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Hépatologie
Diagnostic des surcharges en fer
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

Les signes d’appel d’une surcharge en fer sont nombreux, polymorphes et peu spécifiques : asthénie, mélanodermie, ostéoarthropathie, hépatopathie, cardiomyopathie, diabète, hypogonadisme, syndrome extrapyramidal, cytolyse ou augmentation du carbohydrate antigen (CA) 19-9 sérique peuvent, isolés ou diversement associés, rendre compte d’une surcharge en fer.

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Il faut toutefois souligner que nombre de surcharges en fer demeurent longtemps asymptomatiques et ne sont évoquées que devant des anomalies du bilan martial découvertes de façon fortuite.

La biologie martiale courante (fer sérique, saturation de la transferrine et ferritinémie) doit être interprétée de manière rigoureuse car :

– hypersidérémie, élévation du coefficient de saturation de la transferrine (CST) et hyperferritinémie ne témoignent pas toujours, loin s’en faut, d’une surcharge en fer ;

– surcharge en fer n’est absolument pas synonyme d’hémochromatose dans la mesure où ce terme désigne une affection bien précise, caractérisée par une surcharge en fer de transmission autosomique récessive HLA liée.

En cas de suspicion de surcharge en fer, le dosage de la ferritinémie est généralement le premier examen demandé. L’absence d’hyperferritinémie permet d’écarter le diagnostic de surcharge en fer.

À l’inverse, nombreuses sont les causes d’hyperferritinémie non liée à une augmentation du stock en fer de l’organisme.

Ce n’est qu’après avoir éliminé ces situations qu’il est possible de considérer que l’hyperferritinémie témoigne bien d’une surcharge en fer.

La démarche diagnostique s’appuie alors sur la détermination du CST :

– la normalité ou a fortiori la diminution du CST permet d’écarter avec certitude le diagnostic d’hémochromatose et dispense, en pratique, de la recherche de la mutation HFE-C282Y en cause dans cette affection ;

– l’augmentation du CST peut être le fait d’une hémochromatose comme d’une surcharge en fer non hémochromatosique et appelle donc la recherche de la mutation HFE-C282Y afin de trancher entre ces deux possibilités.

Perturbations du bilan martial non liées à une surcharge en fer :

Hypersidérémie et élévation de la saturation de la transferrine sont rencontrées au cours des cytolyses hépatiques ou autres, et des hypotransferrinémies acquises (insuffisance hépatocellulaire et syndrome néphrotique). Une hyperferritinémie est fréquente en dehors de toute surcharge en fer.

Elle peut être le fait d’une lyse cellulaire ou d’une augmentation de synthèse de ferritine.

A - CYTOLYSES :

Toute lyse cellulaire conséquente induit une hyperferritinémie.

C’est le cas des hépatites aiguës (au cours desquelles la ferritinémie peut dépasser 10 000 ng/mL) mais aussi des hépatites chroniques, des hémolyses, des nécroses médullaires et myocardiques ainsi que des rhabdomyolyses.

L’interprétation d’une hyperferritinémie nécessite donc la connaissance du taux sérique des alanineaminotransférases (ALAT), des aspartate-aminotransférases (ASAT) et, éventuellement, de la créatine phosphokinase (CPK).

B - AUGMENTATION DE SYNTHÈSE :

1- Activation macrophagique :

– La ferritine est une protéine de la réaction inflammatoire aiguë. Une hyperferritinémie est donc fréquente au cours des syndromes inflammatoires.

Elle dépasse rarement 1 000 ng/mL et, fait important, est toujours alors associée à une chute du fer sérique sans augmentation de la saturation de la transferrine.

Le dosage de la C reactive protein (CRP) s’impose donc devant toute hyperferritinémie.

– Une hyperferritinémie parfois majeure (> 10 000 ng/mL) accompagne les syndromes d’hyperphagocytose (érythrophagocytose) tels que ceux décrits au cours du syndrome de l’immunodéficience acquise (sida) ou encore la maladie de Still.

Les thésaurismoses macrophagiques comme la maladie de Gaucher sont également susceptibles d’induire une hyperferritinémie de l’ordre de 1 000 à 2 000 ng/mL.

2- Alcoolisme chronique :

L’alcool stimule la synthèse de la ferritine.

Il existe donc fréquemment chez l’alcoolique chronique une hyperferritinémie en dehors de toute cytolyse ou surcharge en fer associée.

À cette hyperferritinémie, qui peut être supérieure à 1 000 ng/mL, s’associe, dans la moitié des cas, une augmentation du fer sérique et de la saturation de la transferrine.

Devant un tel tableau biologique mimant une hémochromatose chez un alcoolique, il faut, avant toute exploration complémentaire, obtenir un sevrage et contrôler à son terme les marqueurs sériques de charge en fer.

À l’arrêt de l’intoxication, le fer sérique et la saturation se normalisent en moins de 1 semaine alors que la ferritinémie décroît plus lentement pour se stabiliser après 3 mois d’abstinence.

La persistance de l’hyperferritinémie doit faire évoquer une surcharge en fer sousjacente, non hémochromatosique si le fer sérique et la saturation de la transferrine se sont normalisés et hémochromatosique dans le cas contraire.

3- Autres causes :

L’hyperferritinémie est fréquente mais non révélatrice au cours des hyperthyroïdies, de certaines tumeurs malignes (carcinomes hépatocellulaire, pulmonaire ou mammaire) et des maladies hématologiques malignes (lymphomes, leucémies notamment myélomonocytaires).

À l’inverse, c’est parfois devant une hyperferritinémie de découverte fortuite qu’est évoqué le syndrome hyperferritinémie-cataracte.

Cette affection autosomique dominante a été décrite en 1995. Elle se caractérise par une cataracte bilatérale non liée au vieillissement, congénitale ou plus tardive, ainsi que par une augmentation du taux sérique de la ferritine, au-delà de 1 000 ng/mL le plus souvent, sans surcharge en fer associée.

Les différentes mutations responsables de ce syndrome se situent au niveau de l’iron responsive element (IRE) du gène L-ferritine et sont à l’origine d’une synthèse accrue de L-ferritine par diminution de l’affinité de la liaison IREiron regulatory protein (IRP).

Le développement de la cataracte pourrait être plus ou moins directement lié à des dépôts de L-ferritine sur le cristallin.

Affirmation et quantification d’une surcharge en fer :

La ferritinémie croît progressivement à la charge en fer de l’organisme.

Elle est donc un bon reflet du stock martial à la condition qu’une des fréquentes conditions précitées n’interfère pas pour en augmenter artificiellement le taux.

Dans ces cas difficiles, la certitude diagnostique de surcharge viscérale en fer passe par la biopsie hépatique ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM) (sous certaines conditions techniques) selon qu’il existe ou non des signes cliniques et/ou biologiques d’hépatopathie.

Diagnostic étiologique des surcharges en fer :

Cette étape repose sur la détermination du taux de saturation de la transferrine et la recherche de la mutation C282Y lorsque ce taux est supérieur à 45 %.

A - HÉMOCHROMATOSE :

C’est une affection autosomique récessive d’une grande fréquence chez les sujets de race blanche (5 ‰).

Elle est liée à l’existence d’une mutation (C282Y) sur le gène HFE porté par le chromosome 6 et responsable d’une hyperabsorption digestive de fer.

Il s’agit d’une maladie de révélation tardive (30-40 ans chez l’homme et 40-50 ans chez la femme) qui associe diversement une altération de l’état général (asthénie), une ostéoarthropathie et une surcharge en fer progressive du foie (cirrhose et cancer), du pancréas (diabète) et du coeur (cardiomyopathie).

Chez la plupart des sujets hémochromatosiques présentant la mutation C282Y à l’état homozygote, la recherche de cette mutation peut être utilisée comme un test diagnostique.

– Si la mutation C282Y est retrouvée à l’état homozygote, le diagnostic d’hémochromatose est posé.

L’importance de la surcharge est alors appréciée sur les signes cliniques, le dosage de la ferritinémie et la concentration hépatique en fer estimée par l’IRM.

La biopsie hépatique n’est plus proposée que dans un but pronostique, afin de rechercher une cirrhose dont la présence modifie la prise en charge ultérieure en raison du risque de carcinome hépatocellulaire qu’elle fait courir.

Lorsque le patient présente un foie de taille normale et une ferritinémie inférieure à 1 000 ng/mL et un taux sérique d’ASAT normal, il n’existe aucun risque de cirrhose et la biopsie est donc inutile.

En revanche, lorsque ces trois critères ne sont pas réunis, le risque de cirrhose est de l’ordre de 50 % et motive la réalisation d’une biopsie.

Le traitement de l’hémochromatose repose sur des saignées régulières (toutes les semaines puis, à vie, tous les 1 à 3 mois) qui visent l’obtention puis le maintien des critères de désaturation suivants : fer inférieur à 20 µmol/L, saturation de la transferrine inférieure à 30 % et ferritinémie inférieure à 50 ng/mL.

La mise en évidence d’une hémochromatose chez un probant doit conduire à la réalisation d’une enquête familiale (ascendants, collatéraux et descendants) qui repose maintenant sur la recherche de signes phénotypiques cliniques et biologiques de surcharge en fer ainsi que sur celle de la mutation C282Y.

– Si la mutation C282Y n’est pas retrouvée à l’état homozygote, le diagnostic d’hémochromatose peut être, en France et en l’état actuel de nos connaissances, raisonnablement écarté.

Avant d’évoquer une exceptionnelle hémochromatose non marquée par la mutation C282Y, il convient de rechercher attentivement une autre cause de surcharge en fer.

B - SURCHARGES NON HÉMOCHROMATOSIQUES :

Elles sont le fait de troubles héréditaires du métabolisme du fer et de surcharges acquises dites secondaires.

Il est vraisemblable que la mutation C282Y (à l’état hétérozygote) et une seconde mutation HFE-H63D (à l’état hétéro- ou homozygote) en modulent l’expression.

1- Troubles héréditaires du métabolisme du fer :

* Surcharges néonatales  :

+ Hémochromatose néonatale :

Il s’agit d’une affection rare et souvent fatale caractérisée par une insuffisance hépatique précoce liée à une cirrhose avec surcharge en fer massive. L’excès de fer concerne également les parenchymes cardiaque, rénal et endocrinien mais respecte les phagocytes mononucléés.

Une anomalie du transport transplacentaire du fer pourrait en être responsable.

Le gène HFE ne semble pas en cause.

+ Syndrome de Zellweger (ou syndrome hépato-cérébro-rénal) :

Cette affection autosomique récessive associe une hypotonie, des anomalies du faciès et des reins polykystiques.

Dans certains cas, une surcharge en fer est présente dans le foie (avec ou sans fibrose), la rate, les reins et les poumons.

* Hémochromatose juvénile :

Cette affection rare réalise un tableau phénotypique complet et grave d’hémochromatose.

Elle se révèle vers l’âge de 20 ans, le plus souvent par une décompensation cardiaque volontiers favorisée par la prise de vitamine C.

Il a été récemment démontré qu’elle n’était pas liée aux mutations actuellement connues sur le gène HFE.

* A(hypo-)transferrinémie héréditaire :

Il s’agit d’une affection autosomique récessive exceptionnelle dont une dizaine de cas ont été rapportés.

La carence en transferrine est responsable d’une surcharge parenchymateuse en fer liée, en partie, à une hyperabsorption digestive de fer et d’une anémie hypochrome et microcytaire nécessitant des transfusions qui aggravent la surcharge.

L’anomalie moléculaire en cause dans la maladie humaine est inconnue.

Il existe un modèle expérimental d’atransferrinémie chez la souris.

* Acéruloplasminémie héréditaire :

Il s’agit d’une affection autosomique récessive initialement rapportée dans des familles japonaises, liée à une mutation du gène de la céruloplasmine et caractérisée par une surcharge parenchymateuse en fer touchant le foie, le pancréas (diabète) et le système nerveux central (rétinite pigmentaire, syndrome extrapyramidal et troubles des fonctions supérieures jusqu’à la démence).

En l’absence de céruloplasmine, dont l’activité ferroxydasique règle, à l’état normal, la sortie cellulaire du fer, le fer reste bloqué dans les cellules et s’y accumule.

Biologiquement, la maladie réalise un tableau d’hyperferritinémie à fer sérique et saturation de la transferrine bas associée à un effondrement de la céruloplasminémie.

Elle se révèle à l’âge adulte, généralement par un diabète. Les soustractions sanguines induisent rapidement une anémie, si bien que le seul espoir thérapeutique réside dans l’administration d’un chélateur du fer.

* Surcharge en fer africaine :

Cette affection, qui réalise un tableau proche de celui de l’hémochromatose, est la conséquence d’un apport alimentaire excessif de fer.

Elle est toutefois sous-tendue par une prédisposition génétique non HLA et non HFE liée.

2- Surcharges acquises :

* Apport excessif en fer :

Quelle que soit sa voie d’administration, per os, intramusculaire ou transfusionnelle (200 mg de fer par culot globulaire), l’apport régulier et prolongé de fer peut être responsable d’une surcharge en fer et induire un tableau phénotypique complet d’hémochromatose.

Il est possible, mais non démontré, que la présence sous-jacente des mutations HFE soit un facteur favorisant l’accumulation du fer.

* Syndrome polymétabolique :

Il s’agit d’un syndrome récemment décrit chez des sujets non alcooliques d’âge mûr, essentiellement masculins.

Il est défini par l’association, en l’absence d’une cause connue de surcharge en fer, d’une surcharge hépatique en fer et d’un contexte dysmétabolique particulier associant surpoids (avec répartition androïde des graisses) et/ou dyslipidémie (hypertriglycéridémie, essentiellement) et/ou intolérance aux hydrates de carbone, voire diabète non insulinodépendant.

La biologie fonctionnelle hépatique est normale ou peu perturbée (hypergamma-GT isolée ou associée à un discret courant cytolytique en ALAT).

La surcharge hépatique en fer y est, le plus souvent, modérée.

Elle est mixte, hépatocytaire et mésenchymateuse, avec prédominance périportale de sa composante parenchymateuse.

Elle s’associe, dans plus de la moitié des cas, à une stéatose, voire à une hépatite stéatosique.

Une fibrose en « pont » ou une cirrhose est présente dans plus de 10 % des cas, surtout chez les sujets stéatosiques et âgés.

Ce syndrome est souvent pris à tort pour une hémochromatose alors que la mutation C282Y n’y est jamais en cause à l’état homozygote.

Toutefois, deux tiers des patients atteints d’hépatosidérose dysmétabolique sont porteurs de l’une et/ou de l’autre des mutations HFE.

Le traitement déplétif chez de tels sujets n’est pas obligatoire dans la mesure où la surcharge ne fait pas courir les risques viscéraux d’une hémochromatose.

Toutefois, le risque de fibrose au cours de l’hépatosidérose dysmétabolique et la démonstration épidémiologique d’un lien entre l’augmentation du stock en fer de l’organisme et la maladie cancéreuse justifient de proposer l’évacuation de la surcharge.

La désaturation est d’ailleurs obtenue rapidement après la soustraction de 1,5 à 5 g de fer.

Les saignées sont souvent moins bien supportées que dans l’hémochromatose, si bien qu’il est parfois préférable de les espacer de 15 jours au lieu de 1 semaine ou d’en réduire le volume à 250-300 mL.

L’effet de la correction des anomalies métaboliques sur le stock en fer n’est pas connu.

* Maladies chroniques du foie :

La présence d’anomalies des paramètres sériques de charge en fer au cours des hépatopathies chroniques est fréquente.

Elle témoigne inconstamment d’une réelle surcharge en fer dont la relation possible avec une hémochromatose homo- ou hétérozygote sous-jacente a motivé beaucoup de travaux.

La découverte du gène et des mutations HFE devrait permettre de mieux comprendre le mécanisme de ce type de surcharge.

Pour l’heure, les données recueillies demeurent encore fragmentaires, voire contradictoires.

+ Maladie alcoolique du foie :

Une surcharge en fer modérée (< 100 µmol/g) est signalée chez un tiers des sujets alcooliques.

Son mécanisme de constitution est imprécis.

L’alcool pourrait intervenir directement par l’induction d’une hyperabsorption du fer et surtout indirectement par la richesse en fer de certaines boissons alcoolisées et par l’induction d’une carence en folates, d’une désialylation de la transferrine, d’un syndrome polymétabolique ou d’une cirrhose.

Le rôle favorisant des mutations HFE est possible mais non démontré.

Cliniquement et biologiquement, l’hépatopathie alcoolique s’accompagne fréquemment d’un tableau évocateur d’hémochromatose, surtout en cas de cirrhose constituée.

En effet, mélanodermie, hypogonadisme, troubles du métabolisme du glucose, cytolyse et élévation de la ferritinémie y sont fréquents en dehors de toute surcharge génétique sous-jacente.

+ Hépatite chronique virale C :

Il existe, dans le tiers des cas d’hépatite chronique virale C, une augmentation des paramètres sériques de charge en fer qui, fréquemment, s’associe à une hépatosidérose. Cette dernière est le plus souvent mésenchymateuse.

Elle apparaît liée à l’activité de la maladie dont elle pourrait d’ailleurs aggraver le retentissement lésionnel et diminue après traitement par interféron.

Les mutations HFE ne semblent pas avoir un rôle significatif dans sa constitution.

L’augmentation de la charge hépatique en fer serait un facteur de moindre réponse au traitement antiviral. Toutefois, la déplétion martiale, bien que réduisant la cytolyse, n’a aucun effet significatif sur la virémie.

+ Cirrhose :

Quelle que soit son étiologie, elle est susceptible de se compliquer au cours de son évolution d’une surcharge en fer progressive qui peut, au stade terminal de la maladie, en imposer pour une hémochromatose.

Cette surcharge est en effet essentiellement parenchymateuse. Elle se distribue cependant de façon très hétérogène d’un nodule à l’autre.

Les dépôts de fer respectent le tissu fibreux et surtout les vaisseaux et les canaux biliaires, ce qui permet de la différencier de la surcharge hémochromatosique.

Son mécanisme fait vraisemblablement intervenir de nombreux facteurs dont l’augmentation du fer non lié à la transferrine (qui pénètre aisément dans l’hépatocyte) et les shunts portosystémiques (par analogie avec les hépatosidéroses parfois décrites après anastomose portocave chirurgicale).

L’homozygotie C282Y n’a pas d’implication significative dans la constitution de ce type de surcharge.

Or, avant l’identification du gène HFE, beaucoup de ces hépatosidéroses secondaires à l’état de cirrhose étaient considérées comme de nature hémochromatosique au vu de l’augmentation de la saturation de la transferrine (par hypotransferrinémie liée à l’insuffisance hépatocellulaire) et d’une concentration hépatique en fer effectuée au niveau d’un nodule très surchargé.

Cela a vraisemblablement contribué à sous-évaluer, dans certaines séries, la réelle prévalence de la mutation C282Y dans l’hémochromatose et conduit, en matière de greffe hépatique, à des conclusions erronées sur le devenir particulier des patients transplantés pour « cirrhose hémochromatosique ».

+ Carcinome hépatocellulaire (CHC) :

En dehors de l’hémochromatose où le risque de CHC est bien documenté, la question est posée d’un rôle favorisant de toute surcharge hépatique en fer vis-à-vis du développement du CHC.

De fait, le suivi de sujets cirrhotiques montre que le risque de CHC est plus élevé lorsque initialement la ferritinémie est augmentée.

Surtout, il existe, dans le foie non tumoral de sujets atteints de CHC, qu’ils soient ou non cirrhotiques, une charge en fer significativement augmentée par rapport à des foies témoins.

Ces données vont à l’appui d’un rôle (co)carcinogène du fer par ailleurs fortement étayé par de nombreux travaux expérimentaux et épidémiologiques.

Elles posent, bien évidemment, la question de la sous-jacence des mutations HFE qui n’est pas encore résolue.

* Maladies hématologiques :

+ Porphyrie cutanée tardive :

La porphyrie cutanée tardive (PCT) est liée à une diminution de l’activité de l’uroporphyrinogène décarboxylase.

Cette enzyme de la chaîne de synthèse de l’hème est inactivée de façon réversible par un processus fer dépendant.

La PCT est marquée par des signes cutanés à type de photosensibilité, de fragilité épidermique et de bullose.

L’expression clinique de la maladie requiert l’intervention de cofacteurs tels l’alcool, la prise d’oestrogènes, une hépatopathie ou le fer.

De fait, une hépatosidérose mixte et en règle peu marquée est retrouvée dans 60 à 70 % des cas de PCT.

La déplétion martiale par soustractions sanguines régulières conduit à l’extinction des manifestations cutanées de la maladie, même chez les patients indemnes de surcharge hépatique en fer.

Depuis longtemps, une association entre la PCT et le gène de l’hémochromatose était avancée en raison de la prévalence élevée de l’antigène HLA-A3 et de l’haplotype ancestral de l’hémochromatose (HLA-A3, D6S265-1, D6S105-8, D6S1260-4) au cours de la PCT.

Roberts et al ont confirmé cette association en démontrant que la fréquence de la mutation C282Y était élevée au cours de la PCT sporadique (44 % versus 11 % dans la population générale).

Depuis, des résultats analogues ont été retrouvés dans des séries de patients hollandais, australiens et sud-africains d’origine européenne.

Curieusement, ce n’est pas le cas en Italie où la fréquence allélique de la mutation C282Y chez des sujets atteints de PCT sporadique (1,5 %) n’est pas apparue significativement différente de celles calculées dans la population générale (0,7 %) et dans une série de sujets atteints de virose C chronique (2 %).

En revanche, les cas italiens de PCT sont fréquemment marqués par la mutation H63D (fréquence allélique de 28,7 % versus 12,8 % et 12 % dans les groupes contrôles).

Ces études suggèrent fortement que les mutations HFE confèrent une susceptibilité particulière vis-à-vis de la PCT.

Toutefois, une relation entre l’une et/ou l’autre des mutations et la charge hépatique en fer au cours de la PCT n’a pas été démontrée, si bien que le mécanisme de cette susceptibilité demeure mystérieux.

* Dysérythropoïèses :

Les dysérythropoïèses, quelle qu’en soit la cause (thalassémies, anémies sidéroblastiques héréditaires ou acquises, anémie dysérythropoïétique congénitale), peuvent induire, avant toute transfusion, une surcharge en fer par hyperabsorption digestive de fer réactionnelle à l’état d’érythropoïèse inefficace qui les caractérise.

Ce type de surcharge mime biologiquement et histologiquement l’hémochromatose, si bien que le diagnostic n’en est parfois fait que devant l’apparition d’une anémie après quelques soustractions sanguines.

Les mutations HFE pourraient en favoriser la constitution.

Le plus souvent, le diagnostic hématologique est connu et le patient traité par transfusions quand se pose le problème de la surcharge en fer.

Au cours de la thalassémie majeure qui demeure la cause la plus fréquente de surcharge secondaire en fer, l’hyperabsorption de fer et les besoins transfusionnels (en moyenne 200 à 300 mL/kg/j, soit 0,25 à 0,40 mg/kg/j de fer) concourent à la constitution précoce de la surcharge.

Celle-ci se manifeste, dans la première décennie, par une hépatomégalie avec fibrose puis cirrhose ainsi que par un retard de croissance.

Secondairement, elle est responsable d’un défaut du développement sexuel et d’une cardiomyopathie, cause principale du décès de ces jeunes patients.

Tous les marqueurs sériques de charge en fer sont augmentés.

Le traitement repose sur des mesures diététiques visant à limiter l’apport et l’absorption du fer (consommation de thé) et, surtout, les chélateurs.

La déféroxamine demeure l’agent thérapeutique le plus largement utilisé.

Elle doit être administrée par voie parentérale, en raison de sa faible absorption digestive, et par infusion continue, compte tenu de sa demi-vie courte (5 à 10 minutes).

Ainsi, une dose de 2 à 4g de déféroxamine est perfusée en sous-cutané à l’aide d’une pompe portable pendant une douzaine d’heures, plusieurs jours par semaine, sur plusieurs mois.

Un tel traitement permet de diminuer ou de contrôler le stock en fer.

Il augmente la survie des patients en améliorant leurs fonctions cardiaque et pancréatique.

Il a en outre un effet bénéfique sur la croissance et la maturation sexuelle.

La déféroxamine expose toutefois à des effets secondaires (cataracte, rétinopathie, surdité et insuffisance rénale), demeure coûteuse et mal acceptée par de jeunes sujets.

C’est pourquoi des alternatives sont développées : chélateurs oraux du fer, transplantation de moelle et thérapie génique.

* Anémies hémolytiques héréditaires :

Quelques observations familiales d’association d’une sphérocytose héréditaire ou d’un déficit en pyruvate kinase avec une hémochromatose ont été rapportées.

Surtout, la présence d’un état hétérozygote pour le gène de l’hémochromatose pourrait favoriser l’accumulation de fer chez les patients atteints d’une anémie hémolytique héréditaire.

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