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Hématologie
Syndrome anémique foetal
Cours d'hématologie
 


 

Définition, moyens d’étude :

L’anémie foetale est définie par un taux d’hémoglobine foetale (HbF) mesuré à - 2 déviations standards (DS) par rapport aux normes foetales établies pour un âge gestationnel donné.

La mesure de ce paramètre suppose donc en théorie un prélèvement de sang foetal pour un diagnostic de certitude.

Cependant, diverses autres approches sont possibles.

L’évaluation de l’existence et du degré de l’anémie ainsi que son diagnostic étiologique sont essentiels à l’appréciation du pronostic foetal et à l’organisation de la prise en charge.

On conçoit aisément qu’une anémie foetale ne soit pas évoquée en dehors de tout contexte et que le recours au prélèvement de sang foetal n’ait lieu que sur un faisceau d’arguments solides, d’autant qu’il s’agit d’un événement peu fréquent.

Circonstances de découverte :

Trois types de situation sont possibles.

A - SITUATION À HAUT RISQUE :

La patiente est dans une situation à haut risque de survenue d’une anémie foetale :

– immunisation maternofoetale antiérythrocytaire (anti-D, anti-Kell essentiellement…) ;

– infection maternelle à parvovirus (contage connu pour un enfant de l’environnement proche chez une femme séronégative) ;

– choc abdominal avec risque d’hémorragie foetomaternelle ;

– grossesse gémellaire monozygote avec risque de syndrome de transfusion foetofoetale.

La surveillance de la grossesse va alors s’organiser autour du dépistage des facteurs de risque, en privilégiant dans un premier temps les méthodes les moins invasives car moins risquées.

Plus le degré de l’anémie sera estimé sévère, plus rapidement aura-t-on recours aux gestes plus invasifs qui, permettant le diagnostic étiologique, orientent vers une éventuelle thérapeutique.

B - DÉPISTAGE ÉCHOGRAPHIQUE :

La surveillance échographique systématique mène à la découverte de signes possiblement associés à une anémie foetale (excès de liquide, placenta épais, ascite ou épanchement pleural, épanchement péricardique, augmentation de l’épaisseur cutanée frontale, oedème sous-cutané diffus, anasarque foetoplacentaire).

L’urgence est alors au diagnostic positif, mais aussi étiologique de ces signes (qui peuvent ou non être liés à l’anémie) et au traitement.

C - CONTEXTE PATHOLOGIQUE :

Enfin, un prélèvement peut être réalisé dans le cadre du bilan d’une pathologie malformative (notamment une pathologie tumorale foetale à risque d’hémorragie intratumorale) ou d’une embryofoetopathie d’origine infectieuse.

L’anémie vient dans ce cas compléter un tableau sémiologique plus global.

Si le diagnostic peut être suspecté dans ces divers contextes, les outils permettant l’évaluation du degré de l’anémie sont variables.

Explorations chez la femme enceinte :

A - EXAMENS IMMUNOLOGIQUES :

Dans les contextes d’allo-immunisation érythrocytaire, la recherche d’agglutinines irrégulières, obligatoire dès la déclaration de grossesse, doit être répétée chaque mois en cas de situation à risque.

Les En cas de positivité, un typage des anticorps et une évaluation quantitative sont réalisés.

L’évaluation quantitative des anticorps est grossièrement corrélée au risque d’anémie foetale.

Les deux techniques privilégiées sont le test de Coombs et le dosage pondéral.

Le test de Coombs indirect procède par dilutions successives.

Le dosage pondéral n’est possible que pour les immunisations dans le système Rhésus.

Il est exprimé en unités CHP ou en µg/ml. En cas d’immunisation maternofoetale, l’évolution des taux d’anticorps spécifiques alloérythrocytaires est surveillée.

Un test de Coombs supérieur à 1/8, ou un dosage pondéral supérieur à 250 UCHP impose le recours à des techniques plus invasives : indice de Liley sur liquide amniotique et prélèvement de sang foetal.

B - TEST DE KLEIHAUER :

Devant une suspicion d’hémorragie foetomaternelle, le diagnostic sera réalisé par un test de Kleihauer, à la recherche d’hématies foetales dans la circulation maternelle et en appréciant la gravité.

Ces hémorragies foetomaternelles peuvent être secondaires à un choc abdominal, à des anomalies placentaires (chorioangiome), voire à un hématome rétroplacentaire.

Explorations chez le foetus :

A - TECHNIQUES NON INVASIVES :

1- Mobilité foetale spontanée :

C’est un bon reflet de la vitalité foetale en général et particulièrement dans les situations d’anémie foetale (score de Manning).

2- Surveillance du rythme cardiaque foetal :

Le rythme devient peu oscillant, puis sinusoïdal en cas d’anémie sévère.

3- Signes échographiques :

Certains sont d’excellents signes d’appel : ascite foetale, épanchement thoracique, oedème sous-cutané.

Leur présence doit faire rechercher une anémie, mais aussi les autres causes d’anasarque : recherche d’anomalies malformatives sous-jacentes, d’un déséquilibre hémodynamique, mais aussi d’un vaste panel d’anomalies chromosomiques et de maladies métaboliques.

4- Techniques doppler :

Elles étudient le pic de vélocimétrie dans l’artère cérébrale moyenne et semblent particulièrement intéressantes et correctement corrélées à la sévérité de l’anémie foetale.

Une chute de l’hématocrite foetal s’accompagne d’une élévation du pic de vitesse maximale de l’artère cérébrale moyenne.

B - TECHNIQUES INVASIVES :

1- Amniocentèse :

Dans les contextes d’immunisation foetomaternelle, l’analyse du liquide amniotique permet d’évaluer le degré d’anémie foetale, par mesure de la densité optique à 450 nm, qui est augmenté par la présence de bilirubine libre résultant de l’hémolyse foetale.

L’indice de Liley correspond à la différence entre le taux mesuré et le taux théorique.

Le résultat est reporté sur le diagramme de Liley, qui comporte trois zones de risque en fonction du terme.

Les foetus dont l’indice se situe en zone 3 sont à risque élevé d’anémie sévère justifiant un contrôle sanguin foetal.

En cas de suspicion d’infection maternofoetale par le parvovirus, la recherche du génome viral en biologie moléculaire permet de poser le diagnostic.

2- Prélèvement de sang foetal :

Il pourrait être considéré comme l’ultime étape vers le diagnostic.

En pratique, l’urgence de la prise en charge thérapeutique peut le placer au premier plan tant il importe de ne pas perdre de temps entre l’évocation du diagnostic et sa confirmation si une anémie sévère peut être suspectée.

Il sera au mieux réalisé dans un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal, avec la possibilité d’organiser dans les suites immédiates du prélèvement une transfusion foetale.

L’ensemble de ces examens, judicieusement choisis au cas par cas, permet de choisir l’attitude thérapeutique adéquate en fonction du contexte général.

Dans tous les cas, l’anémie foetale signe une situation à très haut risque foetal qui impose une prise en charge urgente et spécialisée.

Une information précise doit être transmise aux patientes ou aux couples sur le risque de mort in utero spontanée.

Hormis les situations transitoires (hémorragie foetale, infection à parvovirus) ou liées à la grossesse (immunisation Rhésus) accessibles à un traitement in utero, les anémies foetales d’autre origine (thalassémies…) peuvent garder un pronostic catastrophique, aggravé dans certains cas par la possibilité d’une anémie chronique chez l’enfant à naître.

Étiologies :

L’anémie foetale par incompatibilité immune foetomaternelle a longtemps été considérée comme la première cause d’anémie foetale.

Cependant, les progrès de la prévention ont entraîné une augmentation progressive des autres causes d’anémie d’origine non immune.

Ainsi sur le plan étiologique, on différenciera les anémies par incompatibilité foetomaternelle avec en première ligne les incompatibilités Rhésus, puis les anémies foetales non immunes.

Ces dernières sont classées en deux catégories : les anémies par pertes excessives (hémorragies ou hémolyses) et les anémies secondaires à une insuffisance de production d’érythrocytes.

A - ANÉMIE PAR INCOMPATIBILITÉ IMMUNE FOETOMATERNELLE ÉRYTHROCYTAIRE :

Longtemps responsable de la majorité des anémies foetales, l’immunisation maternofoetale dominée par le système Rhésus D a vu sa fréquence décroître de façon majeure, grâce à la prévention systématique par injection de c-globulines anti-D spécifiques après tout accouchement d’enfant Rh + chez une patiente Rh -, ou toute autre situation à risque d’immunisation.

Cette immunisation résulte d’un contact du système immunitaire maternel avec les globules rouges foetaux s’ils sont porteurs d’antigènes de surface différents.

L’anémie foetale progressive est entraînée par le passage transplacentaire d’anticorps maternels dirigés contre les antigènes de surface érythrocytaires foetaux.

Il existe encore quelques patientes concernées, immunisées en cours de grossesse, le plus souvent dans le système D, mais aussi dans les systèmes c, C ou Kell, qui peuvent induire des complications similaires.

La sévérité de l’anémie foetale dépend du taux d’anticorps antiérythrocytaires présents dans le sérum maternel et de l’affinité des anticorps pour les antigènes membranaires érythrocytaires du foetus.

Le dépistage des situations d’allo-immunisation est réalisé chez toute femme enceinte en début de grossesse par la recherche d’agglutinines irrégulières (Journal officiel, décret n° 92-143 du 14 février 1992).

Cette recherche est renouvelée chaque mois chez les femmes Rh -.

Le risque d’immunisation est aussi corrélé au groupe Rhésus paternel, homozygote ou non, et au groupe Rhésus foetal.

Depuis peu, celui-ci peut être analysé sur l’acide désoxyribonucléique (ADN) foetal circulant dans le sang maternel par une simple prise de sang chez la femme enceinte dès 10 semaines d’aménorrhée (SA).

En cas de résultat positif, les agglutinines sont typées (en fonction des antigènes de surface) puis un test de Coombs indirect permet de doser les anticorps en valeur de dilution.

Un titre supérieur à 1/8 affirme l’immunisation.

Le dosage pondéral des anticorps anti-D donne une seconde indication sur la gravité de l’immunisation et le risque foetal encouru.

Le résultat est fourni en unités CHP ou en µg/ml (= 250 UCHP).

Un titre inférieur à 250 UCHP permet d’éliminer une atteinte foetale sévère.

Un taux supérieur à 750 UCHP est au contraire corrélé à un risque d’anémie sévère.

L’anémie peut débuter dès le passage transplacentaire des anticorps antiérythrocytaires.

Elle est bien sûr fonction du phénotype Rhésus du foetus déterminé sur l’ADN foetal circulant dans le sang maternel, ou sur l’ADN foetal dans le liquide amniotique lors d’un prélèvement par amniocentèse.

Sur la base des antécédents de la patiente, le taux d’anticorps présents et le phénotype Rhésus foetal, il sera établi une évaluation du risque pour la grossesse en cours et un plan de surveillance clinique, biologique et échographique.

Les éléments d’appréciation ont déjà été évoqués.

La tolérance foetale de ces anémies progressives est en général excellente et les signes échographiques sont contemporains d’anémies déjà sévères.

Hormis l’échographie et les paramètres doppler, l’indice de Liley appréciant la densité optique du liquide amniotique reflétant la bilirubinémrie apprécie la zone de risque foetal.

La mise en place d’une thérapeutique par transfusion in utero permet une prise en charge prénatale de l’anémie foetale, avec le plus souvent un résultat remarquable et une absence de séquelles, cela malgré des situations à très haut risque lors des anémies précoces et très sévères.

Certaines situations sont cependant au-delà de toute ressource thérapeutique, aboutissant à une mort in utero précoce.

Enfin, ces grossesses donnent souvent lieu à des naissances légèrement prématurées, les gestes in utero restant plus délicats que les exsanguinotransfusions postnatales ; la plupart des équipes préfèrent organiser une naissance dès 34-35 SA, après maturation pulmonaire foetale par injection de corticoïdes.

La prévention de l’immunisation Rhésus repose sur l’injection de c-globulines anti-D chez une femme non immunisée dans toute situation à risque.

Elle peut désormais être réservée aux grossesses des femmes porteuses de foetus Rh +.

B - ANÉMIES FOETALES PAR EXCÈS DE PERTES :

1- Anémies par hémorragies :

Nous n’aborderons pas ici la question de l’hématome rétroplacentaire (HRP), qui entraîne une hémorragie foetale brutale, souvent majeure avec mort in utero.

Nous évoquerons les hémorragies progressives.

* Hémorragies foetomaternelles :

Souvent liées à un traumatisme utérin (accident de la voie publique), elles peuvent être massives, entraînant une souffrance foetale aiguë, voire une mort in utero.

Elles peuvent aussi survenir à bas bruit, et entraîner des signes échographiques d’anémie.

Parfois secondaires à des pathologies placentaires de type chorioangiome, leur diagnostic repose sur le test de Kleihauer : 10 hématies foetales pour 10 000 hématies maternelles correspondent à un passage d’environ 5 ml de sang foetal.

* Hémorragies foetofoetales :

Elles ont été décrites dans les grossesses gémellaires monozygotes avec communication entre les masses placentaires.

Le signe d’appel initial est le plus souvent l’apparition d’un déséquilibre de volume de la quantité de liquide amniotique, voire d’une discordance de croissance entre les deux foetus.

* Hémorragies intrafoetales :

Elles sont de diagnostic difficile et passent souvent inaperçues.

Elles n’entraînent pas de retentissement de type anémique en dehors des rares situations d’hémorragie brutale intratumorale (tératomes sacrococcygiens, kyste ovarien…).

L’hémorragie se manifeste alors par l’apparition de fragments hyperéchogènes à l’intérieur d’une zone tumorale.

2- Anémies hémolytiques :

Parmi les causes d’anémie hémolytique non immune, l’alpha-thalassémie est la plus fréquente.

Les déficits enzymatiques et les anomalies du globule rouge ont exceptionnellement été identifiés en anténatal comme étant à l’origine d’une anémie foetale.

* Alpha-thalassémie :

L’hémoglobine est une molécule tétramérique.

Chez le foetus, l’HbF constituée de deux chaînes alpha et de deux chaînes c (a2c2) est prédominante.

À partir du troisième trimestre, elle est progressivement remplacée par les formes adultes de l’hémoglobine (A = alpha2bêta2 et A2 = alpha2gamma2).

Ce n’est que vers le sixième mois postnatal que la formule est proche de celle de l’adulte, avec une quasidisparition de l’HbF.

Seuls les déficits en alpha-globine ou alpha-thalassémies ont une expression anténatale.

Chez l’individu normal, le gène a est dupliqué, les deux gènes a étant présents sur le même chromosome (n° 16) à proximité l’un de l’autre.

Ainsi, il y a quatre gènes alpha-globine dans une cellule diploïde (alpha alpha/alpha alpha).

Selon le nombre de gènes a inactivés, on distingue différentes formes d’ alpha-thalassémie.

L’inactivation d’un ou deux gènes (- alpha/alpha alpha, -alpha/-alpha ou --/alpha alpha) donne lieu à des formes asymptomatiques avec microcytose isolée.

L’inactivation de trois gènes (- -/-alpha) entraîne la formation d’HbH (b4), c’est-à-dire l’homodimérisation des chaînes b en raison de l’insuffisance en chaînes alpha.

Elle s’associe à une anémie hémolytique de gravité variable. Dans quelques cas, des anasarques foetales et des anémies néonatales sévères ont été rapportées dans ce contexte.

L’absence complète de chaînes alpha (--/--) ou alpha-thalassémie donne lieu à des tableaux sévères d’anasarque foetale avec anémie profonde.

La cause la plus fréquente d’ alpha-thalassémie est la délétion des gènes.

Environ une quinzaine de délétions ont été décrites, différant par la taille de la délétion emportant les deux gènes alpha-globine.

Cependant, ce type de délétion est de répartition limitée au sein de la population et se retrouve habituellement dans les populations du Sud-Est asiatique.

Les enfants porteurs d’ alpha-thalassémie décèdent in utero entre 30 et 40 SA, ou quelques jours après la naissance, dans un contexte d’anasarque secondaire à l’anémie et à la défaillance cardiaque.

Le taux d’hémoglobine est compris entre 3 et 10 g/dl avec une anysocytose, une hypochromie et des globules rouges nucléés.

L’électrophorèse de l’hémoglobine montre une absence complète d’HbA, A2 et F, des traces d’HbH, la présence d’hémoglobine embryonnaire (Portland f2e2) et une prédominance d’hémoglobine Bart’s constituée de quatre chaînes c (c4).

L’absence complète de chaînes alpha chez le foetus entraîne l’assemblage des chaînes c en excès en un homotétramère.

Cette hémoglobine anormale à très forte affinité pour l’oxygène entraîne une hypoxie tissulaire sévère.

L’existence d’une alpha-thalassémie chez le foetus est souvent à l’origine de complications obstétricales pour la mère, essentiellement à type d’hypertension artérielle, de prééclampsie, mais aussi d’hémorragies du pré-partum.

Le diagnostic anténatal d’un enfant suspect d’alpha-thalassémie repose sur des données cliniques et biologiques.

Sur le plan échographique, l’épaississement anormal du placenta qui précède l’atteinte cardiaque est un signe avec une bonne sensibilité vers 18 SA.

Cependant, il existe des méthodes diagnostiques basées sur l’étude de l’ADN qui sont spécifiques et permettent un diagnostic plus précoce.

L’utilisation de la technique d’amplification de l’ADN par polymerase chain reaction (PCR) permet de mettre en évidence les délétions des gènes alpha-globine sur des fragments de villosités choriales prélevés dès le premier trimestre de la grossesse.

La confirmation précoce d’un diagnostic permet l’interruption précoce de la grossesse d’un enfant atteint, mais aussi la prévention des complications obstétricales maternelles.

* Déficits enzymatiques du globule rouge :

Les déficits enzymatiques les plus fréquents touchent les voies métaboliques du glucose : la pyruvate kinase (PK) et la glucose phosphate isomérase (GPI) pour la glycolyse anaérobie et la glucose 6-phosphate déshydrogénase (G6PD) pour la voie des pentoses phosphates.

Ces déficits sont habituellement à révélation postnatale, mais peuvent dans de très rares cas être à l’origine d’hémolyse foetale aiguë et d’anasarque foetoplacentaire.

Les déficits enzymatiques en PK et en GPI, d’ordre quantitatif ou qualitatif, conduisent à un déficit cellulaire en adénosine triphosphate (ATP) et par conséquent à une diminution de la demivie du globule rouge.

Ils sont transmis sur le mode autosomique récessif.

La révélation anténatale est exceptionnelle, mais la gravité de l’anémie conduit parfois à l’anasarque qui peut s’associer à des lésions de leucomalacies cérébrales.

La voie des pentoses phosphates représente environ 10 % du métabolisme du glucose intraérythrocytaire.

Elle produit du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate hydrogéné (NADPH) et permet le maintien du taux de glutathion réduit qui protège les cellules des agressions par les agents oxydants.

Le déficit en G6PD est l’atteinte enzymatique du globule rouge la plus fréquente.

Elle entraîne des accès d’hémolyses aiguës lors de l’ingestion de substances oxydantes (médicaments, fèves) ou lors des situations de stress.

Le gène étant situé sur le chromosome X, c’est habituellement les garçons qui sont atteints, mais des cas d’atteinte féminine sont aussi possibles (selon la lyonnisation du chromosome X).

Les populations à risque sont essentiellement celles de l’Afrique noire, du pourtour méditerranéen et de l’Afrique du Nord.

Les rares cas d’hémolyse aiguë anténatale décrits étaient secondaires à l’ingestion maternelle de substances oxydantes (sulfamides, vitamine C, fèves).

Cela implique de ne pas administrer des médicaments oxydants aux femmes enceintes issues de populations où le risque de déficit en G6PD est élevé.

Enfin, le déficit en triose phosphate isomérase, autre enzyme de la glycolyse, peut se révéler exceptionnellement en anténatal par une anémie foetale.

L’évolution des enfants touchés par ce déficit est marquée par une atteinte neurologique sévère.

Sa transmission est autosomique récessive.

* Anomalies de membrane du globule rouge :

Les rares cas d’hémolyse anténatale par anomalie de la membrane du globule rouge concernent les sphérocytoses secondaires à un défaut de la spectrine.

La spectrine est la protéine principale de la membrane du globule rouge.

Elle est constituée de deux chaînes alpha et b disposées latéralement de manière antiparallèle, et elle est ancrée à la membrane par une autre protéine : l’ankyrine.

Le mode de transmission des anomalies de la spectrine est variable, soit autosomique récessif, soit dominant.

La sphérocytose est mise en évidence sur le frottis sanguin et elle s’associe à une fragilité osmotique inhabituelle des globules rouges.

* Syndrome de Kasabach-Merritt : hémolyse extrinsèque

Le syndrome de Kasabach-Merritt se caractérise par la présence d’une anémie hémolytique par microangiopathie, d’une thrombopénie et d’une coagulopathie de consommation secondaires à une malformation vasculaire.

La malformation la plus fréquente est l’angiome caverneux, mais on rencontre aussi des hémangioendothéliums (hépatique, méningé) et des choriohémangiomes du cordon ombilical.

L’anémie est le plus souvent d’origine mixte, à la fois par hémolyse et par saignement dans l’hémangiome.

De même, dans ce contexte, l’anasarque est aussi secondaire à la défaillance cardiaque par « vol vasculaire ».

C - ANÉMIES PAR DÉFAUT DE PRODUCTION :

Les anémies par défaut de production sont, soit d’origine infectieuse, soit secondaires à un dysfonctionnement médullaire, soit congénitales par anomalie de la cellule souche.

La cause la plus fréquente d’anémie foetale par défaut de production est l’infection maternofoetale à parvovirus B19.

De rares cas d’anémie foetale ont été rapportés dans le cadre des syndromes myéloprolifératifs transitoires et des leucémies congénitales.

Ces deux types d’atteinte sont souvent associés à la trisomie 21.

L’anémie de Blackfan-Diamond est une atteinte dysérythropoïétique dont le mode de transmission n’est pas clair.

Il existe des cas sporadiques et des transmissions sur le mode autosomique récessif ou dominant.

L’anémie est due à une maturation anormale des précurseurs érythroïdes, probablement par insensibilité à l’érythropoïétine, mais aussi à l’interleukine 3 et 6 dans certains cas.

Elle se caractérise par une anémie macrocytaire plus ou moins profonde avec un faible taux de réticulocytes.

Dans quelques cas, il existe une neutropénie et une thrombopénie.

Des anomalies congénitales de la tête et des membres supérieurs sont retrouvées dans 25 % des cas. Le plus souvent, le diagnostic est posé au cours de la première année de vie, mais il existe des cas à révélation anténatale.

L’anémie de Fanconi est liée à une aplasie médullaire constitutionnelle.

Elle se caractérise par une pancytopénie et est associée de façon inconstante à un retard de croissance, à une dysmorphie et à des malformations, en particulier du rayon radial.

L’origine de cette anémie est une fragilité chromosomique inhabituelle.

On observe une grande fréquence de cassures chromosomiques en présence d’agents alkylants, qui est secondaire à un défaut de réparation de l’ADN.

La transmission est autosomique récessive, avec plusieurs gènes candidats.

Les maladies lysosomales se révèlent exceptionnellement en période néonatale, mais de rares cas ont été associés à des anasarques foetales, comme la maladie de Gaucher ou la mucopolysaccharidose.

Dans ce contexte, l’atteinte du système réticuloendothélial avec diminution de l’érythropoïèse est probablement à l’origine de l’anémie observée.

D - ANÉMIES DE MÉCANISME COMPLEXE :

L’infection maternofoetale à cytomégalovirus est souvent associée à une anémie dont le mécanisme n’est pas clair.

Il existerait entre autres une séquestration splénique des globules rouges.

Les foetus triploïdes présentent des particularités hématologiques, associant une anémie macrocytaire avec anisopoïkilocytose et une thrombopénie.

Dans ce contexte, d’autres anomalies sont mises en évidence, comme le retard de croissance et certaines malformations (cardiaque, micrognathie, syndactylies).

Le (ou les) mécanisme (s) de l’anémie est (sont) inconnu (s).

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