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Gynécologie
Syndrome d’immunodéficience acquise et grossesse (Suite)
Cours de Gynécologie Obstétrique
 
 
 

C - MOMENT DE LA TRANSMISSION :

La contamination de l’ovocyte n’a jamais été décrite mais a été peu étudiée pour des raisons éthiques.

Dans un travail in vitro, Baccetti et al ont incubé, avec des cocultures de VIH, des ovocytes surnuméraires obtenus chez des femmes séronégatives en cours de fécondation in vitro et n’ont pas observé de transmission du virus aux ovocytes.

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1- Transmission in utero :

La possibilité d’infection in utero est connue de longue date par la mise en évidence dès la naissance d’une virémie, voire même de signes cliniques, chez certains enfants.

Cette contamination in utero est associée à un risque accru d’évolution rapide de la maladie chez l’enfant.

Il semble aujourd’hui que cette transmission in utero ait lieu essentiellement dans les dernières semaines de la grossesse.

* Transmission in utero précoce :

La transmission dès le premier ou deuxième trimestre a été évoquée dans d’anciennes études sur des foetus issus d’interruptions de grossesse. Des anomalies du thymus foetal ont été décrites, semblables à celles des enfants atteints de sida.

Une dysmorphie craniofaciale avait été décrite en 1986 chez des enfants atteints de sida, mais des études ultérieures ont affirmé l’absence de relation causale avec le VIH.

Quant aux autres malformations, elles ne sont pas plus nombreuses chez les enfants infectés par le VIH que dans la population générale.

L’absence d’embryopathie liée au VIH indique que les enfants infectés n’ont pas été contaminés au premier trimestre.

À défaut de contribuer à la transmission mère-enfant, l’infection précoce pourrait se traduire par des fausses couches précoces.

Des anomalies thymiques ont même été rapportées chez des foetus issus d’avortements spontanés, ce qui a fait évoquer qu’une infection précoce du foetus était à l’origine des fausses couches.

La transmission au deuxième trimestre paraît possible dans des circonstances exceptionnelles.

Les premières études montrant des contaminations fréquentes portaient sur de faibles effectifs et étaient entachées d’erreurs méthodologiques. Par exemple, des échantillons rapportés comme positifs dans une publication ont été retestés par la suite, ce qui a permis d’affirmer qu’il s’agissait en fait de faux positifs de la technique de PCR.

Dans l’étude de Brossard et al, la plus grande étude menée sur la transmission in utero précoce, les thymus de 100 foetus du deuxième trimestre ont été examinés par PCR ADN.

Une infection diffuse par le VIH a été détectée chez un foetus mort in utero, présentant par ailleurs une toxoplasmose, et chez un enfant né à 26 semaines et décédé immédiatement.

Aucun des foetus examinés après interruption médicale de grossesse n’était contaminé par le VIH.

Cette donnée est confortée par une étude de 29 prélèvements de sang foetal pratiqués avant des interruptions de grossesse, entre 15 et 29 semaines, chez des femmes infectées par le VIH ; ils étaient tous négatifs par PCR ou culture.

Après l’interruption, il a été confirmé qu’aucun de ces foetus n’était contaminé.

Une des conséquences pratiques de cette chronologie est qu’il est impossible de proposer un diagnostic prénatal par cordocentèse ou amniocentèse au deuxième trimestre.

* Transmission in utero tardive :

Les études postnatales chez les enfants qui se révèlent infectés sont également en faveur d’une transmission tardive. Dans le travail de Rouzioux et al, la contamination a eu lieu in utero chez un tiers de ces enfants.

En analysant dans un modèle mathématique de Markov la cinétique d’apparition de la virémie, de l’antigénémie et des anticorps, les auteurs ont estimé que ces contaminations in utero remontaient à moins de 2 mois, le plus souvent dans les derniers jours avant la naissance.

Il est important de noter que la part relative de la transmission in utero est augmentée lorsque la mère présente une charge virale élevée ou un déficit immunitaire avancé.

2- Transmission « intra partum » :

La recherche du VIH par PCR ou culture est négative à la naissance chez les deux tiers environ des enfants infectés.

Il pourrait s’agir d’enfants infectés in utero, mais dont la charge virale est trop faible pour être détectée et qui s’élèverait secondairement du fait de la stimulation antigénique de la vie extra-utérine.

Il semble maintenant acquis qu’il s’agit véritablement d’enfants contaminés autour de l’accouchement.

Cela est confirmé par l’étude de Rouzioux et al, où la date estimée de la contamination était le jour de la naissance chez les deux tiers des enfants.

Il est ainsi proposé une définition distinguant les infections « in utero », où la PCR est positive dans les 2 premiers jours, des infections « intra partum », où elle ne devient positive que secondairement.

L’effet protecteur de la césarienne programmée, mais aussi l’efficacité des traitements antirétroviraux courts par l’AZT ou la névirapine péripartum, apportent une confirmation de l’importance de la transmission intra partum.

3- Influence du traitement sur le moment de transmission :

On connaît mal les effet des traitements sur le moment et les mécanismes de transmission.

À l’évidence, les traitements exclusivement ciblés sur l’accouchement n’ont aucune efficacité sur la transmission in utero.

À l’inverse, l’utilisation d’un traitement qui améliore l’état immunitaire maternel devrait diminuer le risque de transmission in utero, car celui-ci est augmenté en cas de déficit immunitaire.

L’utilisation de l’AZT selon le schéma classique ne semble pas modifier de façon nette les proportions de transmission in utero et intra partum.

On peut noter que dans l’essai ACTG 316 étudiant la prévention par névirapine chez les femmes traitées, la plupart des enfants infectés l’étaient in utero.

Cette donnée récente suggère que l’utilisation de traitements antirétroviraux pendant la grossesse diminue préférentiellement le taux de transmission intra partum.

Les cas de transmission in utero « résiduelle » pourraient être dus à un début tardif du traitement maternel pendant la grossesse ; cette hypothèse doit encore être étudiée.

4- Transmission par l’allaitement maternel :

Le VIH peut être excrété dans le colostrum et dans le lait, sous forme de particules virales et de cellules infectées.

La transmission par l’allaitement est certaine et très probablement responsable du taux de contamination plus élevé des enfants en Afrique, même si ce n’est pas la seule explication.

Il existe des observations anciennes de contamination par une nourrice et d’enfants contaminés par leur mère, elle-même infectée par des transfusions après l’accouchement.

La transmission postnatale à partir d’une mère qui était déjà séropositive lors de la grossesse peut être affirmée lorsque le VIH est absent chez l’enfant après l’âge de 3 mois et apparaît ensuite.

Cette transmission postnatale tardive peut survenir tout au long de l’allaitement, et sa fréquence dans des études africaines est de l’ordre de 3 % par année d’allaitement maternel.

Le taux de transmission postnatale précoce est plus difficile à apprécier, car la PCR est négative à la naissance et positive à la prise de sang suivante.

Il est impossible de déterminer si l’enfant a été infecté au moment de la naissance ou bien dans les premières semaines.

La réponse est apportée par une large étude randomisée menée à Nairobi, où l’allaitement est responsable de presque la moitié des infections de l’enfant.

Le taux de transmission à 6 semaines était de 19,9 % chez les enfants au sein contre 9,7 % chez les enfants nourris artificiellement, et de 32,3 % contre 18,2 % à l’âge de 1 an.

Le risque de transmission durant l’allaitement est en relation avec l’état maternel clinique, immunologique et virologique. Van de Perre et al ont montré la présence constante d’IgG anti-VIH, inconstante d’IgA anti-VIH et relativement fréquente d’IgM anti-VIH dans le lait des femmes infectées.

La transmission semble en rapport avec le niveau de la charge virale dans le lait, associé à une insuffisance de la réponse humorale anti-VIH locale.

Dans une étude à Durban (Afrique du Sud), il a été constaté que lorsque l’allaitement maternel est pratiqué, la transmission est plus fréquente en cas d’allaitement mixte qu’en cas d’allaitement exclusivement au sein.

D - MÉCANISMES DE LA TRANSMISSION :

S’il est établi que la transmission a lieu surtout en fin de grossesse et autour de l’accouchement, la part des différents mécanismes de transmission est moins connue.

Il peut s’agir de transmission de cellules infectées ou de particules virales libres, et d’une transmission hématogène transplacentaire ou par voie muqueuse.

La part des différents mécanismes pourrait être modifiée par des complications obstétricales, des hémorragies et surtout des chorioamniotites ou des infections bactériennes infracliniques, qui sont souvent liées à la rupture prématurée de la poche des eaux et l’accouchement prématuré, ainsi que les infections cervicovaginales pendant la grossesse.

1- Voie transplacentaire :

L’infection du trophoblaste a pu être obtenue dans des conditions expérimentales, mais semble exceptionnelle in vivo.

La recherche du virus dans les placentas d’accouchées séropositives est le plus souvent négative.

Une équipe a rapporté au contraire une infection productive dans cinq placentas sur 15, avec un phénomène de sélection. Des cellules porteuses du récepteur CD4, ainsi que les corécepteurs CCR-5 et CXCR-4, et donc infectables par le VIH, sont présents dans les villosités.

Cependant, si certaines équipes ont mis en évidence ces récepteurs sur des cellules trophoblastiques, d’autres équipes ont rapporté que le syncitiotrophoblaste ne comporte pas de récepteur CD4 positif.

Les travaux in vitro du groupe de travail européen sur la transmission in utero du VIH indiquent que le passage placentaire implique, non pas des particules virales libres, mais un contact entre des lymphocytes ou monocytes maternels infectés et la barrière trophoblastique.

La transcytose (passage à travers un épithélium) est une hypothèse possible.

Le passage de complexes immuns virus-IgG a également été invoqué.

Il apparaît aujourd’hui que le placenta est une barrière efficace à la transmission in utero, du moins jusqu’en fin de grossesse.

Toutefois, cette notion de barrière, loin d’être purement passive, implique la mise en oeuvre de facteurs de régulation immunologiques dans le riche environnement placentaire, dont les cytokines et chimiokines.

Un argument indirect en faveur du caractère dynamique de la barrière placentaire est l’existence d’une sélection des virus transmis.

Quant au passage de leucocytes maternels à travers la membrane placentaire, sa fréquence augmente à l’approche de l’accouchement, et surtout en cas d’altérations de la membrane, d’origine toxique ou infectieuse.

L’augmentation de transmission en cas de chorioamniotite pourrait être due à cette augmentation de perméabilité de la membrane placentaire.

De même, l’existence d’une placentite à Plasmodium falciparum favorise le passage du VIH.

Les microtransfusions maternofoetales jouent probablement un rôle important au moment des contractions utérines, notamment pendant le travail, comme cela a été démontré par une équipe chinoise dans la transmission du virus de l’hépatite B (VHB).

Des microtransfusions ont été mises en évidence chez trois des 73 couples mère-enfant par Brossard et al.

Le trophoblaste semble représenter une barrière à la transmission du VIH dans les conditions physiologiques.

2- Voie muqueuse :

La contamination par voie orale est bien connue dans la transmission postnatale par l’allaitement.

La transmission verticale par voie muqueuse peut avoir lieu, soit par voie ascendante, soit par contact direct au cours du passage dans les voies génitales.

Elle se fait alors par voie muqueuse digestive ou conjonctivale, ou par voie cutanée, pouvant être favorisée par la présence de microlésions cutanées.

Le VIH est détecté en l’absence de traitement antirétroviral dans les voies génitales des femmes séropositives dans 20 à 35 % des cas, voire plus s’il existe un ectropion infecté ou une MST.

Une étude thaïlandaise récente a montré une relation significative entre la charge virale dans les voies génitales de la mère et le risque de transmission, qui persistait même en tenant compte de la charge virale plasmatique.

Dans une étude chez le singe, l’inoculation du VIH dans le liquide amniotique a pu entraîner une contamination du foetus sans que la mère soit obligatoirement infectée, ce qui prouve la possibilité de transmission par voie muqueuse.

La recherche du VIH dans le liquide amniotique à terme n’a pas été faite chez l’humain pour des raisons méthodologiques et éthiques évidentes.

Toutefois, l’exposition du foetus par voie digestive est prouvée par la présence de virus dans l’aspiration gastrique.

La déglutition de sang lors de l’accouchement, par voie basse ou par césarienne, pourrait augmenter le risque.

Les arguments épidémiologiques indirects en faveur de la transmission par voie ascendante sont l’effet protecteur de la césarienne programmée et l’importance de la durée de rupture des membranes.

Une étude sur les accouchements gémellaires apporte un argument supplémentaire, le premier jumeau étant deux fois plus souvent infecté que le second.

Par ailleurs, la transmission est plus fréquente en présence de MST ou de vaginose bactérienne.

Le rôle protecteur de la césarienne programmée pourrait s’expliquer en grande partie par le fait qu’elle évite la transmission par voie ascendante.

Il serait intéressant de disposer de moyens alternatifs, notamment l’utilisation de virucides dans les voies génitales.

De nombreux antiseptiques ou spermicides inhibent ou détruisent le VIH in vitro, dont la chlorhexidine et le chlorure de benzalkonium.

À ce jour, ils ne paraissent pas efficaces pour diminuer le risque de transmission du VIH, tant dans les études d’observation que dans des essais thérapeutiques.

À l’inverse, l’utilisation d’antirétroviraux par voie orale entraîne une diminution de la charge virale dans les voies génitales, ce qui semble jouer un rôle dans la prévention de la transmission mère-enfant, indépendamment de leur effet sur la charge virale plasmatique.ose lactique…).

E - MOYENS DE PRÉVENTION DE LA TRANSMISSION MÈRE-ENFANT :

1- Efficacité des antirétroviraux :

L’AZT en monothérapie est la première prévention validée par des essais thérapeutiques et dans la pratique quotidienne, où le taux de transmission a atteint 6 %.

Des traitements courts, plus adaptés aux pays en développement, ont fait la preuve d’une efficacité, diminuant de moitié le taux de transmission en l’absence d’allaitement au sein et d’un tiers en présence d’un allaitement maternel.

Le schéma de référence est celui de l’essai ACTG 076 comportant trois volets : chez la mère pendant la grossesse, en perfusion à l’accouchement, puis chez le nouveau-né.

L’association AZT-3TC est la combinaison d’antirétroviraux la mieux étudiée.

Dans l’essai PETRA, mené en Afrique du Sud, Tanzanie et Ouganda, le taux de transmission était diminué de moitié avec une bithérapie débutée à 36 semaines et poursuivie chez le nouveau-né pendant 1 semaine par rapport à un groupe recevant du placebo.

La réduction de la transmission était de un tiers si la bithérapie était débutée en cours de travail.

En revanche, une bithérapie uniquement pendant le travail et l’accouchement était inefficace.

En France, il a été réalisé un essai ouvert, non randomisé, l’ANRS 075, où la 3TC était ajoutée à partir de 32 semaines en plus du schéma usuel d’AZT. Le taux de transmission était de 1,6 % seulement (données non publiées).

Récemment, un essai sud-africain (non publié) a comparé une autre bithérapie, ddI (Vidext) + d4T (Zeritt), par rapport à une monothérapie ddI, une monothérapie d4T ou une monothérapie AZT, avec un début de traitement à 34-36 semaines chez la mère et un traitement de 1 semaine chez le nouveau-né.

L’efficacité de la bithérapie et des trois monothérapies était équivalente, mais les effectifs n’étaient pas très importants (n = 204 au total).

L’efficacité préventive de la névirapine en monothérapie, ponctuellement en une seule prise chez la mère à l’accouchement et une prise chez le nouveau-né a été démontrée en Ouganda.

Le taux de transmission dans cet essai était de 13 %, soit une réduction de moitié par rapport au groupe témoin recevant un traitement ultracourt par AZT.

Dans un essai sud-africain, le même traitement par névirapine a été comparé à la bithérapie AZT-3TC, selon le schéma « long » de l’essai PETRA. L’efficacité des deux traitements était similaire.

En revanche, un essai thérapeutique international randomisé de grande ampleur (ACTG 316/ANRS 083) n’a mis en évidence aucune réduction du taux de transmission avec la névirapine chez des mères recevant par ailleurs des traitements antirétroviraux (données non publiées).

L’efficacité de trithérapies antirétrovirales n’a pas été étudiée par des essais thérapeutiques.

À des taux de transmission de l’ordre de 2-3 %, les essais classiques randomisés deviennent irréalisables, car il faudrait y enrôler plusieurs milliers de couples mère-enfant pour espérer démontrer la supériorité d’un nouveau type de traitement.

L’existence de cohortes prospectives d’observation permet tout de même d’étudier l’effet de différents types de prise en charge.

Les données préliminaires et non publiées des cohortes de France et des États-Unis suggèrent que le risque de transmission est en effet plus faible lorsque la mère reçoit une trithérapie, par rapport à une bithérapie.

D’autre part, quel que soit le traitement, plus la charge virale maternelle est basse, moins il y a de transmission.

Il reste à étudier s’il existe une interaction entre l’effet du traitement et celui de la charge virale, afin de mieux comprendre la part relative du traitement en tant que tel et de son effet sur le taux d’ARN VIH.

2- Césarienne programmée :

L’effet protecteur d’une césarienne à membranes intactes et avant tout début de travail est désormais établi.

Cet effet est particulièrement net en association avec l’AZT.

Une étude a soulevé l’intérêt d’une technique opératoire évitant le contact avec le sang maternel. L’intérêt d’une césarienne chez les femmes recevant une multithérapie ou ayant une charge virale indétectable reste à évaluer.

Le risque pour la mère de complications liées à la césarienne est une préoccupation importante. Hors du contexte du VIH, la morbidité et la mortalité maternelles sont trois à cinq fois plus élevées en cas de césarienne qu’en cas d’accouchement par voie basse.

Les complications sont surtout le fait des césariennes faites en urgence, plutôt que des interventions programmées.

Plusieurs études ont montré que la morbidité postcésarienne est plus fréquente chez les femmes infectées par le VIH que chez les femmes séronégatives, en particulier lorsque la mère a un taux de CD4 inférieur à 200/mm3 .

Cependant, dans l’essai européen, qui était randomisé, il n’y avait pas d’augmentation significative des complications sérieuses dans le groupe césarienne par rapport au groupe voie basse.

3- Allaitement artificiel :

Le risque de transmission paraît particulièrement important dans les 2 premiers mois, mais il persiste pendant toute la durée de l’allaitement.

L’allaitement artificiel est bien accepté par les mères séropositives dans les pays industrialisés, mais pose souvent des problèmes médicaux, économiques et sociaux difficiles dans les pays en voie de développement.

4- Autres moyens de prévention envisagés :

Plusieurs autres types de prévention ont fait l’objet d’essais thérapeutiques, dont les résultats sont décevants car ils ne démontrent aucune efficacité.

Il s’agit notamment de l’immunothérapie par les Ig spécifiques anti-VIH ou la vaccination, la supplémentation en vitamine A ou en polyvitamines, le lavage vaginal à l’accouchement par la chlorhexidine.

Risques de l’exposition périnatale aux antirétroviraux :

A - EFFETS INDÉSIRABLES POUR LA GROSSESSE :

La survenue d’un effet secondaire sérieux chez la mère peut retentir sur la grossesse.

Selon les médicaments utilisés, les effets toxiques les plus préoccupants sont : l’anémie ou la neutropénie grave, le diabète, l’hépatite, l’allergie grave, l’acidose lactique pouvant s’accompagner de stéatose hépatique.

Un cas d’acidose lactique chez une femme enceinte traitée par trithérapie a été publié, et récemment plusieurs cas, dont trois mortels, ont fait l’objet d’une alerte de pharmacovigilance.

L’incidence des acidoses modérées pouvant retentir sur le foetus n’a pas été étudiée.

Le risque de diabète pourrait être augmenté du fait de la grossesse, mais cela n’a pas été confirmé à ce jour dans l’expérience clinique. Une augmentation du taux de prématurité liée aux traitements par antiprotéases a été évoquée dans plusieurs études.

Les données de grandes cohortes américaines et européennes sont contradictoires et encore préliminaires.

B - EFFETS INDÉSIRABLES CHEZ LE FOETUS ET L’ENFANT :

L’expérience clinique concerne surtout l’AZT.

Des dizaines de milliers d’enfants ont été exposés in utero, les premiers ayant actuellement une dizaine d’années. Des données concernant la bithérapie AZT-3TC s’accumulent.

D’autres antirétroviraux (ddI, d4T, nelfinavir) ont fait l’objet d’essais de phase I/II sur de petits effectifs (non publiés à ce jour), qui n’ont pas rapporté d’effet toxique sérieux. Pour les multithérapies, le recul est limité à quelques études d’observation qui ne sont pas encore concluantes.

La principale préoccupation actuelle concerne la toxicité mitochondriale des IN de la reverse transcriptase.

Parmi 451 enfants exposés à la bithérapie AZT-3TC, une cytopathie mitochondriale a été diagnostiquée chez trois enfants non contaminés, dont deux sont décédés de troubles neurologiques, et un avait une élévation persistante de la lipase pancréatique.

Douze autres cas de cytopathie mitochondriale ont été diagnostiqués chez d’autres enfants non inclus dans l’essai mais exposés à l’AZT-3TC ou à l’AZT seule.

La relation de causalité est difficile à établir, mais cette toxicité est connue chez l’adulte et dans des modèles cellulaires et animaux.

Par ailleurs, des données préliminaires de l’enquête périnatale française montrent une élévation inhabituelle du taux de lactates chez les enfants exposés.

Fait important, la toxicité mitochondriale concerne non seulement l’AZT et le 3TC, mais la classe des IN dans son ensemble.

De nombreuses questions restent posées : quelle est la fréquence de la toxicité mitochondriale ?

Y a-t-il une prédisposition individuelle génétique ?

Existe-t-il des moyens de prévention ?

Est-elle liée à la durée de l’exposition et au moment de cette exposition (in utero précoce ou tardive, postnatale) ?

Deux ou trois IN ont-ils une toxicité plus grande qu’une monothérapie ?

Des études animales sont en cours pour répondre à cette question cruciale en pratique.

Enfin, un suivi à long terme des enfants exposés est nécessaire pour conclure définitivement.

1- Inhibiteurs nucléosidiques de la « reverse transcriptase » :

Tous les IN traversent le placenta par diffusion, pour atteindre des taux plasmatiques chez le foetus de l’ordre de 50 à 100 % du taux maternel.

L’AZT est métabolisée dans le placenta en sa forme active glucuronide.

Nous avons observé que le 3TC se concentre dans le liquide amniotique, à des taux cinq fois supérieur à celui du plasma maternel ou foetal.

Les principaux effets secondaires chez l’adulte sont l’anémie et la neutropénie (surtout avec l’AZT), la pancréatite (surtout ddI), la neuropathie périphérique (surtout ddI, ddC ou d4T), la stomatite (ddC), l’hypersensibilité (abacavir). Tous les IN peuvent être à l’origine d’une acidose lactique avec stéatose hépatique, rare mais grave.

La toxicité mitochondriale serait à l’origine de l’ensemble de ces effets indésirables.

À noter que la lipodystrophie, fréquente dans les trithérapies avec antiprotéase, peut s’observer sous traitement par IN, le rôle du d4T étant suspecté.

Les données périnatales varient selon le type d’études réalisées dans les phases précliniques, et selon l’utilisation en pratique clinique.

La toxicité de la zidovudine (Retrovirt, AZT) est la mieux étudiée.

Les données animales ne montrent pas de tératogénicité.

L’incorporation de l’AZT dans l’ADN génomique foetal a été mis en évidence.

Par ailleurs, l’AZT inhibe les télomérases, ce qui pourrait entraîner une accélération du phénomène physiologique de raccourcissement des télomères, et donc de vieillissement cellulaire.

Dans une étude, l’exposition in utero entraînait une augmentation significative chez les souriceaux de tumeurs de l’appareil génital féminin, du poumon et du foie. Une autre étude, utilisant des doses moins élevées d’AZT, n’a pas confirmé ces données ; toutefois, l’exposition prolongée à l’AZT augmentait l’incidence des tumeurs vaginales.

Des expériences chez le rat ont mis en évidence des troubles neuropsychiques, mais les implications pour l’humain sont inconnues.

L’éfavirenz (Sustivat) et la ddC (Hividt) sont les seuls à être tératogènes chez l’animal.

Une étude chez le singe a montré une inhibition dose-dépendante de la phosphorylation oxydative dans les mitochondries foetales.

La cancérogénicité et la toxicité mitochondriale transplacentaire n’ont pas été étudiées pour les autres antirétroviraux.

Chez l’humain, l’AZT ne semble pas entraîner de syndrome malformatif caractéristique, même si une récente étude new-yorkaise sur un grand nombre de grossesses a rapporté un taux de malformations congénitales deux fois plus élevé chez les enfants exposés à l’AZT que chez les enfants de mères séropositives au VIH non traitées.

De façon surprenante, la différence était moins nette pour les expositions au premier trimestre.

Dans le registre de pharmacovigilance de l’industrie pharmaceutique, en collaboration avec le Center for Disease Control (CDC) d’Atlanta (Antiretroviral Pregnancy Registry), le taux de malformations est de l’ordre de celui de la population générale, mais il n’y a pas de groupe de comparaison.

L’effet indésirable le plus fréquent avec l’AZT est l’anémie, dont la fréquence est significativement augmentée à la naissance.

L’anémie peut parfois être grave, et tend à s’accentuer pendant la période du traitement postnatal préventif, pour régresser ensuite.

Une grande étude de cohorte américaine n’a montré aucun effet indésirable à 3-4 ans.

Cependant, le problème des cytopathies mitochondriales mentionné ci-dessus apparaît comme un problème sérieux.

Leur incidence ne peut être déterminée car l’étude est rétrospective, mais elle semble faible au vu du fait que plus de mille enfants exposés à l’AZT ont été suivis dans la cohorte.

Aucune étude n’a mis en évidence de surmortalité des enfants non infectés par le VIH exposés à l’AZT.

La lamivudine (Epivirt, 3TC) est le deuxième antirétroviral le plus utilisé.

Les études animales n’ont pas mis en évidence de tératogénicité ni de carcinogénicité.

C’est dans le cadre de l’essai ANRS 075 de bithérapie AZT-3TC qu’ont été observés les deux premiers cas de cytopathie mitochondriale chez l’enfant exposé aux antirétroviraux.

La didanosine (Vidext, ddI) n’a montré aucun effet tératogène ni carcinogénétique dans les études animales.

Une étude de phase I n’a mis en évidence aucun effet secondaire, mais elle ne portait que sur 14 couples mère-enfant.

La zalcitabine (Hividt, ddC) entraîne des malformations chez le foetus de rat, à type d’hydrocéphalies pour de fortes doses, et d’anomalies squelettiques à des doses modérées, ainsi qu’un effet cytotoxique sur les thymocytes.

Elle entraîne par ailleurs des lymphomes thymiques chez les rongeurs exposés à de fortes doses.

La stavudine (Zeritt, d4T) ne paraît pas tératogène chez les animaux étudiés.

Certains tests de mutagenèse sur lignées cellulaires sont positifs.

Le recul clinique est limité pour l’instant. L’abacavir (Ziagent, ABC) est le plus récent des IN mis sur le marché.

Une embryotoxicité et des cas d’anasarque et de malformations squelettiques ont été observés à des doses élevées chez le foetus de rat, mais pas chez le lapin.

Des tests de mutagenèse cellulaire sont positifs.

2- Inhibiteurs de protéase :

Les antiprotéases entraînent assez fréquemment des effets secondaires chez l’adulte : troubles digestifs (avec tous les IP), paresthésies orales (ritonavir et ampenavir), perturbation du goût (ritonavir), lithiases rénales (indinavir), céphalées (indinavir, saquinavir), asthénie, ainsi que des hépatites (ritonavir) ou hyperbilirubinémie (indinavir).

Surtout, elles entraînent fréquemment, lors du traitement au long cours, une lipodystrophie, caractérisée par l’atrophie de la graisse sous-cutanée des membres et du visage et une accumulation des graisses au niveau du tronc.

Ces modifications inesthétiques sont particulièrement mal vécues et peuvent être à l’origine d’arrêts de traitement.

Par ailleurs, les IP entraînent une hyperlipidémie et/ou une hyperglycémie pouvant aggraver ou entraîner un diabète.

L’effet hyperglycémiant pourrait entraîner des conséquences sur la grossesse.

Les IP sont métabolisés par le cytochrome P450, ce qui entraîne de nombreuses interactions médicamenteuses.

Le passage placentaire des IP diffère selon les molécules, mais est généralement faible chez les animaux étudiés.

Les données humaines sont parcellaires, dérivées des expériences de perfusion du placenta humain ex vivo et de quelques études de dosage au cordon de nouveau-nés.

Il semble que l’indinavir passe mieux la barrière placentaire que le ritonavir, le nelfinavir ou le saquinavir.

L’indinavir (Crixivant) a été associé à des côtes surnuméraires chez le foetus de rat, mais pas chez le lapin ou le chien.

L’administration aux nouveau-nés de singe entraîne une augmentation de quatre fois le taux de bilirubine.

Le ritonavir (Norvirt) n’entraîne pas de malformations chez l’animal et n’a pas d’effet mutagène sur lignées cellulaires.

Une étude in vitro a montré une forte fixation sur les microsomes hépatiques foetaux, mais cet effet ne pourrait s’observer in vivo que s’il existe un passage placentaire significatif.

Le saquinavir (Inviraset, Fortovaset) et le nelfinavir (Viraceptt) n’ont pas d’effet tératogène, mutagène ou embryotoxique dans les études animales.

L’amprenavir (Ageneraset) entraîne à des doses faibles des défauts d’ossification chez le foetus de lapin et de rat.

Il n’est pas mutagène dans les tests cellulaires.

3- Inhibiteurs non nucléosidiques de la « reverse transcriptase » :

Deux types d’effets secondaires sont communs aux trois INN commercialisés : les réactions cutanées, pouvant entraîner exceptionnellement des syndromes de Stevens-Johnson, et l’augmentation des transaminases, dont quelques cas d’hépatite grave.

L’éfavirenz peut entraîner des troubles neuropsychiques allant jusqu’à la psychose.

Par ailleurs, les INN sont métabolisés par le cytochrome P450, ce qui entraîne des interactions médicamenteuses.

L’éfavirenz (Sustivat) est tératogène dans un modèle animal. Une étude de 20 singes nouveau-nés exposés in utero aux concentrations plasmatiques thérapeutiques usuelles a mis en évidence trois malformations graves : une anencéphalie avec anophtalmie unilatérale, une microphtalmie et une fente palatine.

Ni la névirapine (Viramunet), ni la delavirdine (Rescriptort) n’ont fait l’objet d’études de tératogénicité chez le primate.

La delavirdine est peu prescrite.

En revanche, la névirapine a fait l’objet de trois essais thérapeutiques périnataux, deux en Afrique et un en Amérique et en Europe.

La tolérance était bonne.

Toutefois, il ne s’agissait que d’une administration monodose chez la mère et chez le nouveau-né.

Il existe une certaine expérience clinique d’utilisation au long cours de la névirapine pendant la grossesse qui paraît rassurante, mais n’a pas encore été publiée.

4- Autres médicaments utilisés dans le traitement de l’infection VIH :

L’hydroxyurée (Hydréat), bien que n’étant pas un antirétroviral, est parfois utilisée en combinaison avec le ddI dans le traitement de l’infection à VIH.

Elle est contre-indiquée pendant la grossesse en raison de sa cytotoxicité et de son effet tératogène dans plusieurs espèces animales.

L’IL2, qui est utilisée comme immunothérapie dans l’infection à VIH, ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte en raison des perturbations possibles des mécanismes de régulation du maintien de la grossesse.

5- Traitements et prophylaxies des infections opportunistes :

La situation le plus souvent rencontrée chez la femme enceinte est l’indication d’une prophylaxie primaire de la pneumocystose.

L’association triméthoprime-sulfaméthoxazole ou cotrimoxazole (Bactrimt) est utilisée comme traitement, mais aussi comme prophylaxie.

Les effets secondaires les plus importants sont cutanés (le plus souvent sans gravité, mais parfois des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell) et hématologiques. Une supplémentation en folates est recommandée.

Les études chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène, mais l’analyse d’un nombre élevé de grossesses exposées n’a révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique.

Des cas d’ictère nucléaire ont été rapportés avec les sulfamides à demi-vie longue, du fait de l’immaturité des systèmes détoxifiant la bilirubine chez le nouveauné.

Par ailleurs, chez des enfants présentant un déficit en G6PD, des hémolyses ont été rapportées.

En conséquence, le cotrimoxazole ne doit pas être donné le jour de l’accouchement, et l’enfant doit être surveillé.

Les aérosols de pentamidine (Pentacarinatt) sont une autre prophylaxie de la pneumocystose.

La pentamidine est foetotoxique chez l’animal à fortes doses, mais l’absorption systémique est peu importante lors de l’utilisation en aérosols.

Les traitements contre les autres infections opportunistes sont plus exceptionnellement indiqués : en prophylaxie primaire lorsque le déficit immunitaire est très profond, comme traitement en cas d’infection avérée, ou comme prophylaxie secondaire après la survenue d’une infection opportuniste.

Le traitement en première intention de la toxoplasmose cérébrale est le cotrimoxazole.

Le traitement antituberculeux doit suivre les règles usuelles de prescription chez la femme enceinte.

Les imidazolés (fluconazole : Triflucant, en première ligne) sont utilisés dans le traitement des cryptococcoses et des candidoses digestives, malgré des cas rapportés de toxicité foetale.

Le traitement des mycobactérioses atypiques repose sur la rifabutine (Ansatipinet), dont l’expérience chez la femme enceinte est quasi inexistante.

Les antiviraux utilisés dans les rétinites et autres infections graves à CMV sont le foscarnet (Foscavirt), pour lequel peu de données existent pendant la grossesse, et le ganciclovir (Cymévant), qui a des effets tératogènes et embryotoxiques chez l’animal.

L’hépatite C n’est pas une infection opportuniste mais est souvent associée à l’infection VIH.

L’interféron alpha ne semble pas passer le placenta, mais son utilisation chez la femme enceinte est limitée par ses effets secondaires, notamment l’asthénie importante.

La ribavirine (Rebetolt) est strictement contre-indiquée chez la femme enceinte, en raison de ses effets tératogène et mutagène.

C - RÉSISTANCES AUX ANTIRÉTROVIRAUX :

L’émergence de souches virales résistantes aux antirétroviraux peut compromettre le succès ultérieur du traitement chez la femme.

D’autre part, il peut diminuer l’efficacité de la prophylaxie à la grossesse actuelle, ou lors d’une future grossesse.

Certains sujets sont d’emblée infectés par une souche résistante à certains antirétroviraux, mais la plupart des résistances sont acquises sous la pression d’un traitement suboptimal prolongé, c’est-à-dire n’obtenant pas une charge virale indétectable.

Cette sélection de résistances est exceptionnelle lorsque la charge virale est maintenue en dessous du seuil de détection.

En pratique clinique, les tests génotypiques sont utilisés pour la détection de variants résistants. Certaines mutations entraînent une résistance phénotypique à un médicament, voire des résistances croisées dans la même classe.

La relation entre génotype et phénotype est complexe, ce d’autant que pour la plupart des antirétroviraux plusieurs mutations sont nécessaires pour entraîner une résistance majeure.

La sélection de virus résistant à l’AZT est rare dans le contexte de la monothérapie prophylactique chez la femme enceinte.

En revanche, il suffit d’une seule mutation, la M184V, pour conférer une résistance au 3TC.

Celle-ci apparaît chez un tiers des femmes recevant une bithérapie AZT-3TC.

Le risque d’apparition de cette mutation augmente avec la charge virale initiale et la durée du traitement maternel.

Ainsi, un traitement court, de moins de 1 mois, permet de limiter ce risque.

De même, la névirapine sélectionne rapidement les variants porteurs de la mutation K103N, qui confère une résistance croisée majeure à toute la classe des INN.

La sélection de souches résistantes a été décrite, même après une prise unique de névirapine.

La fréquence et les facteurs de risque de cette sélection restent à déterminer.

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