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Néphrologie
Syndrome d’Alport ou néphropathie héréditaire hématurique progressive avec surdité
Cours de Néphrologie
 


 

Structure et constitution biochimique de la membrane basale glomérulaire :

La membrane basale glomérulaire (MBG), lame basale spécialisée, de 350 nm d’épaisseur, est un élément essentiel du filtre glomérulaire.

Le collagène de type IV en est le constituant majoritaire.

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Il forme un réseau sur lequel les autres glycoprotéines de lame basale, laminines, protéoglycanes à héparane-sulfate et entactine, se fixent par l’intermédiaire de sites spécifiques.

Le collagène de type IV est une longue molécule constituée de trois chaînes alpha enroulées en hélice et comportant un long domaine collagénique, dont la séquence en acides aminés « glycine-X-Y» est fréquemment interrompue par de courtes séquences non collagéniques, un domaine 7S à l’extrémité N-terminale de la molécule et un domaine C-terminal, non collagénique (NC 1).

C’est au niveau des extrémités 7S et NC que s’établissent les liaisons intermoléculaires, base de la formation du réseau collagénique et de la résistance mécanique de la MBG.

Six chaînes a(IV) ont été identifiées.

Elles sont codées par des gènes différents distribués par paires, tête à tête de part et d’autre d’un promoteur commun, sur des chromosomes différents : COL4Al et COL4A2 sur le chromosome 13, COL4A3 et COL4A4 sur le chromosome 2 et COL4A5 et COL4A6 sur le chromosome X.

Deux chaînes al et une chaîne a2 s’associent pour former la molécule majoritaire et ubiquitaire de collagène IV.

Les chaînes a3(IV) et a4(IV) ont une distribution restreinte, dans la MBG, la membrane basale des tubes distaux et les membranes spécialisées de l’oeil, de l’oreille interne et du poumon ; la chaîne a5(IV) est en outre présente dans la membrane basale des tubes collecteurs et des cellules musculaires lisses et la basale dermoépidermique.

La chaîne a6(IV) est absente de la MBG et codistribuée avec la chaîne a5(IV) dans les membranes basales extraglomérulaires.

Syndrome d’Alport :

A - HISTORIQUE :

En 1902, Guthrie rapporte l’observation d’une famille où 12 sujets, répartis sur deux générations, présentent une hématurie « idiopathique ».

En 1923, Hurst observe l’évolution vers l’insuffisance rénale de plusieurs des sujets hématuriques.

En 1927, Alport indique l’existence fréquente d’une surdité associée à la néphropathie et l’opposition entre la gravité habituelle de la maladie chez l’homme et sa relative bénignité chez l a femme.

Des manifestations extrarénales, inconstantes, lésions oculaires, macrothrombocytopénie, léiomyomatose oesophagienne diffuse, ont ensuite été décrites.

La découverte, au cours des 25 dernières années, de lésions ultrastructurales puis immunohistochimiques de la MBG, et l’identification plus récente des gènes de collagène IV dont les mutations sont à l’origine du syndrome ont permis de progresser dans la compréhension de la symptomatologie rénale et extrarénale de la maladie et d’établir, après de nombreuses discussions, qu’il s’agit d’un syndrome génétiquement hétérogène.

La transmission est dominante liée à l’X dans environ 85 % des cas, tout au moins en Europe et aux États-Unis, mais des transmissions autosomiques dominantes et récessives ont été identifiées.

B - SYNDROME D’ALPORT DOMINANT LIÉ À L’X :

1- Symptomatologie clinique et évolution :

* Signes rénaux :

Les signes rénaux témoignent d’une atteinte glomérulaire.

Ils sont souvent révélateurs, qu’il s’agisse d’une hématurie macroscopique ou d’une protéinurie découverte à l’occasion d’un examen systématique des urines.

Ils sont parfois constatés à la naissance, souvent plus tard, mais habituellement chez le garçon, au cours des 10-12 premières années de la vie.

Chez la femme, la maladie peut être longtemps méconnue et découverte à l’occasion d’une grossesse ou d’une enquête génétique.

+ Hématurie

L’hématurie est le signe le plus précoce.

Elle est habituellement microscopique et permanente.

Des poussées d’hématurie macroscopique peuvent survenir spontanément ou après un effort, une maladie infectieuse ; elles sont observées chez la moitié des malades âgés de moins de 10 ans.

La protéinurie est fréquemment associée à l’hématurie.

Au début elle est minime, de l’ordre de 0,10 à 0,30 g/24 h, parfois intermittente.

Puis, plus fréquemment chez le garçon que chez la fille, elle devient permanente, augmente progressivement au cours des années et dépasse souvent 1 g/24 h après l’âge de 10 ans.

Lorsqu’elle est très abondante, elle peut s’accompagner d’un syndrome néphrotique.

Chez la fille, la protéinurie peut être longtemps absente, minime ou intermittente ; elle peut n’apparaître qu’au cours des grossesses.

L’évolution de cette néphropathie est sévère chez le garçon et peut l’être chez la fille.

* Hypertension artérielle et insuffisance rénale progressive :

Elles sont observées chez les sujets ayant une protéinurie abondante.

La rapidité d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale est variable selon les familles, permettant d’opposer des formes juvéniles où l’insuffisance rénale terminale survient chez les hommes autour de l’âge de 20 ans, et où l’évolution intrafamiliale est très stéréotypée, et des formes dites « non progressives » ou de type adulte où l’âge au stade d’insuffisance rénale terminale, de l’ordre de 40 à 50 ans, est plus variable au sein d’une même famille.

* Signes extrarénaux :

+ Surdité :

Chez les sujets de sexe masculin, elle est observée dans environ 80 % des familles.

Elle n’est pas congénitale mais l’hypoacousie apparaît dans la moitié des cas avant l’âge de 10 ans, pouvant être la source d’une gêne scolaire. Il s’agit d’une surdité de perception.

Elle porte d’abord sur les fréquences élevées puis s’étend aux zones conversationnelles.

L’atteinte est bilatérale, souvent progressive, pouvant aboutir à une surdité complète.

Dans certains cas, surtout chez les femmes, elle reste latente, supra-conversationnelle pendant toute la vie, découverte uniquement par l’audiogramme. Elle n’est jamais observée en l’absence de néphropathie.

+ Atteintes oculaires :

Elles sont moins fréquentes mais spécifiques et concernent le cristallin, la rétine et la cornée.

Le lenticône antérieur ou protrusion conique de la face antérieure du cristallin est observé chez environ 25 % des malades, le plus souvent de sexe masculin.

Il s’accompagne parfois d’un lenticône postérieur et d’opacités cristalliniennes, et peut être responsable d’une myopie.

Les anomalies rétiniennes touchent 35 à 40 % des malades et sont asymptomatiques.

Elles sont caractérisées par une image en « cocarde » de la région maculaire, comportant un aspect rouge foncé de la macula, entourée d’une zone grisâtre périfovéale et d’une couronne périphérique de granulations blanchâtres situées dans la partie la plus superficielle de la rétine.

Chez l’enfant, les lésions peuvent être plus discrètes : disparition du reflet maculaire normal, extension ou modification de la pigmentation de la macula.

Plus récemment, la survenue d’érosions cornéennes récidivantes a été observée chez 20 % des patients, presque tous de sexe masculin.

+ Néphropathie hématurique progressive sans surdité :

Dans quelques familles, la néphropathie, en tout point comparable à celle observée dans le syndrome d’Alport classique, ne s’accompagne d’aucun symptôme extrarénal.

Les études génétiques récentes ont montré qu’il s’agissait d’une variante clinique de syndrome d’Alport.

2- Anatomie pathologique :

* Microscopie optique et immunofluorescence conventionnelle :

L’étude en microscopie optique à elle seule n’est pas informative.

Sur les biopsies rénales précoces, seule est notée une hypertrophie des podocytes.

Puis apparaissent des lésions glomérulaires non spécifiques : élargissement et hypercellularité modérée des axes mésangiaux, épaississement segmentaire de la paroi capillaire, sclérose segmentaire du floculus, auxquelles s’associent des foyers de fibrose interstitielle et d’atrophie tubulaire, et des amas de lipophages.

Le rein terminal montre des lésions diffuses du parenchyme.

La présence de lipophages interstitiels, longtemps considérée comme spécifique, est assez constante mais n’est pas particulière à la néphropathie du syndrome d’Alport.

L’immunofluorescence est négative ou détecte de fins dépôts glomérulaires granuleux diffus, non spécifiques, de C3.

Des dépôts segmentaires d’immunoglobulines (Ig)M et/ou de C3 sont présents dans les lésions de sclérohyalinose segmentaire du glomérule.

* Microscopie électronique :

L’étude ultrastructurale permet d’identifier des altérations spécifiques de la MBG.

Elles sont caractérisées par un élargissement irrégulier de la membrane, un feuilletage et une fragmentation de la lamina densa.

Ces lésions, souvent diffuses chez l’adulte, sont segmentaires chez l’enfant et s’accompagnent d’une autre anomalie parfois prédominante, la membrane basale mince.

Épaississement et feuilletage de la MBG ont une grande valeur diagnostique car ces lésions sont précoces et observées chez la majorité des malades.

Cependant, dans certaines familles, la seule anomalie constatée est l’aspect anormalement mince de la membrane basale.

* lmmunohistochimie des MBG et dermoépidermiques :

L’analyse immunohistologique de la distribution des différentes chaînes de collagène IV dans les MBG et les membranes basales dermoépidermiques de sujets atteints de syndrome d’Alport lié à l’X est très informative.

Chez environ deux tiers des malades, cette distribution est anormale : la chaîne a5(IV) est absente des membranes basales rénales et dermoépidermiques chez les sujets de sexe masculin, tandis que leur distribution est discontinue chez les femmes.

Cette anomalie est spécifique.

Elle s’associe à une coabsence des chaînes a3(IV) et a4(IV) dans les membranes basales rénales indiquant qu’une anomalie de conformation de la chaîne a5(IV) du collagène IV peut empêcher l’intégration normale des chaînes a3(IV) et a4(IV) dans le réseau de collagène IV, tandis que leur synthèse est normale.

Ces anomalies sont observées dans les formes sévères de syndrome d’Alport.

Dans d’autres familles où l’évolution est moins rapidement progressive, l’expression de ces différentes chaînes peut être normale.

3- Génétique :

Depuis 1990, des mutations du gène COL4A5 ont été identifiées dans plus de 300 familles.

Elles sont toutes différentes et incluent de larges délétions, des petites mutations (insertions, délétions, mutations non-sens) entraînant la synthèse de protéines tronquées, des mutations ponctuelles faux-sens substituant le plus souvent une glycine dans le domaine collagénique, des mutations des sites d’épissage de conséquences variables.

Une étude européenne a permis d’établir des corrélations entre le génotype et le retentissement phénotypique rénal et auditif des mutations.

Tous les types de mutations sont observés dans les formes juvéniles.

En revanche, les mutations fauxsens ou des mutations dans un site d’épissage permettant le maintien du cadre de lecture ont été rapportées dans les formes de type adulte avec ou sans surdité.

C - SYNDROME D’ALPORT LIÉ À L’X ET LÉIOMYOMATOSE OESOPHAGIENNE DIFFUSE :

Une léiomyomatose oesophagienne diffuse, responsable de dysphagie, associée à une léiomyomatose de l’arbre trachéobronchique et des organes génitaux chez les femmes, a été rapportée dans plus de 30 familles atteintes de syndrome d’Alport lié à l’X.

Dans ces familles, l’atteinte musculaire est aussi sévère chez les femmes que chez les hommes, quelle que soit la symptomatologie rénale. Une cataracte congénitale est fréquemment associée.

Une délétion emportant une partie du gène COL4A5 et les deux premiers exons du gène COL4A6 a été observée chez tous les patients.

D - SYNDROME D’ALPORT RÉCESSIF AUTOSOMIQUE :

Ce mode de transmission a longtemps été méconnu mais pourrait être à l’origine de 10 à 20 % des syndromes d’Alport. Dans notre expérience, les patients présentent un syndrome d’Alport typique, de type juvénile, une surdité quasi constante et souvent des lésions oculaires caractéristiques.

C’est l’existence éventuelle d’une consanguinité, la gravité identique de la maladie chez les garçons et les filles et l’absence de néphropathie sévère chez les ascendants qui suggèrent une transmission récessive autosomique. Histologiquement, les altérations ultrastructurales sont identiques à celles observées dans la forme liée à l’X.

Cette forme est secondaire à des mutations des gènes COL4A3 ou COL4A4 dont la séquence complète a été récemment caractérisée.

Dans ces formes récessives, des anomalies de distribution des chaînes de collagène IV sont observées dans la majorité des cas.

Elles se caractérisent, quel que soit le sexe, par la coabsence des chaînes a3(IV), a4(IV) et a5(IV) dans la MBG contrastant avec la persistance d’expression des chaînes a5(IV) et a6(IV) dans les membranes basales des tubes collecteurs et la membrane basale dermoépidermique, c’est-à-dire dans les basales où les chaînes a3(IV) et a4(IV) ne sont pas exprimées.

Les hétérozygotes sont parfois totalement asymptomatiques tandis que d’autres présentent une hématurie microscopique.

Certaines formes d’« hématurie familiale bénigne » correspondent en fait aux formes hétérozygotes de syndrome d’Alport récessif.

E - SYNDROME D’ALPORT AUTOSOMIQUE DOMINANT :

Ce mode de transmission est rarement observé, et de ce fait la maladie n’est pas bien caractérisée.

Elle paraît cependant moins sévère que celle liée à des mutations de COL4A5.

Récemment, une mutation hétérozygote du gène COL4A3 a été mise en évidence dans une grande famille irlandaise.

Une mutation du gène COL4A4 a également été décrite.

F - NÉPHROPATHIE HÉMATURIQUE PROGRESSIVE ET THROMBOPATHIE :

Un syndrome dominant autosomique caractérisé par l’association d’une néphropathie hématurique progressive, d’une surdité, d’une thrombopénie à plaquettes géantes et parfois d’inclusions dans les polynucléaires a été considéré comme une variante du syndrome d’Alport.

Chez les patients, les symptômes rénaux et hématologiques sont inconstants et variables dans leur sévérité.

Récemment, toute liaison avec un gène de collagène IV a été exclue et des mutations du gène MYH9 codant pour une chaîne lourde de myosine non musculaire exprimée en particulier dans le podocyte, les plaquettes et les cellules de l’oreille interne ont été identifiées.

L’atteinte rénale est donc liée à une anomalie podocytaire et non à un défaut de structure du collagène IV.

G - MODÈLES ANIMAUX DE SYNDROME D’ALPORT :

Différents modèles de syndromes d’Alport, spontanés chez le chien ou induits génétiquement chez la souris ont été rapportés.

Ces modèles doivent permettre de mieux comprendre les mécanismes conduisant à la destruction progressive des néphrons et à tester des programmes de thérapie pharmacologique ou génique.

I - DIAGNOSTIC :

Théoriquement, chez un enfant hématurique, le diagnostic de syndrome d’Alport repose sur l’existence d’au moins trois des critères suivants : histoire familiale d’hématurie, surdité ou atteinte oculaire, soit chez l’enfant, soit chez un membre de sa famille, altération ultrastructurale ou immunohistologique de la MBG.

En pratique, la biopsie cutanée, examen non invasif, est devenue un temps essentiel du diagnostic puisque l’anomalie de distribution de la chaîne a5(IV) dans la membrane basale dermoépidermique permet d’affirmer, dans environ deux tiers des cas, le diagnostic de syndrome d’Alport lié à l’X.

Cependant, la distribution normale des chaînes ne permet pas d’éliminer ce diagnostic.

De même, l’absence de néphropathie familiale ne permet pas d’exclure le diagnostic du syndrome d’Alport, une néomutation étant à l’origine d’environ 18 % des cas observés.

La démonstration d’une mutation est théoriquement l’argument diagnostique indiscutable.

Mais, du fait de la grande taille des gènes de collagène IV, cette recherche longue, coûteuse, et infructueuse dans environ 40 % des cas, n’est pas prise en charge, à ce jour, par les laboratoires centraux de génétique.

J - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL :

Le shématuries macroscopiques , éventuellement récidivantes, font d’abord penser aux causes urologiques, lithiase, tumeurs, etc.

Ces causes étant exclues, on discute surtout, parmi les néphropathies glomérulaires hématuriques, avec ou sans protéinurie :

– la maladie de Berger ou glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’IgA, très fréquente. Cette néphropathie exceptionnellement familiale se manifeste deux fois sur trois chez l’enfant par des hématuries macroscopiques récidivantes.

Elle ne s’accompagne pas de surdité.

Son diagnostic repose sur la constatation, en immunofluorescence de dépôts mésangiaux diffus d’IgA ;

– l’hématurie familiale bénigne dominante autosomique caractérisée par l’existence, chez plusieurs membres d’une même famille, d’une hématurie qui reste isolée tout au long de la vie et n’évolue pas vers l’insuffisance rénale.

La MBG est anormalement mince, anomalie non spécifique qui peut être observée chez des sujets atteints de syndrome d’Alport.

Le diagnostic peut alors être très difficile, en particulier s’il n’existe pas d’histoire familiale informative.

Dans certaines familles, cette anomalie représente la forme hétérozygote du syndrome d’Alport récessif autosomique.

K - CONDUITE À TENIR :

1- Traitement :

L’évolution de la maladie est progressive. Quelques essais thérapeutiques sont en cours.

Les enfants doivent mener une vie normale et être vaccinés selon les règles habituelles.

Il faut insister sur la nécessité d’une scolarité régulière permettant ultérieurement un choix de la profession tenant compte, chez le garçon, de l’évolution habituelle vers l’insuffisance rénale terminale, et d’autre part du risque élevé de surdité.

L’évolution étant lentement progressive, la surveillance clinique et biologique (protéinurie des 24 heures, compte d’Addis, protides sanguins, urée, créatinine) doit être périodique mais non contraignante.

L’apparition d’une hématurie macroscopique n’impose aucune mesure particulière.

Le traitement symptomatique d’une protéinurie abondante avec syndrome néphrotique, d’une hypertension artérielle, d’une insuffisance rénale chronique, ne diffère en rien des traitements habituels en pareil cas.

Après transplantation rénale, il n’y a pas de récidive de la néphropathie sur le greffon, mais des glomérulonéphrites à anticorps anti-MBG ont été observées chez environ 3 % des patients transplantés.

L’appareillage auditif doit être proposé précocement, en règle à partir de 35 décibels de perte pour prévenir la dégradation des centres auditifs nerveux.

Les altérations du cristallin doivent être dépistées et compensées.

2- Enquête familiale et conseil génétique :

Lorsque le diagnostic de syndrome d’Alport est porté chez un enfant, une enquête familiale précise s’impose, aboutissant à la constitution d’un arbre généalogique.

Son intérêt essentiel est d’une part de préciser le mode de transmission de la maladie, d’autre part, d’identifier les transmettrices asymptomatiques dans les familles où la maladie est transmise par le chromosome X.

Il faut cependant savoir qu’un examen d’urine négatif n’élimine pas le diagnostic chez les jeunes enfants et que l’hématurie peut rester isolée et intermittente chez la fille transmettrice.

Dans les familles étudiées et informatives, il est maintenant possible, en se basant sur les études de liaison génétique, de faire le diagnostic génétique précoce et éventuellement prénatal de la maladie.

Les renseignements ainsi obtenus sont essentiels pour aborder le conseil génétique.

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