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Hématologie
Hyperéosinophilie et syndromes hyperéosinophiliques (Suite)
Cours d'hématologie
 


 

C - HYPERÉOSINOPHILIES ET MALADIES DE SYSTÈME :

L’HE peut n’être qu’un signe associé qui s’intègre dans un contexte de maladies de système.

Dans ces circonstances, d’autres manifestations clinicobiologiques apparaissent souvent au premier plan (syndrome inflammatoire, signes d’atteintes viscérales…).

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Contrairement aux HE réactionnelles, une relation de cause à effet n’est pas toujours évidente entre le développement de la maladie et l’apparition de l’HE qui est parfois très élevée.

Les mécanismes impliqués dans les vascularites sont, encore aujourd’hui, mal connus.

Une HE peut être observée dans la périartérite noueuse ou surtout dans l’angéite de Churg et Strauss.

Dans ce cadre pathologique, l’HE peut être massive (> 5 X 109/L) associée à une hyper-IgE sérique et à des signes cliniques évocateurs (altération de l’état général, syndrome inflammatoire, signes neurologiques à type de mono- ou multinévrite, risque d’atteinte cardiaque grave…).

Dans les maladies auto-immunes, l’HE est rare, hormis le cas du pemphigus et de la pemphigoïde bulleuse.

Dans les déficits immunitaires, une HE peut être associée à un syndrome de Wiskott-Aldrich (eczéma, thrombopénie, susceptibilité aux infections bactériennes).

L’HE est plus constante, souvent élevée, dans le syndrome hyper-IgE ou syndrome de Job décrit par Buckley. Une HE massive avec hyper-IgE sérique est également rencontrée dans le syndrome d’Omenn.

Il s’agit d’un déficit immunitaire combiné sévère rare, à transmission autosomique récessive, qui apparaît dans les premiers mois de la vie.

Il se traduit par une érythrodermie exsudative, des polyadénopathies, une hépatosplénomégalie.

D - HYPERÉOSINOPHILIES TISSULAIRES :

L’HE sanguine et tissulaire apparaît parfois comme un élément caractéristique de la maladie.

Des manifestations respiratoires ou digestives, des signes cutanés ou musculaires peuvent témoigner d’un afflux des PNE au sein de tissus ou d’organes ciblés.

Des examens complémentaires réalisés en milieu spécialisé peuvent s’avérer indispensables (lavage bronchoalvéolaire, biopsies…) pour préciser le diagnostic.

1- Signes respiratoires :

Il existe une grande variété d’affections caractérisées par un infiltrat de PNE dans la muqueuse nasale et/ou dans les tissus bronchopulmonaires.

Les signes cliniques et paracliniques (imagerie, biologie) peuvent avoir une grande valeur d’orientation diagnostique.

L’anamnèse et les différents symptômes observés permettent souvent d’orienter d’emblée le site préférentiel des lésions.

L’atteinte de la muqueuse nasale (rhinite) est retrouvée dans différentes situations cliniques.

La mise en évidence d’une réaction d’hypersensibilité dépendante d’IgE vis-à-vis d’allergènes caractérise la rhinite allergique et la distingue du non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome (NARES). Une atteinte associée de la muqueuse bronchique (asthme), la notion d’intolérance à l’aspirine ou aux antiinflammatoires non stéroïdiens, une polypose nasale proliférante, sont autant d’éléments qui évoquent la maladie de Widal.

La mise en évidence d’une réaction d’hypersensibilité dépendante d’IgE visà- vis d’allergènes avec bronchospasme et hyperréactivité bronchique caractérise aussi l’asthme allergique et le distingue de l’asthme intrinsèque.

Devant un asthme sévère ancien et/ou sévère, trois affections doivent être recherchées : la maladie de Widal, l’angéite de Churg et Strauss, mais aussi l’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA).

Le diagnostic d’ABPA est retenu devant la notion de toux ramenant des « moules bronchiques » (bouchons mycéliens), des aspects évocateurs en imagerie (mise en évidence de bronchocèles ou « impactions mucoïdes » avec aspect en « doigt de gant », bronchectasies proximales en tomodensitométrie), une HE sanguine élevée, une hyper-IgE sérique (présence d’IgG et d’IgE spécifiques vis-à-vis d’Aspergillus fumigatus, taux élevés d’IgE totales baissant après corticothérapie).

L’anamnèse et les données cliniques et paracliniques (radiologie, biologie) permettent parfois d’orienter la cause de la pneumopathie avec éosinophilie.

Outre les mycoses (ABPA), des parasites, des médicaments ou des toxiques, mais aussi un cancer peuvent être à l’origine d’une pneumopathie à éosinophiles.

Le syndrome de Löffler lié à la migration de larves à travers le parenchyme pulmonaire s’accompagne d’infiltrats labiles observés sur les clichés radiologiques (ascaridiose, ankylostomose).

La présence d’infiltrats persistants évoque un syndrome de Larva migrans viscéral (toxocarose).

Un tableau de fièvre avec altération de l’état général, précédant un syndrome bronchique, voire le développement d’une fibrose endomyocardique, évoque un poumon éosinophile tropical ou syndrome de Weingarten.

La survenue de douleurs thoraciques, avec toux, expectoration « rouillée » liée à la présence de sang et d’oeufs rougeâtres est très évocatrice de la distomatose pulmonaire ou paragonimose.

Une HE avec atteinte pulmonaire peut aussi être liée au développement d’un processus tumoral (carcinomes, métastases, lymphangite carcinomateuse).

L’éventualité d’une cause médicamenteuse doit toujours être suspectée devant la survenue d’une HE sanguine associée à des signes respiratoires.

Ceux-ci sont parfois d’emblée évocateurs devant un syndrome respiratoire aigu ou subaigu (toux sèche avec image radiologique d’infiltrats plus ou moins fugaces) parfois fébrile. Les signes associés sont fréquents (urticaire, rash, prurit, arthralgies, signes hépatobiliaires…).

Le tableau clinique évoque un syndrome de Löffler (aspirine, carbamazépine, procarbazine, phénothiazines…) ou une pneumonie interstitielle (nitrofurantoïne, méthotrexate).

La présence de granulomes (sels d’or) et une évolution possible vers une fibrose (bléomycine) ont été décrites. Une enquête minutieuse permet parfois d’incriminer d’autres médicaments.

Dans certaines circonstances, aucune cause n’est retrouvée.

On évoque alors la pneumonie chronique à éosinophiles ou maladie de Carrington.

C’est le lavage bronchoalvéolaire, plus que l’HE sanguine inconstante, qui permet le plus souvent d’évoquer ce diagnostic devant la survenue de manifestations respiratoires variées (dyspnée, toux sèche) avec altération de l’état général (perte de poids, fièvre, sueurs nocturnes).

Il s’agit d’une alvéolite à éosinophiles, d’origine inexpliquée, qui survient le plus souvent chez la femme.

Les images radiologiques sont parfois évocatrices (images en « cimier de casque » ; images en négatif d’un oedème aigu du poumon), mais plus souvent très polymorphes.

Après une enquête étiologique très rigoureuse, qui reste négative, la corticothérapie est proposée.

Son efficacité spectaculaire est un élément de confirmation du diagnostic.

2- Signes cutanés :

Une HE sanguine modérée ou massive, associée à des signes cutanés, est un motif fréquent de consultation.

Différents états d’hypersensibilité, liés ou non à l’IgE, associent HE et manifestations cutanées (dermatite atopique, urticaire, angio-oedème, réactions médicamenteuses, dermatites parasitaires).

Cette association se rencontre également, nous l’avons vu, dans le cadre des vascularites (angéite de Churg et Strauss) mais aussi dans les lymphomes (mycosis fungoïde, syndrome de Sézary, papulose lymphomatoïde) ou dans les mastocytoses systémiques.

Dans d’autres circonstances, les signes cutanés apparaissent au premier plan et justifient souvent une consultation en milieu dermatologique.

Il peut s’agir de dermatoses bulleuses (pemphigoïde, pemphigoïde gestationis, incontinentia pigmenti, dermatite herpétiforme), de proliférations tumorales bénignes (le granulome éosinophile des tissus mous ou maladie de Kimura, l’hyperplasie angiolymphoïde avec éosinophilie), de la folliculite pustuleuse à éosinophiles (maladie d’Ofugi), de la cellulite à éosinophiles d’évolution bénigne (syndrome de Wells avec une image en « flammèche » typique à l’examen histopathologique de la peau lésée), de l’angio-oedème épisodique décrit par Gleich (prise de poids avec oedèmes diffus associée à une HE massive suivie d’une résolution plus ou moins rapide et totale des signes cliniques et de l’HE).

3- Signes hépatodigestifs :

L’HE peut s’intégrer dans le cadre d’une affection déjà identifiée.

Il peut s’agir d’une hémopathie maligne à localisation intestinale, d’une vascularite ou d’une parasitose (hépatite, angiocholite de la distomatose hépatique, anorexie ou boulimie associée à des épigastralgies dans le tæniasis, hépatomégalie ou complications liées au kyste hydatique, douleurs abdominales et troubles intestinaux de l’anisakiase, diarrhée, cirrhose de la bilharziose à Schistosoma mansoni, duodénite de l’anguillulose ou de l’ankylostomose…).

De nombreuses maladies inflammatoires du tube digestif s’accompagnent d’HE tissulaires (maladie coeliaque) et/ou sanguines (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn, maladie de Whipple).

Des signes spécifiques d’atteinte hépatique avec HE se rencontrent dans des circonstances très variées (parasites, médicaments, cholangite sclérosante primitive, cancer, SHE).

Il existe en revanche des circonstances où la cause de l’HE à localisation digestive demeure inconnue. On évoque alors la gastroentérite à éosinophiles (GEE).

Elle s’observe parfois dans un contexte d’atopie avec des taux élevés d’IgE sériques, surtout chez l’enfant (allergie alimentaire ?).

Une localisation particulière de l’infiltrat de PNE peut expliquer la symptomatologie observée.

La GEE peut ainsi se traduire par un tableau de pseudopéritonite avec une ascite riche en PNE (atteinte des séreuses) ou par un tableau de subocclusion proche de celui observé dans l’anisakiase (atteinte de la musculeuse avec des formations pseudotumorales).

L’infiltration de la muqueuse est fréquente avec entéropathie sévère et syndrome de malabsorption.

4- Signes musculaires :

Une myopathie avec infiltrat de PNE est rarement rencontrée.

L’HE sanguine est inconstante.

Ce tableau peut s’intégrer dans un contexte évocateur.

C’est le cas dans la trichinose, dans le syndrome « myalgie éosinophilie » avec la notion de la prise de L-tryptophane (rôle « toxique » des contaminants présents dans le produit).

Dans la majorité des cas, aucune étiologie n’est retrouvée. Devant un syndrome inflammatoire, on peut évoquer une polymyosite ou une dermatomyosite.

Une HE sanguine, parfois massive, avec douleur et gonflement des muscles, limitation des mouvements, induration des tissus sous-cutanés sont autant d’éléments en faveur de la fasciite de Shulman (rique d’hémopathie, d’aplasie médullaire…).

Syndromes hyperéosinophiliques :

Devant une HE sanguine massive (> 1,5 X 109/L), on ne dispose parfois d’aucun élément d’orientation diagnostique et une enquête étiologique rigoureuse peut demeurer infructueuse.

Le SHE est alors évoqué et l’on redoute le risque de complications viscérales où dominent la fibrose endomyocardique et les neuropathies.

D’autres HE sanguines isolées annoncent la survenue, parfois très retardée, d’hémopathies malignes.

Ces modalités évolutives justifient un suivi très régulier de ces patients.

Des données récentes nous instruisent de l’existence de nouveaux mécanismes impliqués dans les HE chroniques inexpliquées (HE clonales et paraclonales).

A - SYNDROME D’HYPERÉOSINOPHILIE ESSENTIELLE :

Selon les critères de Chusid et al définis en 1975, le SHE associe une HE massive (> 1,5 X 109/L), d’origine inconnue évoluant depuis au moins 6 mois, à une infiltration tissulaire diffuse de PNE et des atteintes multiviscérales, surtout cardiaques.

Le caractère d’entité pathologique attribué au SHE est, en fait, discutable en raison d’une expression clinique et de modalités évolutives très variables.

C’est un diagnostic d’exclusion qui ne peut être évoqué qu’après une enquête étiologique rigoureuse.

Les éléments évocateurs, mais non décisifs, pour le diagnostic de SHE sont les suivants :

– il existerait une nette prédominance masculine (80 %) avec un âge de survenue situé habituellement entre 20 et 50 ans.

Les formes de l’enfant, très rares, seraient plus sévères ;

– la découverte d’un SHE est fortuite dans 10 % des cas (à la suite d’un hémogramme systématique) ou liée au développement de complications (cardiopathies, neuropathies).

Les signes d’appel sont en fait très variés.

Il peut s’agir d’une altération de l’état général (asthénie, fébricule), de signes respiratoires (toux, dyspnée), cutanés (sueur, prurit, rash, angio-oedème), musculaires (myalgies) ou digestifs (nausée, diarrhée).

Une hépatomégalie serait retrouvée dans 50 % des cas ;

– les signes cardiaques associés à une HE chronique inexpliquée font souvent évoquer le SHE.

L’atteinte cardiaque serait sa complication la plus fréquente (50 à 70 % des cas), souvent révélée par des signes d’insuffisance cardiaque.

Une insuffisance tricuspidienne ou mitrale, un choc cardiogénique, une adiastolie, des troubles du rythme sont autant de signes qui peuvent aussi être rencontrés.

Ils peuvent témoigner du développement d’une myocardite à éosinophiles.

Le plus souvent, il s’agit d’une fibrose endomyocardique.

Tout patient présentant une HE chronique inexpliquée doit bénéficier d’examens complémentaires à la recherche d’une atteinte cardiaque par nécrose, thrombose ou fibrose (électrocardiogramme [ECG], échocardiographie bidimensionnelle renouvelée tous les 6 mois, voire biopsie endomyocardique dans certains cas) ou de lésions vasculaires (examen du fond d’oeil, manifestation de thrombose, de microembolie, bilan de coagulation, bilan neurologique…) ;

– les signes neurologiques décrits dans le SHE peuvent se traduire par des atteintes, soit centrales (confusion mentale, ataxie, convulsions, amnésie, coma), soit périphériques (mononévrite sensitive).

Ils seraient liés à des phénomènes vasculaires (vascularite) et/ou thromboemboliques ;

– les signes cutanés décrits dans le SHE peuvent être variés, à type de nodules, de rash érythémateux ou maculopapuleux.

Un angiooedème ou une urticaire, parfois associés à une hyper-IgE sérique, seraient plus volontiers rencontrés dans les formes de pronostic favorable, sensibles à la corticothérapie.

Le diagnostic de SHE doit donc toujours être discuté.

Il l’est d’autant plus lorsque les signes prédominent au niveau pulmonaire (relations avec la maladie de Carrington ?), intestinal (relations avec la gastroentérite à éosinophiles ?) ou surtout médullaire (relations avec une leucémie chronique à éosinophiles ou avec une autre hémopathie maligne ?).

En effet, l’HE sanguine est parfois associée à d’autres signes hématologiques qui évoquent un état préleucémique (atteinte d’autres lignées, anomalies du caryotype…) et/ou un syndrome myéloprolifératif (hépatosplénomégalie, myélofibrose, vitamine B12 sérique très élevée, score des phosphatases alcalines, uricémie élevée, folatémie abaissée…).

Le pronostic serait plus réservé dans les formes dites « myéloprolifératives » en raison d’une fréquente résistance à la corticothérapie et à la chimiothérapie.

Certains SHE annoncent en fait la survenue d’une authentique hémopathie.

B - HYPERÉOSINOPHILIES CHRONIQUES PRIMITIVES CLONALES :

Les HE chroniques dites primitives sont liées, soit à un excès de production médullaire, soit à un défaut d’élimination des PNE matures en relation avec une altération des processus physiologiques d’apoptose.

Elles s’intègrent dans un tableau clinicobiologique qui paraît évocateur.

Des signes comme l’hépatosplénomégalie, l’anémie, la thrombopénie, la myélofibrose permettent de suspecter le développement d’une hémopathie maligne.

L’hémopathie myéloïde ou lymphoïde est confirmée ultérieurement, parfois après un long délai, par l’évolution des signes cliniques et les résultats d’examens complémentaires (étude du caryotype, analyses de cytogénétique moléculaire, mise en évidence d’une prolifération clonale…).

Dans d’autres circonstances, des signes évocateurs d’un syndrome myéloprolifératif, d’une myélodysplasie, d’une leucémie sous-jacente ne permettent pas néanmoins d’établir un diagnostic précis.

Il n’est pas aisé de faire la part entre un SHE, un état préleucémique et une leucémie chronique à éosinophiles.

Certains SHE restent « stables », d’autres se transforment, parfois après plusieurs années d’évolution, en une hémopathie maligne (leucémie aiguë myéloïde) ou en sarcomes granulocytaires (chloromes).

Une grande vigilance s’impose donc devant la survenue d’une HE chronique inexpliquée.

Certains auteurs ont évoqué l’intérêt de l’étude de nouveaux marqueurs permettant de distinguer un SHE « bénin » d’un SHE « malin ».

Dans les formes leucémiques, on noterait une expression accrue du gène de la tumeur de Wilms ou WT1.

1- Excès de production :

Il s’agit le plus souvent d’anomalies clonales liées à un processus leucémogène.

Elles peuvent intéresser des cellules progénitrices communes oligopotentes, des précurseurs de la lignée éosinophile ou des PNE matures.

L’HE médullaire et/ou sanguine peut ainsi être associée à des altérations observées sur d’autres lignées mais les PNE dérivent du clone leucémique.

L’HE s’intègre, nous l’avons vu, dans un tableau d’hémopathie en cours d’évolution dans la LMC, la leucémie aiguë myéloblastique de type LAM4EO avec inversion du chromosome 16 ou la leucémie myélomonocytaire.

Dans d’autres circonstances, l’HE sanguine peut être isolée.

Seules les anomalies chromosomiques affectant des cellules multipotentes ou des progéniteurs ou des cellules myéloïdes permettent alors d’évoquer un état préleucémique ou une leucémie aiguë ou chronique à éosinophiles.

Dans ces leucémies, les anomalies chromosomiques n’affectent pas des facteurs de transcription, mais surtout des gènes codant des récepteurs de membrane (récepteur du facteur de croissance des fibroblastes ou FGF-R1 avec la production de transcrits de fusion FGF-R1-FOP, FGF-R1-FAN, FGFR1- ZNF-198 ; récepteur du facteur de croissance des plaquettes PDGF-Rb avec la production du transcrit de fusion PDGF-R-TEL).

Une activation constitutive de ces récepteurs, impliquant les JAK, pourrait être un des événements oncogènes à l’origine du processus leucémogène.

De rares cas d’anomalies clonales d’éosinophiles matures ont été décrits dans certaines formes d’HE chroniques inexpliquées.

Des explorations spécialisées permettent de détecter cette anomalie chez la femme.

Il s’agit de la technique de l’inactivation de l’X (représentation mono- ou multiallélique de marqueurs hétérozygotes sélectionnés présents sur le chromosome X et subissant le phénomène de lyonisation).

2- Défaut d’apoptose :

Différents travaux ont mis en évidence des altérations de processus d’apoptose affectant l’éosinophile et favorisant le développement d’HE chroniques jusqu’alors inexpliquées.

C - HYPERÉOSINOPHILIES CHRONIQUES PARACLONALES :

Dans les « SHE » et dans les HE sanguines chroniques inexpliquées, les PNE circulants ne présentent habituellement aucune des altérations cytologiques communément rencontrées dans les leucémies (blastose).

Ils se présentent comme des PNE matures avec parfois un aspect d’hypogranulation du cytoplasme et un noyau multilobé.

Nous avons vu qu’une atteinte propre à la lignée éosinophile peut expliquer l’afflux de cellules matures dans le sang et les tissus.

Le plus souvent, l’HE est liée à une anomalie qui affecte une autre lignée, dont les éléments, plus ou moins différenciés, produisent des facteurs actifs sur la production ou sur le recrutement des PNE (HE réactionnelles paraclonales).

Dans les HE chroniques, des proliférations clonales de lymphocytes T ont été mises en évidence.

L’analyse du profil de synthèse et de sécrétion de cytokines par ces lymphocytes T a permis de les identifier comme étant des lymphocytes de polarité Th2.

D’autres observations ponctuelles ont mis en évidence, par cytométrie en flux, des modifications phénotypiques affectant certaines sous-populations de lymphocytes circulants.

Ces anomalies de l’homéostasie lymphocytaire témoignent souvent de l’émergence de clones de lymphocytes T identifiables par étude du réarrangement de la chaîne gamma du récepteur du lymphocyte T ou TCR.

L’origine de ces dérèglements affectant les lymphocytes T n’est pas connue. On peut craindre, toutefois, le développement d’événements oncogènes après la mise en évidence d’anomalies clonales cytogénétiques.

Certaines formes cliniques évoluent vers un lymphome.

Des populations de lymphocytes T CD3-CD4+ productrices d’IL5 ont été identifiées.

Ces clones Th2 expriment des récepteurs de chimiokines dont certains peuvent être modulés négativement par la présence, en excès, de leur ligand dans le sérum des patients hyperéosinophiliques.

On peut citer l’exemple du thymus activated and regulated chemokine (TARC), ligand du CCR4. D’autres cas explorés d’HE chroniques révèlent l’existence de lymphocytes T CD3+ CD4– CD8– dans le sang.

Une étude récente confirme ces premiers résultats et révèle, en plus, d’autres perturbations de l’homéostasie lymphocytaire.

Une analyse systématique de différents marqueurs du lymphocyte T (CD3, CD4, CD8 mais aussi CD2, CD5, CD6, CD7, CD25, HLA DR, CD95) révèle des anomalies qui affectent, selon les patients, 6 à 60%des lymphocytes circulants.

À l’exception d’un seul cas, on note l’absence d’hyperlymphocytose sanguine.

Les différents phénotypes observés sont CD3+ CD4+ CD8– ; CD3+ CD4– CD8+ ; CD3+ CD4– CD8– ; CD3– CD4+ CD8+.

Un patient présente deux populations lymphocytaires « anormales ». Une prolifération clonale a été mise en évidence dans 50 % des cas.

Le plus souvent, les cellules T « anormales » présentent les caractères d’une cellule activée (CD25+, HLA DR+) et produisent de l’IL5, voire de l’IL4 (polarité Th2).

Des moyens d’analyse simples, tels que la cytométrie en flux, permettent ainsi de détecter, à un stade précoce, la présence, même faible, d’un contingent de cellules T aptes à activer les éléments de la lignée éosinophile.

Ces investigations doivent donc être menées systématiquement devant toute HE chronique inexpliquée.

Nous avons vu que la découverte d’anomalies phénotypiques des cellules T doit faire craindre une évolution ultérieure vers un lymphome T, observée dans plus de 20 % des cas, ou vers une autre hémopathie lymphoïde.

Conclusion :

L’étude des HE réactionnelles a permis de caractériser les principaux facteurs capables d’agir sur les éléments de la lignée éosinophile.

Ces données ont été instructives pour l’étude des mécanismes impliqués dans les syndromes hyperéosinophiliques.

Ceux-ci peuvent dépendre, soit d’anomalies clonales intéressant la lignée éosinophile, soit d’anomalies paraclonales affectant surtout le lymphocyte T.

Ces syndromes peuvent témoigner d’un excès de production lié à un événement oncogène ou être la conséquence d’un défaut d’apoptose physiologique des PNE ou des lymphocytes T.

La prise en charge des patients présentant une HE chronique inexpliquée était jusqu’alors difficile en raison du manque de marqueurs validés permettant d’établir un diagnostic et un pronostic.

On constate aujourd’hui que des méthodes d’analyse simples peuvent avoir une grande valeur indicative. Une étude en cytométrie de flux permet d’étudier le phénotype des lymphocytes sanguins et d’évaluer les marqueurs d’apoptose sur les lymphocytes T et les PNE.

D’autres investigations plus spécialisées (cytogénétique moléculaire, biologie moléculaire, technique de l’inactivation de l’X chez la femme…) sont parfois requises pour la recherche d’une clonalité (lymphocyte T ou PNE) ou la mise en évidence de réarrangements chromosomiques (transcrits de fusion BCR-ABL, PDGF-br-TEL…).

Ces nouvelles approches permettent de mieux classer ces HE chroniques et d’envisager, à terme, de nouveaux traitements.

L’emploi de corticoïdes, d’interféron alpha, d’hydroxyurée, voire de cyclosporine a été proposé dans les SHE.

L’indication de la greffe de moelle est reconsidérée.

Une meilleure connaissance des dérèglements cellulaires et moléculaires accompagnant ces SHE devrait permettre d’engager, à l’avenir, des stratégies de traitement adaptées, soit aux HE primitives clonales, soit aux HE réactionnelles paraclonales.

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