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Hématologie
Syndrome des antiphospholipides
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

Nos connaissances concernant le syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL), le plus fréquent des états thrombophiliques acquis, ont énormément progressé ces dernières années ce dont témoigne une abondante littérature.

Plusieurs revues générales récentes lui sont consacrées, mais des controverses persistent, nous conduisant à un certain nombre de simplifications.

Historique. Nosologie. Fréquence :

Il a été rapporté, il y a plus de 50 ans, chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique (LES), des cas de positivité dissociée de la sérologie syphilitique, liée au fait que le réactif du Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) contient de la cardiolipine (CL).

C’est en 1952 qu’ont été décrits des cas de thromboses associés à un allongement des tests de coagulation lié à la présence d’un anticoagulant circulant de type lupique, ou lupus anticoagulant (LA).

L’association de fausses couches répétées et d’événements thrombotiques en présence d’un LA était rapportée dès 1980 par Soulier et Boffa.

En 1983, Harris et al retrouvent dans le LES une association entre une thrombose et la présence d’anticorps anticardiolipine (aCL) détectés par enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa).

Entre 1983 et 1986, de nombreuses publications font état de différentes manifestations cliniques paraissant rattachées à ces différentes variétés d’anticorps antiphospholipides (aPL) : infarctus cérébral, thrombose des artères rénales ou hépatiques, hypertension artérielle pulmonaire, thrombopénie, livedo, myélite transverse, syndrome de Guillain et Barré.

Alors que la première conférence internationale sur les aPL a lieu à Londres en 1984, le SAPL est finalement défini par Harris et al en 1987 comme l’association d’au moins une manifestation clinique à une anomalie biologique.

Le SAPL s’individualise du LES dans les années 1987-1988 pour rapidement gagner son autonomie.

Les années 1990 sont marquées par la découverte de « cofacteurs », protéines associées aux phospholipides et qui constitueraient en fait la véritable cible des anticorps.

Parmi les différents cofacteurs identifiés, la bêta2-glycoprotéine I (bêta2-GPI) est la principale cible des aCL et de certains LA.

La présence, chez certains malades ayant fait des thromboses récidivantes, d’anticorps anti-bêta2-GPI isolés, a fait proposer le terme de syndrome des antiphospholipides/cofacteurs . Cette situation apparaît néanmoins particulièrement rare.

La fréquence des aCL dans la population générale et l’augmentation de leur titre avec l’âge peuvent amener à des diagnostics par excès.

C’est pourquoi Alarcon-Segovia a proposé des niveaux différents de probabilité diagnostique : SAPL défini, probable ou douteux, selon le nombre de manifestations cliniques et les taux d’aPL.

De nombreuses situations cliniques peuvent s’accompagner d’aPL, mais en dehors du SAPL primaire et des aPL associés au lupus, ces anticorps sont rarement symptomatiques.

Des aPL isolés, totalement asymptomatiques, peuvent être découverts à l’occasion d’un bilan de coagulation préopératoire, d’une consultation prénuptiale ou dans le cadre de l’enquête familiale d’un patient ayant un SAPL défini.

Il n’y a pas lieu de parler de SAPL en l’absence d’événement thrombotique et/ou obstétrical.

Physiopathologie :

A - NOUVELLE CONCEPTION DES ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES :

Ambigu mais consacré par l’usage, le terme générique d’aPL désigne une famille très hétérogène d’autoanticorps reconnaissant des phospholipides anioniques ou neutres (« vrais » aPL) et/ou des protéines qui leur sont associées, plasmatiques ou endothéliales.

Les aPL détectés par les tests de coagulation et immunologiques courants, LA et aCL respectivement, servent de critères biologiques pour le diagnostic du SAPL, bien qu’ils possèdent une spécificité médiocre.

Des aPL considérés comme un épiphénomène peuvent en effet se rencontrer dans de nombreuses situations cliniques qui ne s’accompagnent généralement pas de thrombophilie.

Les aPL présumés pathogènes (potentiellement thrombogènes) entrent seuls dans le cadre des pathologies autoimmunes représentées par le SAPL primaire ou secondaire au LES ; ils se caractérisent par une dépendance vis-à-vis de cofacteurs/cibles protéiques pour leur fixation in vitro et in vivo.

La reconnaissance de protéines liant les phospholipides telles que bêta2-GP1 (par les aCL et une fraction des LA) et prothrombine (par certains LA), ou encore protéine C, protéine S, annexine V et kininogènes par des aPL associés au SAPL mais non détectés par les tests usuels, a fait évoluer nos conceptions sur l’origine et la pathogénicité de ces anticorps.

B - COMPLEXES ANTIGÉNIQUES ET IMMUNOGÉNICITÉ :

Nous verrons, dans le cadre du diagnostic biologique, que la détection directe des anticorps anti-bêta2-GPI et antiprothrombine est possible en l’absence de tout phospholipide.

Pour autant, les phospholipides ne peuvent être relégués au second plan.

Les phospholipides incriminés dans le SAPL sont des constituants ubiquitaires des membranes cellulaires, organisés en bicouche et classés selon leur charge nette à pH physiologique.

Cette charge est négative pour la CL et la phosphatidylsérine, neutre pour la phosphatidyléthanolamine.

La CL est présente dans la membrane interne mitochondriale et sans doute accessible uniquement en cas de nécrose cellulaire.

Les deux autres sont des aminophospholipides séquestrés dans le feuillet interne de la membrane plasmique, puis exposés à la surface de la cellule et des microparticules qui s’en détachent après stimulation appropriée, à l’origine des réactions enzymatiques en chaîne de la coagulation.

Les lipoprotéines athérogènes (very low density lipoproteins [VLDL] et low density lipoproteins [LDL]) servent également de support à l’assemblage du complexe prothrombinase et à la génération de thrombine, et cet effet est augmenté par l’oxydation des acides gras insaturés de leurs phospholipides.

Les différentes possibilités d’assemblage de complexes protéolipidiques, par exemple du type enzyme-substrat-cofacteur catalyseur (facteur Xa-prothrombine-facteur VIII pour le complexe prothrombinase), où plusieurs protéines sont physiquement associées à l’interface phospholipidique et prises en charge par la même cellule présentatrice d’antigène, seraient à l’origine des associations d’anticorps contre plusieurs protéines liant les phospholipides, variables selon les malades.

Il est actuellement admis que la bêta2-GPI et autres protéines apparentées, liées à des phospholipides rendus accessibles à la suite de l’activation ou de la mort cellulaire, représentent les cibles in vivo d’aPL.

Par ailleurs, certains aPL pourraient pénétrer dans les cellules vivantes et interagir avec des structures intracellulaires telles que les endosomes tardifs.

Ceci ne préjuge en rien des conséquences pouvant découler d’une telle interaction :

– induction ou aggravation d’un état thrombophilique ou de lésions athéromateuses ;

– neutralisation du potentiel pathogène (procoagulant) de la phosphatidylsérine exposée ;

– perturbation de la clairance de particules étrangères, cellules sénescentes ou apoptotiques comme l’ont suggéré plusieurs études ;

– ou altérations des fonctions cellulaires.

C - MODÈLES ANIMAUX DE SYNDROME DES ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES :

Si l’association d’aPL avec des manifestations telles que thromboses ou avortements ne prouve naturellement pas un lien de causalité, le développement de plusieurs modèles murins de SAPL, spontanés et induits expérimentalement, plaide en faveur du rôle pathogène de certains de ces anticorps.

Des souches de souris lupiques se caractérisent par une réduction de la taille des portées et une thrombopénie, conjointement à l’apparition d’aPL bêta2-GPI dépendants.

Le transfert passif d’aPL polyclonaux ou monoclonaux (anti-bêta2-GPI) à des souris gestantes accroît le taux de résorption foetale et diminue le poids des placentas.

Les aspects obstétricaux, et peut-être neurologiques, du SAPL peuvent être reproduits chez la souris par immunisation active avec des aPL de malades (par perturbation du réseau « idiotypique ») ou de la bêta2-GPI hétérologue.

L’effet thrombogène des aPL a été démontré en étudiant les caractéristiques du thrombus induit par pincement de la veine fémorale chez des souris ayant préalablement reçu des immunoglobulines G (IgG) aPL ou de la bêta2-GPI humaines.

L’efficacité de nouvelles thérapeutiques (induction d’une tolérance orale à la bêta2-GPI par exemple), éventuellement transposables à l’homme, peut être testée dans ces modèles animaux.

Il existe chez l’homme une association étroite entre la présence d’aPL et les stigmates urinaires ou sanguins de peroxydation lipidique et d’hypercoagulabilité.

Par ailleurs, les malades souffrant de SAPL développent fréquemment une artériosclérose précoce ainsi que des anticorps anti-LDL oxydées, et une fraction des aPL reconnaîtrait des modifications oxydatives des lipides et/ou de protéines associées dont la bêta2-GPI.

Les liens complexes unissant ces deux pathologies ont été corroborés chez la souris, d’une part dans l’un des modèles précédents de SAPL par l’injection de LDL oxydées, d’autre part dans un modèle d’athérome par l’immunisation avec de la bêta2-GPI.

Dans chacun des modèles, ces manipulations ont provoqué l’aggravation de la maladie initiale, ce qui suggère le rôle des anticorps anti-bêta2-GPI dans l’athérome, en accord avec la fixation préférentielle de la bêta2-GPI aux LDL sous forme oxydée et à la prise en charge accrue de ces particules par les macrophages en présence d’anticorps anti-bêta2-GPI.

D - MÉCANISMES D’ACTION DES ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES :

Un grand nombre de mécanismes pathogéniques potentiels des aPL ont été proposés à partir de systèmes in vitro contenant sérum ou plasma et de populations d’aPL mal définies quant aux spécificités antigéniques reconnues.

Une réévaluation s’impose donc pour étayer l’hypothèse selon laquelle des autoanticorps particuliers (ou des combinaisons d’autoanticorps) expliqueraient la gamme des manifestations cliniques observées dans le cadre du SAPL.

De plus, certains de ces anticorps ne sont probablement délétères qu’en présence d’autres facteurs de risque associés (chirurgie, traumatisme, contraceptifs oraux, immobilisation prolongée, etc).

Étant donné l’hétérogénéité du système, il est possible que différents mécanismes soient impliqués.

Les anticorps anti-bêta2-GPI étant les plus étroitement liés aux complications thrombotiques, les caractéristiques biochimiques et fonctionnelles de cette protéine méritent d’être inventoriées .

L’affinité de la bêta2-GPI pour des membranes riches en phosphatidylsérine, relativement faible dans les conditions physiologiques de concentration saline et calcique, est fortement majorée en présence d’anticorps anti-bêta2-GPI se fixant de façon bivalente.

Les complexes bêta2-GPI-anti-bêta2-GPI ainsi stabilisés à l’interface phospholipidique peuvent interférer avec la fixation d’autres protéines de la coagulation en affectant les mécanismes hémostatiques qui en dépendent.

À titre d’exemple, les anticorps anti-bêta2-GPI et la bêta2-GPI pourraient, de manière synergique, inhiber les fonctions anticoagulantes de la protéine C activée et de l’annexine V (protéine anticoagulante placentaire I), à l’origine respectivement de thromboses veineuses et d’infarctus placentaires.

Formés à la surface de cellules endothéliales, ces mêmes complexes bêta2-GPI-anti-bêta2-GPI induisent leur activation, appréciée par la sécrétion d’interleukine 6, l’expression de molécules d’adhésion et l’adhérence de monocytes.

Par ailleurs, des anticorps antiprothrombine polyclonaux et monoclonaux majorent la fixation de prothrombine à des cellules endothéliales et la quantité de thrombine générée dans ce système.

Ainsi, le paradoxe entre l’allongement parfois considérable de certains tests de coagulation in vitro, dû à l’interférence des LA avec la fonction procoagulante des phospholipides (facteur limitant des étapes d’activation du facteur X et de la prothrombine), et l’augmentation du risque thrombotique in vivo, n’est qu’apparent et trouve avec les mécanismes précédents des explications satisfaisantes.

Les LA ne se manifestent en effet par des troubles hémorragiques que dans le cas, assez rare, où ils s’accompagnent d’une thrombopénie sévère ou d’une hypoprothrombinémie acquise, traduction de la présence d’anticorps antiprothrombine de forte affinité se complexant avec la prothrombine circulante et l’éliminant.

Aspects cliniques :

Si la prévalence du SAPL n’est pas aujourd’hui encore bien connue, il semble exister une prédisposition génétique suggérée par certaines études familiales ou la découverte, dans la famille d’un patient atteint, de porteurs sains, voire d’autres cas de SAPL.

Certains sousgroupes HLA (human antigens leucocyte) de classe II pourraient être déterminants mais apparaissent différents en fonction des populations étudiées.

Il existe de toute manière sans doute plusieurs gènes de susceptibilité.

Des études de large cohorte sont en cours. Le SAPL, lorsqu’il est primaire, est en général une pathologie du sujet de moins de 45 ans pour l’âge de la première thrombose.

La thrombose observée au cours du SAPL a la particularité de survenir sur une paroi vasculaire saine, indemne de toute infiltration cellulaire.

Parfois, le thrombus se constitue sur une lésion athéromateuse, les aPL apparaissent alors comme un facteur précipitant.

Tous les territoires vasculaires peuvent être touchés : artères (quel qu’en soit le calibre), artérioles, capillaires, veinules, veines profondes ou veines superficielles.

Ceci explique la diversité des tableaux cliniques observés.

A - THROMBOSES VEINEUSES :

Ce sont de loin les plus fréquentes.

Les territoires profonds veineux des membres inférieurs sont plus souvent concernés, mais tous les sites sont possibles.

L’attention doit être attirée vers un SAPL d’autant plus que la thrombose veineuse survient dans un territoire inhabituel : veines caves supérieure ou inférieure, v