molécules d’adhérence comme le very late antigen (VLA)-4 conditionne leur migration sélective vers certains tissus-cibles.

L’expression constitutive ou induite de récepteurs à la surface du PNE lui permet alors d’interagir avec les médiateurs présents dans son environnement et oriente son programme fonctionnel.

Tout dérèglement de l’une de ces étapes peut être à l’origine d’anomalies quantitatives (hyperéosinophilie [HE]) mais aussi qualitatives (défaut d’apoptose, activation cellulaire inappropriée avec exocytose de granules ou sécrétion active de médiateurs).

L’HE sanguine peut être massive ou modérée, transitoire ou chronique, primitive ou réactionnelle.

Elle est souvent associée à un afflux de PNE dans les tissus.

Après un rappel sur l’origine et le développement des éléments de la lignée éosinophile, nous décrivons les principales circonstances de découverte des HE sanguines et tissulaires, puis nous évoquons les données les plus récentes sur les syndromes hyperéosinophiliques.

Lignée éosinophile :

Le PNE mature, produit à partir des progéniteurs de la moelle hématopoïétique, gagne le courant circulatoire pour se localiser dans les tissus, notamment dans les muqueuses respiratoires ou digestives.

A - MATURATION DES POLYNUCLÉAIRES ÉOSINOPHILES :

1- Origine de la lignée :

Issues de cellules souches hématopoïétiques qui préservent leurs capacités d’autorenouvellement et de pluripotence, les cellules progénitrices s’engagent progressivement vers un seul lignage.

L’utilisation de techniques de culture en milieu semi-solide (unités cellulaires formant des colonies [colony forming unit : CFU] en agar, en méthylcellulose), l’identification de marqueurs de surface en cytométrie en flux, la caractérisation de facteurs de transcription sont autant d’éléments qui permettent de distinguer les progéniteurs oligopotents des précurseurs d’un lignage spécifique.

L’acquisition progressive de marqueurs membranaires permet d’identifier, par exemple, les cellules souches primitives (CD34+ HLA DR+), des cellules engagées dans la voie myéloïde (CD33+).

Des progéniteurs communs aux PNE et aux basophiles (Eo/Baso CFU) ont été caractérisés.

Ces progéniteurs ont aussi été détectés dans le sang, suggérant la possibilité d’une maturation terminale dans certains tissus-cibles. Celle-ci s’opère surtout dans la moelle.

Le PNE sanguin, au noyau souvent bilobé, possède des granules spécifiques.

C’est l’affinité tinctoriale particulière de ces granules pour les colorants acides tels que l’éosine qui confère à la cellule un aspect rouge-orangé caractéristique.

Au cours de la différenciation médullaire, c’est au stade de myélocyte que les caractères distinctifs apparaissent.

Lors de la maturation, la taille du granule secondaire ou granule spécifique diminue.

Sa forme devient sphérique ou ellipsoïde. Sa densité, d’abord homogène, devient hétérogène.

On note, en effet, la formation d’une inclusion cristalline centrale opaque aux électrons (« core » ou crystalloïde) et la présence d’une matrice périphérique plus claire.

C’est dans le « core » central qu’est localisée la protéine basique majeure (MBP).

Les autres protéines basiques sont détectables dans la matrice périphérique des granules spécifiques (neurotoxine, peroxydase, protéine cationique).

2- Facteurs de croissance :

L’IL3, le granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) et plus spécifiquement l’IL5 jouent un rôle prépondérant dans la production médullaire des PNE.

Leurs récepteurs sont composés d’une chaîne alpha spécifique et d’une chaîne bêta commune aux trois facteurs. L’hétérodimère alpha/bêta forme un récepteur de forte affinité.

La transduction du signal membranaire, qui fait suite au contact entre les récepteurs et leurs ligands, dépend de la chaîne bêta.

L’expression coordonnée de chacune de ces chaînes pourrait jouer un rôle dans la progression vers la lignée éosinophile.

Cette expression serait constitutive aux étapes précoces de différenciation (chaîne alpha de l’IL3-R, du GM-CSF-R) ou induite (chaîne bêta commune, chaîne alpha de l’IL5-R).

Des données récentes impliquent de nouveaux facteurs dans la différenciation des PNE.

Ainsi, l’IL9 participe à cette maturation en favorisant l’expression du récepteur de l’IL5.

En fait, les mécanismes qui conditionnent l’engagement vers la lignée éosinophile ne sont pas encore totalement élucidés.

Deux modèles sont actuellement proposés, un modèle instructif et un modèle stochastique.

Dans le modèle instructif, c’est l’acquisition progressive de molécules de surface et de récepteurs qui déterminerait l’engagement de la cellule en raison des messages que lui adresse son environnement (rôle des facteurs de croissance, des cytokines, rôle aussi des contacts membranaires dépendant de l’environnement stromal).

Dans le modèle stochastique, ou théorie dite permissive, la présence de facteurs de croissance ou de cytokines ne ferait que faciliter ou stabiliser un engagement déjà programmé par la mise en jeu de facteurs de transcription.

Quel que soit le modèle retenu, les signaux membranaires qu’induisent les facteurs de croissance et les cytokines sont à prendre en considération.

Les principales kinases impliquées sont des Janus kinases (JAK).

Une fois activées, les JAK (JAK2 pour l’IL3, le GM-CSF, IL5) favorisent la dimérisation et la translocation nucléaire des facteurs de transcription dénommés signal transducer and activators of transcription (STAT), notamment STAT-5 (IL3, GMCSF, IL5) ou STAT-6 (IL3).

La connaissance des différentes combinaisons JAK-STAT utilisées par chaque cytokine ne permet pas néanmoins d’y associer un effet biologique précis.

Il existe en effet des mécanismes de régulation complexes et intriqués.

Ainsi, l’IL3 et le GM-CSF activent STAT-5 qui induit la transcription de son propre compétiteur, un membre de la famille suppressor of cytokine signal (SOCS) qui a donc un effet régulateur négatif.

B - MOBILISATION ET DOMICILIATION DES ÉOSINOPHILES :

Les facteurs qui interviennent dans la mobilisation et le recrutement tissulaire des PNE, en condition physiologique, commencent à être identifiés.

Ainsi, l’éotaxine favorise la sortie médullaire des PNE matures et de progéniteurs.

L’implication de molécules d’adhérence et d’adressines comme mucosal adressin cellular adhesion molecule (MadCAM)-1 contrôle la margination, la diapédèse et la localisation des PNE dans la muqueuse intestinale.

Un lien a été établi entre l’afflux des PNE dans un site tissulaire et la production locale de facteurs chimiotactiques dans différentes situations pathologiques (allergie, cancer).

1- Facteurs chimiotactiques :

Le PNE exprime des récepteurs de surface sensibles à l’action de facteurs chimiotactiques variés, plus ou moins spécifiques de la lignée éosinophile.

Des médiateurs lipidiques (leucotriènes), des anaphylatoxines (fractions activées du complément comme le C3a, le C5a) mais surtout des cytokines (IL5) et des chimiokines comme l’éotaxine ou CC chimiokine (CCL11) recrutent et activent les PNE.

Le récepteur de l’éotaxine présent à la surface du PNE est le CCR3 mais celui-ci peut reconnaître d’autres CC chimiokines actives sur les PNE (CCL5, CCL7, CCL8, CCL13, CCL15).

2- Molécules d’adhérence :

Le transit sanguin du PNE est bref.

Ce leucocyte est surtout une cellule tissulaire.

La distribution des PNE est préférentielle dans les sites de surface en contact avec l’environnement (peau, muqueuse digestive ou respiratoire…).

La caractérisation des molécules d’adhérence permet de mieux comprendre, aujourd’hui, les mécanismes qui régulent cette domiciliation élective physiologique ou pathologique (poumon éosinophile, dermatoses, entéropathies à éosinophiles…).

Hyperéosinophilies :

Une HE peut être un signe révélateur et un guide précieux pour l’enquête diagnostique, lorsque les symptômes associés sont pauvres ou peu évocateurs.

Le plus souvent, l’anamnèse et les premiers examens cliniques et paracliniques suffisent à définir et à traiter la cause de l’HE (HE réactionnelles).

L’HE sanguine et/ou tissulaire peut être associée à un nombre d’affections très varié.

Elle peut n’être qu’un signe annexe (HE contingentes) ou représenter au contraire un élément caractéristique de la maladie (HE massive, HE persistante, dermatose, poumon à éosinophiles).

A - HYPERÉOSINOPHILIES « MASSIVES » :

La découverte d’une HE sanguine massive (> 1,5 X 109/L) isolée ou associée à des signes plus ou moins spécifiques doit d’abord faire rechercher une parasitose.

En seconde intention, on évoque une hémopathie maligne sous-jacente ou un syndrome d’hyperéosinophilie essentielle (SHE).

1- Parasitoses tropicales et autochtones :

Il s’agit le plus souvent d’helminthiases tissulaires, notamment digestives.

Les données de l’anamnèse et les caractéristiques de l’HE peuvent suffire à établir le diagnostic.

Celui-ci est confirmé par des examens complémentaires classiques (sérodiagnostic parasitaire réalisé à la phase précoce, examens répétés des selles réalisés à la phase d’état) ou plus spécifiques (examen endoscopique, biopsie…).

La notion de séjour, même ancien, en zone d’endémie parasitaire, doit être recherchée.

On peut différencier les parasitoses cosmopolites des parasitoses tropicales.

* Anamnèse et contexte clinique :

Si le sujet a séjourné en pays tropical, quatre étiologies peuvent être retenues : une filariose, une bilharziose, une anguillulose ou une ankylostomose.

Le contexte clinique a souvent une grande valeur indicative.

La notion de prurit et d’oedèmes migrants liés au déplacement sous-cutané de macrofilaires (oedèmes fugaces de Calabar), ainsi que les atteintes oculaires liées au passage sousconjonctival du ver adulte évoquent la loase. Une lymphangite avec éléphantiasis évoque la filariose lymphatique.

La notion de prurit très intense (gale filarienne) avec l’existence de nodules souscutanés et d’atteintes oculaires (kératite, voire cécité) se rencontrent dans l’onchocercose.

Des signes à prédominance digestive ou urinaire permettent de distinguer la bilharziose intestinale de la bilharziose urinaire. Un syndrome de larva currens (dermatite rampante), lié au passage sous la peau de larves, évoque l’anguillulose.

Des troubles digestifs (duodénite) et l’installation progressive d’une anémie hypochrome sont des signes en faveur de l’ankylostomose.

En revanche, si le sujet n’a pas quitté la France métropolitaine, on évoque une toxocarose, surtout chez l’enfant en contact avec des animaux domestiques (syndrome de larva migrans viscérale), une ascaridiose (syndrome de Löffler et signes intestinaux), une distomatose hépatique (tableaux d’hépatite à la phase d’invasion, manifestations allergiques et angiocholite à la phase d’état), une trichinose (oedèmes, myalgies) ou une myiase due à des larves de mouches ou varrons en pays d’élevages bovins (tuméfaction souscutanée, pseudofuronculose, extériorisation à la peau d’une larve).

* Aspect de la courbe évolutive de l’hyperéosinophilie :

Celle-ci peut rester longtemps élevée lorsqu’il s’agit d’une impasse parasitaire (toxocarose) ou être cyclique et oscillante lorsqu’il existe un cycle interne d’auto-infestation (anguillulose).

La classique courbe de Lavier est souvent retrouvée.

Elle se déroule en trois phases : une première phase de latence de quelques jours à 2 mois après l’infestation, à laquelle fait suite une ascension rapide de niveau variable de l’HE (phase invasive de pénétration larvaire puis de maturation tissulaire), puis une décroissance rapide plus lente de l’HE avec ou sans normalisation du taux de PNE sanguin.

2- Hyperéosinophilies massives et hémopathies :

Il n’est pas toujours aisé d’établir un lien entre une HE et le développement d’une hémopathie sous-jacente.

L’HE est massive de manière inconstante.

* Hémopathie déclarée :

L’HE médullaire et/ou sanguine s’intègre parfois dans un cadre nosologique bien défini.

C’est le cas dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), la leucémie aiguë myéloblastique de type LAM4Eo avec l’inversion du chromosome 16 (HE médullaire avec anomalies cytologiques des PNE) et la leucémie myélomonocytaire chronique.

L’HE sanguine et/ou tissulaire (ganglion, peau…) peut aussi être un signe précoce qui témoigne de la production en excès de facteurs de croissance, de cytokines ou de chimiokines par le clone malin qui prolifère et/ou par le processus réactionnel qui fait suite au développement tumoral.

C’est le cas dans la maladie de Hodgkin, les lymphomes malins non hodgkiniens, les lymphomes épidermotropes (syndrome de Sézary, mycosis fungoïdes) ou pléïomorphes.

* Hémopathie suspectée :

Une hémopathie suspectée peut être confirmée ultérieurement par l’évolution des signes cliniques et les résultats d’examens complémentaires.

On peut rencontrer, dans de rares circonstances, une HE persistante dans un contexte évocateur de leucémie aiguë ou chronique (leucémie à éosinophiles).

La recherche d’anomalies chromosomiques peut alors avoir une grande valeur d’orientation diagnostique.

Ces remaniements chromosomiques sont une indication utile pour appréhender le caractère clonal d’une prolifération.

Ils n’apportent pas toujours d’éléments instructifs pour établir une relation avec le processus leucémogène ou avec le développement de l’HE.

C’est le cas lorsque la translocation intéresse le chromosome 8 et le gène codant le récepteur du facteur de croissance des fibroblastes ou fibroblast growth factor (FGF)-R1.

C’est également le cas lorsque la translocation intéresse le chromosome 5 et le gène codant la chaîne bêta du récepteur du facteur de croissance des plaquettes ou platelet derived growth factor (PDGF)-Rb.

En revanche, une relation de cause à effet a pu être établie lorsque le réarrangement chromosomique intéresse le chromosome 5 et les gènes codant le GM-CSF, l’IL3, l’IL5 (région 5q31-33).

La translocation t(5 ; 14)(q31 ; q32) induit l’expression dérégulée du gène codant l’IL3.

Une telle observation a été décrite dans le cadre d’une leucémie aiguë lymphoblastique ou LAL de type B.

La région 5q31-33 a été impliquée dans une forme familiale d’HE chronique.

2- Hyperéosinophilies massives inexpliquées et syndromes d’hyperéosinophilie essentielle :

Dans certaines circonstances, l’enquête étiologique demeure infructueuse devant une HE sanguine massive.

La situation devient préoccupante lorsque celle-ci reste élevée et persiste.

On évoque alors le SHE, surtout si l’on observe des signes d’atteinte multiviscérale où domine la fibrose endomyocardique.

Certaines formes d’HE chroniques inexpliquées étiquetées SHE sont en fait des hémopathies malignes sous-jacentes mais il est souvent difficile d’établir un diagnostic précis.

Certains signes associés à l’HE chronique (hépatomégalie, splénomégalie, anémie, thrombopénie…) incitent à évoquer une hémopathie (syndrome myéloprolifératif, myélodysplasique), mais cette hypothèse ne peut être confirmée, ni par l’évolution clinique, ni par les résultats d’examens spécialisés.

Des données nouvelles, développées ultérieurement devraient nous permettre, à l’avenir, de mieux classer ces HE chroniques inexpliquées (HE clonales et paraclonales).

B - HYPERÉOSINOPHILIES RÉACTIONNELLES :

Les données de l’anamnèse et les premiers examens cliniques et paracliniques permettent, le plus souvent, d’établir le diagnostic et de traiter la cause de l’HE.

Ces HE peuvent dépendre de réactions immunes physiologiques ou pathologiques en réponse à l’introduction d’antigènes (parasites) d’allergènes ou de médicaments.

Les mécanismes intimes des réponses induites ne sont pas toujours clairement définis.

Ceux-ci aboutissent toutefois à la production de facteurs de croissance et/ou de facteurs chimiotactiques qui sollicitent les éléments de la lignée éosinophile.

1- Parasitoses autochtones :

Outre l’anamnèse et les signes cliniques, le niveau souvent modéré de l’HE et la présence de la classique courbe de Lavier (oxyurose, tæniasis, trichocéphalose) ou son absence (hydatidose, anisakiase) guident le diagnostic.

Les examens complémentaires (Scotcht-test, sérologie, examen des selles à la recherche d’oeufs ou d’anneaux…) contribuent souvent à orienter ou à confirmer le diagnostic.

La notion de géophagie chez un enfant en contact avec des animaux, et l’existence d’un prurit anal vespéral, d’une vulvovaginite, sont autant d’éléments typiques de l’oxyurose.

Des troubles du comportement alimentaire (anorexie, boulimie) associés à des signes gastro-intestinaux et à la découverte d’anneaux aplatis dans les selles ou dans les sous-vêtements évoquent le tæniasis.

La mise en évidence d’un kyste hydatique n’est pas toujours évidente (localisation hépatique, mais aussi pulmonaire, cérébrale).

Il peut être révélé par des complications (fissuration, infection, voire rupture de kyste).

Le recours aux examens complémentaires (imagerie, sérologie) est souvent indispensable lorsque l’on suspecte une hydatidose.

L’enquête sérologique est aussi très utile dans le cadre de l’échinococcose alvéolaire (est et centre de la France).

Un examen endoscopique et l’étude anatomopathologique d’une biopsie intestinale permettent parfois de confirmer le diagnostic d’anisakiase (granulome intestinal à éosinophiles, mise en évidence de la larve).

Cette hypothèse diagnostique est évoquée chez un sujet ayant consommé du poisson cru, notamment des harengs (mer du Nord) présentant un syndrome pseudo-ulcéreux.

La recherche d’oeufs dans les selles permet de confirmer le diagnostic de trichocéphalose devant des signes pauvres ou peu spécifiques (troubles colitiques, anémie, prolapsus rectal…).

2- Allergie :

Le contexte est souvent très évocateur dans les maladies allergiques (notion de terrain atopique).

L’HE est la conséquence d’une réaction d’hypersensibilité dépendante d’immunoglobuline (Ig)E due à différents allergènes (pollens, acariens, moisissures, phanères d’animaux, médicaments comme les bêtalactamines…).

L’HE sanguine est souvent modérée (0,5 à 1 X 109/L) et fluctuante.

En revanche, on peut noter l’afflux de PNE dans certains tissus-cibles (muqueuse nasale, conjonctivale, bronchique, peau…) induisant des signes spécifiques (rhinite, conjonctivite, asthme, dermatite atopique, urticaire…).

3- Médicaments et hyperéosinophilies iatrogéniques :

Une cause médicamenteuse doit être recherchée, de principe, devant toute HE sanguine.

Le plus souvent, l’enquête est délicate et l’implication d’un médicament difficile à établir.

Une grande variété des produits peut être incriminée (anti-infectieux, antiinflammatoires non stéroïdiens, psychotropes, hypoglycémiants, anticoagulants…) et la liste ne cesse d’être réactualisée.

Les mécanismes en cause sont variés et ne dépendent pas tous d’un processus allergique.

C’est le plus souvent l’arrêt du traitement qui permet de confirmer l’origine médicamenteuse de l’HE.

Une relation de cause à effet est plus évidente lors de traitements utilisant des facteurs de croissance ou des cytokines (GM-CSF, IL2) ou lors de greffe de moelle (réaction de greffon contre l’hôte avec HE).

Une HE peut aussi s’observer chez des sujets dialysés, (emploi de membrane de cuprophane ou utilisation de formaldéhyde pour la stérilisation), ou après splénectomie ou radiothérapie.

Des intoxications chroniques peuvent aussi entraîner une HE (sulfate de cuivre, vapeur de mercure, benzène, huile toxique…).

4- Cancers :

Une HE peut révéler l’existence d’un processus oncogène.

C’est la production de facteurs de croissance (GM-CSF) ou de cytokines (IL3, IL5) par le clone malin qui prolifère ou par les cellules tumorales qui induit l’HE sanguine et/ou tissulaire.

L’HE peut aussi être liée à un processus réactionnel lié au développement tumoral.

Celle-ci s’observe au cours du développement de certaines tumeurs solides (carcinomes digestifs et respiratoires) ou à la suite de métastases.

L’exérèse chirurgicale d’une tumeur primitive peut entraîner la disparition progressive de l’HE.

Au cours des hémopathies, l’HE sanguine peut témoigner d’une anomalie clonale aux étapes précoces ou tardives de l’hématopoïèse impliquant la lignée éosinophile (HE clonales).

L’HE peut aussi dépendre d’anomalies affectant d’autres populations cellulaires ou d’autres lignées.

Il s’agit d’HE réactionnelles (maladie de Hodgkin, lymphome) et/ou d’HE paraclonales.

Suite

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