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Hépatologie
Suivi à court terme (3 mois) après transplantation hépatique chez l’adulte (avec prise en charge du rejet aigu)
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

La transplantation hépatique (TH) est devenue une thérapeutique courante depuis 1980.

L’amélioration de la survie a alors été spectaculaire, passant à 80 % à 1 an et 60-70 % à 5 ans (European Liver Transplant Registry, 2000).

Les progrès considérables effectués depuis une dizaine d’années en transplantation d’organe sont en partie liés à l’amélioration des traitements immunosuppresseurs.

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Ceux-ci ont néanmoins encore d’importantes limitations : l’incidence du rejet aigu reste élevée (30 à 50 %) ; on est encore loin d’atteindre un état de tolérance spécifique, comme en témoigne le risque de survenue de rejet après interruption ou simplement réduction, même tardive, de l’immunosuppression ; la prévalence du rejet chronique reste notable (de l’ordre de 5 % en TH) ; les immunosuppresseurs actuels comportent des effets secondaires réduisant la qualité de vie et la survie à long terme des patients.

De nouveaux immunosuppresseurs sont apparus : ciclosporine micronisée (Néoralt), tacrolimus, mycophénolate mofétil, sirolimus et rad, anticorps antirécepteur de l’IL2 (basiliximab et daclizumab).

De nouveaux médicaments sont dans les pipe-lines des grandes firmes (FTY 720, anticorps monoclonaux contre des molécules d’adhésion).

La philosophie de l’immunosuppression change : la réduction du rejet aigu à court terme n’est plus le seul enjeu.

La réduction des effets secondaires à moyen et long terme (en particulier effets secondaires des corticoïdes, néphrotoxicité des anticalcineurines, risque de néoplasie) est devenue une préoccupation essentielle.

En France, le nombre de TH réalisées est actuellement de l’ordre de 700 à 800 par an.

Depuis 1990, l’offre des greffons est devenue insuffisante du fait de l’élargissement des indications et de l’augmentation du nombre des refus de prélèvements (actuellement de l’ordre de 50 %).

Améliorer le nombre des prélèvements, multiplier les « greffons partagés », favoriser le don de donneurs vivants, recourir à des greffons « marginaux » est actuellement un souci majeur des transplanteurs.

Les indications ont beaucoup changé depuis 10 ans (European Liver Transplant Registry, 2000) : la cirrhose alcoolique a progressé du fait de ses résultats satisfaisants et de la chute de barrières psychologiques ; en revanche, la cirrhose posthépatitique B et les tumeurs sont des indications qui ont reculé du fait de leurs résultats plus médiocres, liés au risque de récidive.

La cirrhose posthépatitique C est devenue également une indication majeure.

Seules sont abordées ici les suites précoces, des 3 premiers mois, après TH.

Le rejet chronique, la majorité des récidives de la maladie initiale, les complications métaboliques et les autres complications à long terme des traitements, la qualité de vie après TH ne sont pas abordés.

Complications précoces après transplantation hépatique : facteurs prédictifs

Les complications précoces, survenant au cours des 3 premiers mois, mais surtout pendant l’hospitalisation postopératoire, sont responsables des deux tiers des décès, environ.

La mortalité immédiate, de l’ordre de 5 à 10%, est dominée par l’hémorragie périopératoire, la non-fonction primaire (NFP) du greffon, les défaillances multiviscérales et l’infection.

En ce qui concerne le receveur, l’âge, la gravité de la maladie initiale, jugée sur la biologie hépatique et la présence d’une encéphalopathie, la fonction rénale, la présence d’une infection évolutive, l’hospitalisation en unité de soins intensifs ou la nécessité d’une assistance rénale ou ventilatoire représentent les facteurs prédictifs essentiels de la mortalité après TH.

En particulier, une bilirubinémie supérieure à 100 μmol/L, un taux de prothrombine (TP) inférieur à 30 %, une créatininémie supérieure à 100 μmol/L et une infection systémique récente augmentent significativement la mortalité postopératoire.

L’urgence de la TH et la retransplantation s’accompagnent également d’un risque de mortalité accru.

Si l’âge du receveur reste un facteur pronostique, les résultats sans cesse meilleurs de la TH ont fait progressivement reculer l’âge des receveurs.

Près de 20 % des receveurs américains avaient plus de 60 ans en 1998.

L’excès de mortalité liée à l’âge du receveur est lié à des causes infectieuses, cardiaques (insuffisance cardiaque et infarctus) et neurologiques (accidents ischémiques ou hémorragiques).

Cette surmortalité, liée à des complications extrahépatiques, impose une recherche plus systématique de contreindications à la TH lors du bilan prégreffe chez les sujets âgés.

La dénutrition est pratiquement constante chez les patients en attente de TH (réduction des apports alimentaires liée à la perte d’appétit et à l’ascite, malabsorption, augmentation des besoins énergétiques).

La dénutrition est un facteur de surmortalité postopératoire, augmente la durée d’hospitalisation, ainsi que les complications chirurgicales et les complications infectieuses et respiratoires.

La supplémentation protéique induit une augmentation significative des paramètres nutritionnels et peut réduire la mortalité.

La durée de l’attente est diversement appréciée.

Pour certains, 50 jours supplémentaires réduisent les chances de survie de 1 à 2 %.

Parmi les paramètres peropératoires, l’introduction de l’aprotinine en 1990, même si elle a permis de réduire significativement le volume transfusionnel, n’a pas modifié la valeur pronostique du volume de sang transfusé au cours de la TH qui reste le facteur de risque peropératoire essentiel de mortalité.

Les principaux facteurs pronostiques postopératoires sont la fonction initiale du greffon, la créatininémie postopératoire et l’apparition de complications neurologiques d’une pneumopathie bactérienne ou d’une infection fungique systémique.

Une surveillance étroite a lieu pendant cette période, afin de détecter précocement la survenue de complications.

Complications liées au greffon :

La pénurie relative en greffon hépatique a conduit les transplanteurs à utiliser plus volontiers des greffons « marginaux » : greffons issus de donneurs plus âgés, en instabilité hémodynamique ou présentant des sérologies positives pour les hépatites (sérologies de l’hépatite C, présence d’anticorps anti-HBc), porteurs de maladies malignes du système nerveux central ou ayant des antécédents ou un comportement sexuel ou social à risque.

A - PROBLÈMES LIÉS À LA CONSERVATION DU GREFFON HÉPATIQUE :

Malgré les progrès apportés par le liquide de l’Université du Wisconsin, la durée de conservation du foie reste inférieure à celle du rein (moins de 20 h).

En outre, les premiers jours postopératoires sont constamment caractérisés par une cytolyse et une insuffisance hépatocellulaire, conséquences de la conservation et de la reperfusion.

Au maximum est réalisé le tableau de NFP du greffon qui nécessite la retransplantation.

1- Dysfonction, non-fonction du greffon :

Une classification des dysfonctions du greffon (DFG) en plusieurs grades a été proposée : ces classifications tiennent notamment compte du pic de transaminases alanineaminotransférases (ALAT) ou aspartate-aminotransférases (ASAT), du débit biliaire, du TP spontané au cours des 3 premiers jours (ou des besoins de plasma frais congelé) et éventuellement de la bilirubinémie au cours des premiers jours.

La DFG ainsi définie s’accompagne d’un séjour plus long en unité de soins intensifs et d’un séjour à l’hôpital également plus long.

La survie du patient et du greffon est réduite en cas de DFG.

Ces classifications restent cependant discutables, car aucun paramètre ne permet actuellement de prévoir l’évolution vers la NFP, c’est-à-dire le moment où la retransplantation s’impose.

L’utilisation de prostacycline (PGE1) a été proposée en cas de DFG.

Elle pourrait améliorer la fonction rénale.

La NFP est une reprise insuffisante de fonction du greffon, incompatible avec la survie du receveur.

Sa fréquence, diversement appréciée selon les critères utilisés et les centres, atteint 10 % des greffons hépatiques en Amérique du Nord.

Son incidence est plus proche de 5 % en Europe. Le diagnostic repose sur des signes d’insuffisance hépatocellulaire, un débit biliaire faible ou nul, et par une forte élévation des transaminases, une hypoglycémie, des anomalies de l’hémostase, puis une hyperkaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale.

Il est important de faire un diagnostic précoce de NFP, afin de proposer rapidement la retransplantation.

À ce jour, les paramètres expliquant la qualité du greffon sont encore mal connus.

Ce sont notamment : un TP allongé chez le receveur, l’attente en unité de soins intensifs, une bilirubinémie du receveur élevée, l’âge du donneur supérieur à 60 ans, une hospitalisation d’au moins 3 jours du donneur, l’acidose du donneur, une durée d’ischémie froide supérieure à 15 heures, la stéatose du greffon.

Un aspect médiocre du greffon, l’incompatibilité ABO seraient également des éléments prédictifs de DFG.

En ce qui concerne l’âge, un âge du donneur supérieur à 60 ans serait associé à un risque plus élevé de DFG et à une survie réduite du greffon et du patient.

Les greffons âgés pourraient être plus sensibles aux différentes agressions, peut-être du fait de mécanismes de cytoprotection réduits dans les greffons âgés.

Environ 25 % des greffons présentent un degré quelconque de stéatose.

Cependant, seules les stéatoses majeures (> 60 % des hépatocytes) comportent un risque majeur de NFP ; au-dessous de 30 %, il n’existe probablement pas d’augmentation du risque ; entre 30 et 60 %, on doit considérer qu’il existe un risque potentiel, additionnel avec les autres facteurs de risque de DFG.

Il est raisonnable de penser que l’association de handicaps, soit chez le donneur, soit chez le receveur, augmente significativement le risque de DFG.

En conséquence, il paraît sage de déconseiller l’utilisation d’un greffon marginal chez un receveur à risque, et de cumuler les facteurs de gravité : stéatose de plus de 60 %, âge du donneur supérieur à 60 ans, aspect médiocre du greffon, durée d’ischémie froide supérieure à 16 heures, incompatibilité ABO.

2- Défaillance multiviscérale :

La défaillance multiviscérale est fréquemment la cause directe du décès postopératoire précoce.

Elle associe de façon diverse DFG, insuffisance rénale, syndrome de détresse respiratoire, infection, troubles neuropsychiques, insuffisance circulatoire.

La cause initiale en est souvent la DFG, qui favorise les autres défaillances viscérales.

Elle est favorisée par les facteurs précédemment définis (mauvais état du receveur, dénutrition, insuffisance rénale préopératoire, âge élevé, en particulier).

3- Lésions tardives d’ischémie-reperfusion :

Les lésions d’ischémie-reperfusion peuvent se traduire de façon retardée (en moyenne 7 jours) par une cholestase biologique, et histologiquement par des signes de souffrance hépatocytaire prédominant dans la région centrolobulaire, une cholestase, une infiltration polymorphe comportant des polynucléaires neutrophiles.

Ces signes disparaissent spontanément.

Les conséquences à long terme de ces lésions sur le greffon ne sont pas connues.

B - TRANSPLANTATION HÉPATIQUE EFFECTUÉE À PARTIR D’UN DONNEUR VIVANT :

La TH à partir d’un donneur vivant apparenté est couramment pratiquée chez l’enfant.

Plus récemment, la TH à partir d’un donneur vivant apparenté a été proposée chez l’adulte.

Elle est légalement possible, en France, à partir d’un donneur apparenté de premier degré (parents, enfants, fratrie) ou du conjoint en cas d’urgence.

La TH à partir d’un donneur vivant s’est longtemps heurtée chez l’adulte au problème des greffons trop petits, surtout lorsque ces greffons provenaient du foie gauche.

Pour pallier cette difficulté, de nombreux auteurs proposent actuellement la transplantation à partir d’un lobe droit.

L’étude du volume du greffon potentiel reste néanmoins essentielle, car les greffons trop petits (< 40 % du volume idéal) s’accompagnent d’un risque de DFG.

Les receveurs d’un geffon partagé ou d’un greffon issu de donneur vivant ont les mêmes chances que ceux d’un greffon conventionnel.

C - GREFFONS « DOMINO » :

La neuropathie amyloïde familiale est une maladie métabolique d’origine hépatique, caractérisée par la production et l’accumulation d’une préalbumine (transthyrétine) mutée, et par l’absence de maladie hépatique associée.

L’accumulation de transthyrétine mutée est responsable d’une polyneuropathie à prédominance neurovégétative susceptible d’engager le pronostic vital vers 30 ans.

La maladie neurologique peut être stabilisée par la TH.

Le foie explanté de ces malades est sain à l’exception de la mutation génétique.

La carence en greffons cadavériques a conduit certaines équipes à proposer la réutilisation de ces foies explantés pour les transplanter à des malades dont le pronostic était menacé à court terme, et incompatible avec le délai d’attente d’un greffon cadavérique conventionnel.

D - GREFFON PROVENANT D’UN DONNEUR AcHBc + :

Le risque d’infection du receveur par le virus de l’hépatite B (VHB) dépasse 50 % lorsque le greffon provient d’un donneur porteur de l’anticorps anti-HBc (AcHBc +).

Cet anticorps doit donc être systématiquement recherché chez les donneurs d’organe potentiels.

Le statut de l’AcHBs chez le donneur ne modifie pas le risque de transmission virale B.

Le risque de lésions hépatiques importantes dans 90 % des cas est un argument important pour rejeter les greffons hépatiques provenant de patients AcHBc + .

Une exception est peut-être possible lorsque le receveur est lui-même AcHBs +, ce qui le protège probablement de la récidive virale (donnée à confirmer).

La vaccination des futurs receveurs contre l’hépatite B est utile, mais pas toujours possible compte tenu du statut immunitaire déficient de ces patients.

Une autre possibilité est d’utiliser systématiquement lamivudine + immunoglobulines (Ig)HBs, comme chez les receveurs transplantés pour une maladie virale B, au décours de la TH.

L’avenir à long terme de ces patients reste cependant incertain : il est possible que le virus B continue à se répliquer à bas bruit dans le greffon, qu’il apparaisse une mutation à la lamivudine, et que quelques patients deviennent porteurs de l’AgHBs (mutant YMDD) à long terme.

Rejet aigu et immunosuppression :

A - REJET AIGU :

L’incidence du rejet aigu est de l’ordre de 30 à 50 %. Le premier épisode de rejet survient habituellement entre le septième et le 28e jour.

Les signes biochimiques (élévation de la bilirubinémie et des activités sériques des phosphatases alcalines, gamma-GT et transaminases) sont essentiels au diagnostic, qui doit être confirmé par l’histologie.

Les lésions histologiques essentielles sont l’infiltrat portal de cellules mononucléées, les lésions biliaires et l’endothélite.

Les lésions sont hétérogènes, et un nombre minimal d’espaces portes (> 5) doit être exigé pour porter le diagnostic de rejet. Le rejet aigu est habituellement quantifié en trois grades (minime, modéré, sévère), selon les propositions d’Hubscher ou la classification de Banff de 1995.

La plupart des équipes traitent le rejet, dans un premier temps, par un à trois bolus successifs de 500 mg ou 1 g de méthylprednisolone.

En cas de corticorésistance, c’est-à-dire lorsque la biologie et/ou l’histologie restent perturbées malgré la corticothérapie à forte dose, le traitement fait appel à des anticorps antilymphocytaires, mono- (Orthoclone OKT3t) ou polyclonaux.

Ce type de traitement s’accompagne d’effets indésirables importants (syndrome de relargage de cytokines).

Il est également possible de convertir les patients au tacrolimus (chez les patients initialement traités par la ciclosporine) ou par une augmentation des doses de tacrolimus (chez les patients déjà traités par ce médicament).

Le rejet aigu corticorésistant et les rejets aigus récidivants sont des facteurs de risque d’évolution vers le rejet chronique.

L’incidence du rejet chronique, élevée dans les publications initiales, est réduite à moins de 5 %, actuellement, avec l’amélioration de l’immunosuppression prophylactique.

L’appariement human leukocyte antigen (HLA) exerce un effet différent sur la survie du greffon selon que l’étiologie est autoimmune (hépatite auto-immune ou cirrhose biliaire primitive), ou non auto-immune.

Dans le deuxième cas, la présence de deux incompatibilités HLA-B réduit significativement la survie.

Dans le groupe des patients avec une maladie auto-immune, la présence de nombreuses incompatibilités améliore au contraire la survie du greffon.

L’appariement HLA joue également un rôle sur la survenue du rejet aigu : que les patients soient atteints d’une maladie auto-immune ou non, la présence de misappariements HLA-A ou DR augmente le risque de rejet.

La transplantation en ABO compatible mais non identique ne s’accompagne ni d’un risque accru de rejet aigu ni d’une augmentation de la mortalité des patients.

En revanche, elle s’accompagne d’un risque accru de rejet chronique.

Le cross-match s’avère positif dans environ 5 % des cas. La réalisation du cross-match par cytométrie en flux augmente la sensibilité de la prédiction.

La présence d’un cross-match positif peut réduire la survie du greffon, un effet inconstamment retrouvé.

B - TRAITEMENTS IMMUNOSUPPRESSEURS ET SUIVI :

1- Ciclosporine :

L’absorption intestinale de la ciclosporine, liposoluble, nécessite la présence d’acides biliaires.

La biodisponibilité, qui est normalement de l’ordre de 30 %, peut diminuer à 10 % ou moins en cas de drainage biliaire externe, de retard à la vidange gastrique, de diarrhée, ou de maladie intestinale associée (mucoviscidose).

La ciclosporine est métabolisée par le foie, et les métabolites éliminés par voie biliaire.

Ce métabolisme repose sur des systèmes enzymatiques dépendant du cytochrome P-450 3A.

La dexaméthasone, la rifampicine, la phénytoïne et le phénobarbital induisent ces systèmes et diminuent la ciclosporinémie par augmentation du métabolisme hépatique ; en revanche, le kétoconazole et l’érythromycine augmentent la ciclosporinémie en inhibant ce métabolisme.

Les aminosides, l’amphotéricine B, l’aciclovir et le cotrimoxazole ont des effets toxiques additifs ou synergiques avec la ciclosporine, sans modifier le métabolisme de cette dernière.

La ciclosporine-microémulsion (Néoralt) peut être administrée d’emblée par voie digestive après TH, même avec drain de Kehr ouvert.

La dose initiale nécessaire est de l’ordre de 10 mg/kg/j pour les patients sans drainage biliaire, et de l’ordre de 15 mg/kg/j pour ceux avec un drain de Kehr ouvert.

La dose nécessaire pour maintenir une ciclosporinémie efficace diminue rapidement, pour atteindre 5 mg/kg/j après 1 à 3 semaines.

La DFG ne modifie pas les doses requises de Néoralt.

La concentration sanguine résiduelle souhaitée de ciclosporine est généralement de l’ordre de 200 à 300 μg/L au cours des premiers mois, puis de 100 à 200 ensuite.

Ces chiffres peuvent cependant varier en fonction des habitudes, de la survenue ou non d’épisodes de rejet, de l’administration concomitante d’autres immunosuppresseurs.

2- Tacrolimus (Prograft) :

Il possède des propriétés proches de la ciclosporine.

La forme orale du tacrolimus est associée à l’hydroxy-propyl-méthylcellulose, qui favorise l’absorption du médicament, et la rend indépendante de la bile.

La présence d’aliments ralentit cependant l’absorption du médicament, qui doit donc être absorbé à jeun ou à distance d’un repas (au moins 1 h 30).

Le dosage du tacrolimus repose sur une méthode immunoenzymatique, qui dose à la fois le tacrolimus et ses métabolites. L’élimination du médicament se fait au niveau du foie par le cytochrome P450 3A, comme la ciclosporine, et les mêmes interactions sont à prévoir.

Les doses utilisées sont actuellement de l’ordre de 0,05 à 0,1 mg/kg/j, et le tacrolimus d’emblée utilisé par voie orale, sans passage par la voie intraveineuse.

La concentration sanguine résiduelle souhaitée est généralement de l’ordre de 10 à 20 μg/L au cours des premiers mois, puis de 5 à 15 ensuite.

Les effets secondaires du tacrolimus sont proches de ceux de la ciclosporine (néphrotoxicité, hypertension artérielle [HTA], neurotoxicité, risques infectieux et tumoral), mais sans hirsutisme ni hypertrophie gingivale.

Hyperlipidémie et HTA sont plus importantes sous ciclosporine, alors que le diabète et certaines formes de neurotoxicité sont plus fréquents sous tacrolimus.

Par rapport au Sandimmunt, le Prograft réduit l’incidence du rejet aigu, du rejet aigu corticorésistant ou réfractaire et du rejet chronique, et augmente la survie des patients et des greffons à 3 ans après TH.

Les apports respectifs du Prograft et du

Néoralt sont actuellement en cours d’évaluation dans plusieurs études contrôlées.

Plusieurs travaux non contrôlés suggèrent que le tacrolimus est également capable d’améliorer une proportion élevée (de l’ordre de 75 % des cas) des rejets « réfractaires » et des rejets chroniques débutants (ductopénie inférieure à 50 %).

3- Mycophénolate mofétil (Cellceptt) :

Il n’inhibe que la voie de novo de synthèse des purines, active au niveau des lymphocytes, mais épargne la voie de secours qui existe au niveau de la plupart des cellules mais pas des lymphocytes.

De ce fait, sa spécificité d’action sur les lymphocytes est augmentée.

Les études disponibles comparant mycophénolate et azathioprine en transplantation rénale indiquent que le mycophénolate réduit l’incidence du rejet aigu, et probablement du rejet chronique.

De plus, thrombopénie et leucopénie étaient moins importantes sous mycophénolate. Son effet immunosuppresseur est synergique avec celui de la ciclosporine ou du tacrolimus.

Les effets secondaires du mycophénolate sont essentiellement la diarrhée, qui est dosedépendante, les nausées, la leucopénie, qui est rarement prédominante. Le risque infectieux est semblable à celui de l’azathioprine.

Le risque de complication tumorale est encore mal apprécié. Associé à la ciclosporine-microémulsion ou au tacrolimus, le mycophénolate réduit le taux de rejet (20 %).

Si le mycophénolate s’avère un excellent médicament adjuvant aux anticalcineurines, il s’avère insuffisant comme immunosuppresseur principal, associé par exemple aux corticoïdes et aux anticorps anti-CD25.

Après TH, le remplacement de l’azathioprine par le mycophénolate, chez des sujets antérieurement traités par l’azathioprine, permet de rendre traitable un rejet réfractaire au traitement, au prix de troubles digestifs fréquents.

Associé au Néoralt ou au tacrolimus, le mycophénolate permet de s’affranchir des corticoïdes dans la majorité des cas.

4- Rapamycine (sirolimus) :

Il appartient à une nouvelle classe d’immunosuppresseurs, qui inhibe la réponse immunitaire en aval des corticoïdes et des inhibiteurs de l’IL2, au niveau de la phase tardive G1 de la cellule. De ce fait, elle est synergique avec les corticoïdes et la ciclosporine.

La cible intracellulaire de la rapamycine est une kinase du cycle cellulaire qui joue un rôle dans le passage de la phase G1 à la phase S. Le sirolimus possède également des propriétés antiprolifératives qui pourraient lui donner un avantage dans le traitement des pathologies néoplasiques.

Le sirolimus appartient à la famille des macrolides.

Il est métabolisé par le cytochrome P450, a une demi-vie longue, de l’ordre de 48 heures, permettant une seule prise par jour.

Il existe une grande variabilité interindividuelle de la biodisponibilité, d’où la possibilité d’un dosage des taux résiduels, qui sont corrélés à l’efficacité et à la toxicité : le taux résiduel souhaité en début de greffe est de 20 à 30 ng/mL pendant 6 mois, puis 15-20 ng/mL.

Ses effets secondaires sont nombreux : hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, thrombopénie, arthralgies, leucopénie, anémie, pneumopathies interstitielles, céphalées, diarrhées, épistaxis, augmentation de la fréquence des aphtes.

En revanche, il n’y a pas de néphrotoxicité et pas d’HTA.

Cependant, le sirolimus augmente la néphrotoxicité de la ciclosporine.

Après TH, la rapamycine permet de réduire l’incidence du rejet aigu.

L’utilisation avec une anticalcineurine peut également permettre de s’affranchir des corticoïdes, voire d’interrompre secondairement l’anticalcineurine.

La rapamycine a été proposée pour remplacer le Néoralt en cas d’effets secondaires de ce dernier.

Elle a également été proposée en « sauvetage » en cas de rejet aigu réfractaire ou de rejet chronique débutant.

Un nouveau venant du même groupe, l’everolimus, a des propriétés très proches de la rapamycine.

5- Anticorps :

Les sérums antilymphocytaires polyclonaux (SAL) sont des anticorps de lapin ou de cheval dirigés contre de multiples antigènes présents à la surface des lymphocytes T.

Ils ont un effet principalement lymphopéniant, responsable d’une déplétion lymphocytaire profonde et durable.

Ils peuvent être utilisés, soit dans le traitement du rejet aigu, soit dans l’induction de l’immunosuppression au cours des premiers jours postopératoires.

Ils induisent de nombreux effets secondaires : trombopénie, leucopénie, et un effet de première dose par relargage de cytokines (fièvre, diarrhée, frissons, myalgies, arthralgies, dyspnée, vomissements, céphalées).

Une maladie sérique peut apparaître après 7 à 10 jours de traitement.

L’immunisation xénotypique apparaît fréquemment, empêchant les retraitements.

Le premier anticorps monoclonal disponible en clinique a été l’anticorps anti-CD3 (OKT3t), utilisé dans le traitement du rejet aigu ou en induction.

L’OKT3t entraîne la disparition du récepteur T de la surface des lymphocytes, une discrète lymphopénie.

Les deux premières injections sont caractérisées par une sécrétion massive de cytokines pro-inflammatoires, responsable d’un syndrome de première dose.

L’immunisation xénogénique le rend souvent inefficace après 2 à 3 semaines, et empêche toute utilisation ultérieure.

L’incidence du rejet aigu est réduite lorsqu’une induction (pendant les 7 ou 10 premiers jours post-TH) par l’OKT3t est utilisée.

Les nouveaux anti-CD3 humanisés sont mieux tolérés que l’OKT3t.

Les anticorps chimériques ou humanisés dirigés contre la chaîne alpha du récepteur à l’IL2 (CD25) inhibent spécifiquement les lymphocytes activés et ont donc une spécificité plus grande que les SAL ou l’OKT3t.

Plusieurs anticorps anti-CD25 sont disponibles : le basiliximab (Simulectt), le daclizumab (Zenapaxt), l’inolimomab (LeukotacTM).

Il s’agit d’anticorps où la partie FC est tout ou partie humaine, et la partie variable provient d’un clone murin.

Chimérisme ou humanisation permettent de diminuer le risque d’immunisation. Ils n’ont aucun effet secondaire et ne semblent pas exposer au risque de surimmunosuppression.

Le basiliximab a été utilisé avec succès en transplantation rénale et hépatique : avec deux doses de 20 mg administrées à j0 et j4, l’incidence du rejet aigu est diminuée de façon significative.

La durée d’inhibition complète de CD25 est plus courte (23 ± 5 jours versus 30 à 40 jours) après TH qu’après transplantation rénale (déperdition par le drainage d’ascite et par les pertes sanguines).

Associé au tacrolimus ou au Néoralt, le daclizumab permet de réduire l’incidence du rejet aigu.

Dans une étude portant sur des patients atteints d’insuffisance rénale, l’administration de daclizumab, associé au mycophénolate et aux corticoïdes a permis d’introduire secondairement de petites doses de tacrolimus après TH.

La survie a été meilleure que dans deux groupes historiques de référence, recevant de l’OKT3t ou du tacrolimus d’emblée.

L’anticorps anti-LFA-1 (CD11A) (OdulimomabTM) n’a pas montré d’efficacité versus le SAL.

L’anticorps anti-CD40 ligand est en cours d’évaluation dans des protocoles d’induction de tolérance.

6- Politique actuelle : réduction ou arrêt des immunosuppresseurs

* Arrêt des corticoïdes :

L’importance des effets secondaires de ces médicaments pousse actuellement certaines équipes à interrompre les corticoïdes le plus rapidement possible.

La meilleure date pour entreprendre le sevrage des corticoïdes reste à déterminer.

De nombreux auteurs ont entrepris le sevrage à 3 mois ; l’absence totale de corticoïdes est possible.

Globalement :

– les effets métaboliques et l’ostéopénie sont améliorés par le sevrage ;

– l’HTA est réduite, alors que la fonction rénale n’est pas améliorée ;

– les corticoïdes peuvent être interrompus chez les patients ayant subi des épisodes de rejet aigu, même corticorésistants ;

– le rôle de la corticothérapie sur la rédicive virale est mal déterminé : la corticothérapie augmente la réplication virale et son interruption peut donc s’accompagner d’une amélioration des lésions.

Cette donnée mérite d’être confirmée.

* Réduction ou arrêt des anticalcineurines :

Plusieurs essais ont tenté d’interrompre progressivement les anticalcineurines.

La plupart de ces essais ont porté sur des patients dont la fonction du greffon était stable depuis plusieurs mois, à distance de tout rejet, et ont pris prétexte d’un effet secondaire (en particulier la néphrotoxicité) pour réduire la dose d’anticalcineurine.

L’arrêt est possible dans un tiers des cas, environ ; une réduction d’au moins 50 % est possible dans un autre tiers ; des rejets graves rendent toute réduction impossible dans le reste des cas.

Aucun test ne permet actuellement de prédire les patients chez qui l’arrêt sera possible.

La gravité du rejet dans un nombre élevé de cas rend peu attrayant un arrêt complet de l’immunosuppression dans l’état actuel.

En revanche, l’introduction d’une nouvelle molécule, mycophénolate ou rapamycine, rend probablement la réduction de l’anticalcineurine possible.

Cette interruption peut améliorer la fonction rénale.

* Avenir de l’immunosuppression :

Les traitements immunosuppresseurs entrent dans une nouvelle période.

– Un grand nombre de médicaments différents apparaissent sur le marché.

Ils vont devoir trouver leur place dans le traitement immunosuppresseur et permettront probablement de réduire les effets secondaires liés à chacun.

– L’immunosuppression à la carte, adaptée à l’état immunitaire de chaque patient, fait actuellement l’objet de nombreuses réflexions : les sujets âgés, les alcooliques ou les patients porteurs d’une hépatopathie virale B ont un risque de rejet plus faible que les autres patients, et un risque plus élevé d’infection ; ils bénéficieraient donc probablement d’une immunosuppression allégée ; en revanche, les patients transplantés pour une maladie auto-immune, ou présentant un cross-match positif, par exemple, sont à risque accru de rejet et bénéficieraient donc probablement d’une immunosuppression renforcée.

– L’évaluation du statut immunitaire des patients et son suivi feront l’objet de nombreux travaux dans les années à venir.

– L’avenir à long terme de l’immunosuppression est probablement dans la mise au point de traitements capables d’induire une tolérance spécifique permettant d’interrompre le traitement immunosuppresseur au long cours.

Complications infectieuses :

Elles sont fréquentes (50-70 % des cas) et peuvent survenir à tout moment après la TH.

Elles sont favorisées par le mauvais état préopératoire du receveur et sont responsables, au moins en partie, d’une proportion importante des décès précoces : 60 % environ des patients qui décèdent précocement présentent une infection au moment du décès.

A - INFECTIONS BACTÉRIENNES :

Une infection bactérienne profonde apparaît dans 25 à 50 % des cas après TH.

Ce sont particulièrement des bactériémies et des infections urinaires, respiratoires, intra-abdominales et pariétales.

Staphylococcus aureus et les germes à Gram négatif sont les plus fréquemment rencontrés.

L’agent infectieux peut pénétrer via le greffon, les lignes vasculaires, les drains.

En revanche, la présence d’une bactériémie chez le donneur ou d’une bactérie dans le liquide d’ascite n’a pas de conséquence chez le receveur.

Ces infections surviennent surtout au cours des 4 premières semaines postopératoires.

Les facteurs de risque d’infection bactérienne profonde sont un mauvais état préopératoire, la présence d’épisodes de rejet, le nombre de culots globulaires transfusés. Une antibioprophylaxie périopératoire à large spectre est généralement proposée pour en réduire la fréquence.

Les infections du site opératoire sont fréquentes (environ 30 % des cas).

Les fuites des anastomoses cholédochojéjunales et cholédochocholédociennes, les durées d’interventions prolongées, les hypoalbuminémies profondes, la présence d’une ascite et une forte imunosuppression favorisent ces complications.

Ces infections augmentent la durée d’hospitalisation, les coûts, et réduisent la survie du greffon.

Les infections pulmonaires sont parmi les plus fréquentes (15 à 30 % des cas).

Le staphylocoque méticilline-résistant, Pseudomonas aeruginosa, les enterobactéries et autres bactéries à Gram négatif sont les germes les plus fréquemment rencontrés. L’aspergillose invasive, l’infection à Pneumocystis carinii sont les diagnostics d’élimination.

La mortalité est élevée (20 à 30 %), surtout en cas d’insuffisance rénale et de score Apache élevé.

Le syndrome d’hémophagocytose, qui associe fièvre élevée, pancytopénie, syndrome de coagulation intravasculaire et syndrome inflammatoire peut compliquer les infections.

Son pronostic est désastreux.

B - INFECTIONS FUNGIQUES :

Une infection fungique, surtout liée à Candida ou Torulopsis, plus rarement à Aspergillus, peut apparaître dans 10 à 30 % des cas.

Les facteurs de risque de la colonisation ou de l’infection à levure sont un mauvais état préopératoire, l’utilisation d’une antibioprophylaxie préopératoire, l’existence d’une anastomose biliaire cholédochojéjunale, le nombre de culots globulaires transfusés, l’existence d’une infection à cytomégalovirus (CMV), la durée d’hospitalisation en unité de soins intensifs, la retransplantation.

Le pronostic des infections profondes à levures est désastreux, justifiant l’utilisation d’une décontamination digestive (nystatine ou Fungizonet) en pré-, per- et postopératoire, voire une prévention par amphotéricine B ou fluconazole intraveineux chez les patients à risque.

C - COMPLICATIONS VIRALES :

1- Infection à cytomégalovirus :

Elle reste la plus fréquente, pouvant toucher 30 % des patients en l’absence de prophylaxie. Dans 50 % des cas, environ, il s’agit d’une réactivation, et dans 50 % des cas d’une primo-infection.

Les formes symptomatiques se traduisent par de la fièvre, une atteinte médullaire (au minimum une leucopénie), plus rarement par des atteintes hépatiques et digestives.

Les atteintes pulmonaires, oculaires et cérébrales sont rares après TH.

Les facteurs de risque de la maladie à CMV sont l’utilisation d’anticorps antilymphocytaires et le statut CMV (la combinaison donneur + /receveur - étant la plus à risque).

L’infection peut être prévenue par des mesures prophylactiques (produits sanguins CMV négatifs pour les receveurs CMV négatifs).

La prophylaxie par ganciclovir ou aciclovir est efficace.

Elle peut être reservée aux receveurs séronégatifs de donneurs séropositifs et aux receveurs séropositifs développant un rejet aigu précoce, ou administrée systématiquement à tous les patients, compte tenu de sa bonne tolérance.

Le traitement préemptif, guidé par l’antigénémie, est moins coûteux que la prophylaxie ; son efficacité est discutée.

Le traitement par le ganciclovir est efficace dans la plupart des cas.

2- Infections à herpes simplex et à herpes zoster :

Elles sont également fréquentes.

Les infections à virus Epstein-Barr (EBV), surtout fréquentes chez le jeune enfant précédemment séronégatif, sont associées à un risque de développement d’un syndrome lymphoprolifératif.

Aucune prophylaxie n’est possible pour l’EBV.

Complications cardiopulmonaires :

Les maladies terminales du foie sont souvent caractérisées par un « état hyperdynamique » (augmentation de l’index cardiaque, diminution des résistances vasculaires périphériques, diminution de la pression artérielle moyenne), une hypoxémie (réalisant parfois un syndrome hépatopulmonaire), une insuffisance respiratoire de type restrictif (liée notamment à la présence d’ascite et/ou d’épanchements pleuraux).

La plupart de ces anomalies régressent en quelques jours à quelques mois après TH.

Le syndrome hépatopulmonaire régresse en quelques mois à quelques années, selon sa gravité initiale.

En dehors de problèmes infectieux, la période postopératoire précoce peut être caractérisée par des infiltrats.

OEdème pulmonaire, atélectasie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, contusions pulmonaires sont les diagnostics à éliminer devant une image pulmonaire suspecte.

La défaillance circulatoire est rare après TH.

Elle entre le plus souvent dans le cadre d’une défaillance multiviscérale. Les maladies cardiovasculaires sont moins fréquentes qu’après transplantation rénale ou cardiaque.

Ceci pourrait être biaisé par le fait que le bilan pré-TH exclut la plupart des patients présentant de telles pathologies.

Insuffisance rénale :

Le taux de filtration glomérulaire diminue au cours des semaines qui suivent la TH, puis atteint un plateau à 36 mois.

La toxicité rénale des médicaments (anticalcineurines, antibiotiques et produits de contraste iodés) en est la première cause.

Les néphropathies préexistantes, les infections, la défaillance multiviscérale, le diabète, la microangiopathie thrombotique peuvent également jouer un rôle.

L’insuffisance rénale postopératoire s’accompagne d’une surmortalité importante et s’accompagne de complications morbides telles qu’infections, hémorragies digestives, insuffisance respiratoire.

La néphrotoxicité de la ciclosporine apparaît sous deux formes : une forme aiguë, dose-dépendante, et une forme chronique, caractérisée par une atteinte tubulo-interstitielle et vasculaire.

La fibrose interstitielle est un marqueur classique de la néphrotoxicité chronique induite par la ciclosporine.

La néphrotoxicité du tacrolimus était supérieure à celle de la ciclosporine dans les études initiales.

Cependant, ces études ont été réalisées avec des doses élevées de tacrolimus, et cette donnée mérite d’être réévaluée.

Diabète :

La cirrhose s’accompagne de troubles de la glycorégulation dans la majorité des cas et d’un diabète dans 15 à 20 % des cas.

La prévalence du diabète est particulièrement élevée lorsque l’origine de la maladie est alcoolique ou virale C (20 à 30 % des cas).

Le mécanisme associe hyperinsulinisme (altération de la captation hépatique de l’insuline, présence de shunts), hyperglucagonémie (résistance du tissu hépatique au glucagon), des anomalies de l’insulinosécrétion, et insulinorésistance (hyperinsulinisme, hyperglucagonémie, augmentation des acides gras).

Lorsque le mécanisme prédominant du diabète est une insulinorésistance, la TH peut améliorer les anomalies de la glycorégulation (environ deux tiers des cas).

En revanche, lorsque le mécanisme principal est un défaut de sécrétion insulinique, le diabète perdure après TH.

De plus, après TH, un diabète de novo apparaît dans environ 10 % des cas ; corticoïdes et anticalcineurines exercent un effet propre, et le tacrolimus aurait un effet diabétogène (insulinorésistance et effet toxique propre sur les îlots b) plus important que la ciclosporine.

La survie des patients après TH est réduite chez les diabétiques.

En analyse multivariée, le type de diabète (patients traités par insuline versus les autres) et l’origine alcoolique de la maladie étaient les deux paramètres indépendants associés à la survie.

La cause de la réduction de survie était multifactorielle.

Le rein pourrait être une cible privilégiée du diabète.

Hypertension artérielle :

L’HTA est fréquente après TH.

Le pourcentage de patients hypertendus augmente progressivement pour atteindre 30 à 50 % à 5 ans.

L’hypertension des transplantés est probablement d’origine multifactorielle. Les corticoïdes et les anticalcineurines semblent jouer un rôle indépendant.

L’HTA semble être plus fréquente sous ciclosporine que sous tacrolimus.

L’HTA est expliquée, au moins en partie, par une augmentation des résistances vasculaires périphériques.

Les médicaments antihypertenseurs doivent être choisis pour réduire la toxicité rénale.

C’est le cas en particulier des inhibiteurs calciques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

Ces médicaments peuvent interagir avec le métabolisme de la ciclosporine et nécessitent un monitorage précis de la ciclosporinémie.

Complications neurologiques :

Elles touchent 30 %, environ, des patients.

Elles sont favorisées par le mauvais état antérieur du patient, la survenue de rejets ou d’une DFG, et par les médicaments, notamment les immunosuppresseurs.

Les complications neurologiques surviennent essentiellement au cours du premier mois (90 % des cas) et atteignent essentiellement le système nerveux central (90 %) : confusion ou troubles de la conscience (70 %), convulsions et beaucoup plus exceptionnellement coma, ataxie, myoclonies, parésies, troubles cérébelleux, cécité corticale ou mutisme akinétique.

Des lésions cérébrovasculaires se voient dans moins de 10 % des cas : hémorragie cérébrale, ischémie cérébrale.

Dans ces cas, il existe souvent des anomalies de l’hémostase, une HTA ou un trouble du rythme.

Le pronostic de ces dernières est défavorable.

La myélinolyse centropontine, heureusement rare, pourrait être favorisée par d’autres facteurs (malnutrition, infection, oedème cérébral, variations rapides de la natrémie, insuffisance hépatique).

Elle est le plus souvent mortelle.

Environ 30 % des complications neurologiques sont liées à une neurotoxicité des anticalcineurines : convulsions, troubles cérébelleux, hémi- ou quadriparésies, confusion, aphasie.

Ces signes apparaissent dans les jours qui suivent l’opération et disparaissent spontanément, habituellement sans récidiver.

La neurotoxicité semble plus fréquente sous tacrolimus que sous ciclosporine.

Les symptômes neurologiques sont comparables dans les deux cas.

D’autres médicaments ont également des effets neurotoxiques, notamment l’amphotéricine B ; des déficits vitaminiques (B1, B6, PP) ou ioniques (hyponatrémie, hypomagnésémie, hypophosphorémie) pourraient également jouer un rôle dans ces complications neurologiques courantes.

Des anomalies neurologiques de type périphérique, à type de polyneuropathie motrice, pourraient également être provoquées par les médicaments.

Des lésions du plexus brachial sont liées à une compression peropératoire.

Ces anomalies régressent.

Complications osseuses :

Après TH, la densité osseuse baisse de façon significative au cours des 3 premiers mois postopératoires.

Elle se complique fréquemment de fractures spontanées.

L’ostéopénie est favorisée par les hépatopathies chroniques, surtout cholestatiques, et la corticothérapie.

En revanche, le rôle des autres immunosuppresseurs, en particulier ciclosporine et tacrolimus, est mal établi.

L’interruption de la déminéralisation osseuse a probablement lieu lorsque le traitement immunosuppresseur est diminué et que la fonction hépatique se normalise.

La masse osseuse pourrait être complètement restaurée en 2 à 3 ans.

Le traitement peut comporter des biphosphonates ou une association de vitamine D3 et de calcium.

Ascite postopératoire :

L’ascite postopératoire, banale après TH, est habituellement rapidement résolutive.

Une ascite abondante et prolongée peut poser des problèmes thérapeutiques, notamment chez l’enfant où son incidence est proche de 25 %.

Il s’agit généralement d’une ascite riche en protides (30 g/L ou plus) et en éléments (plus de 1 000/mm3) à prédominance lymphocytaire, et pauvre en triglycérides (< 3 g/L).

Cette composition suggère fortement une participation lymphatique.

La faible concentration des triglycérides et l’absence de chylomicrons suggèrent une origine hépatique à cette ascite lymphatique.

La souffrance du greffon (lésions de préservation ou rejet aigu), la disproportion morphologique entre donneur et receveur, la gravité de l’insuffisance hépatocellulaire préopératoire, l’existence d’une gêne à l’effluent sus-hépatique en cas de greffon réduit implanté en terminolatéral sur la veine cave peuvent favoriser la genèse d’une ascite.

La mortalité est plus élevée que chez les patients sans ascite.

Le traitement est avant tout préventif.

Il repose sur la ligature des lymphatiques pédiculaires, sur la prévention du rejet aigu et sur la transplantation des hépatopathies chroniques de l’enfant avant l’installation d’une insuffisance hépatocellulaire grave.

Complications chirurgicales :

La fréquence des reprises chirurgicales peut atteindre 25 % des cas. Elles augmentent la durée d’hospitalisation et la mortalité.

A - COMPLICATIONS VASCULAIRES :

Elles constituent une cause majeure de morbidité et de mortalité après TH. Leur fréquence est proche de 10 %.

1- Thrombose de l’artère hépatique :

C’est la thrombose la plus fréquente. Son incidence est plus élevée chez l’enfant (10 à 20 %) que chez l’adulte (4 à 8 %).

Elle survient le plus souvent pendant les 2 premières semaines postopératoires. Elle doit être suspectée devant une fièvre ou une hémoculture positive à bacilles à Gram négatif.

Parfois, le tableau est celui d’une insuffisance hépatique aiguë ou d’une complication biliaire (sténose ou fistule).

Le diagnostic peut être fait précocement grâce à la réalisation régulière d’échographies associées au doppler des vaisseaux hépatiques.

En cas de doute, l’angiographie en urgence peut confirmer le diagnostic.

Le greffon peut être sauvé par revascularisation dans la majorité des cas asymptomatiques (80 %), mais dans moins de 50 % si la thrombose de l’artère hépatique est symptomatique.

De nombreux facteurs prédisposent à la thrombose de l’artère hépatique : rejet précoce, déficit en protéine C, ischémie froide prolongée, artère de calibre inférieur à 3 mm, petit poids du receveur ou du donneur, utilisation d’un greffon vasculaire pour l’anastomose, retransplantation.

L’utilisation de greffons issus de partage ou issus d’un donneur vivant ne semble pas modifier le risque de thrombose artérielle. La chimioembolisation pour cancer avant la TH ne semble pas augmenter considérablement le risque.

Éviter les transfusions systématiques de plasma ou de plaquettes en l’absence de syndrome hémorragique et maintenir un hématocrite inférieur ou égal à 30 % peuvent réduire le risque.

Dans les thromboses précoces, l’absence de circulation collatérale expose le greffon à une nécrose massive.

La retransplantation est la solution radicale, au prix d’une forte mortalité.

La désobstruction chirurgicale éventuellement associée à l’injection d’un thrombolytique dans l’artère désobstruée peut éviter la retransplantation, mais impose la surveillance prolongée des voies biliaires, à la recherche d’une ischémie biliaire séquellaire.

Lorsque la thrombose est révélée par des complications biliaires ou infectieuses, c’est l’évolution des signes cliniques et biologiques qui fait décider ou non d’une retransplantation.

Dans les thromboses de l’artère hépatique secondaires révélées par des nécroses biliaires ou des complications infectieuses, c’est l’évolution des signes cliniques et biologiques qui fait décider ou non d’une retransplantation.

Les tentatives de désobstruction artérielle chirurgicale semblent inutiles à ce stade.

Le traitement des complications biliaires peut associer drainage percutané, hépaticojéjunostomie intrahépatique, ou hépatectomie partielle et peut permettre, soit d’éviter la retransplantation, soit de la différer pour la réaliser en situation élective.

Les thromboses découvertes après le premier mois, lorsqu’elles ne s’accompagnent pas de signes cliniques ou biologiques de dysfonction hépatique, justifient l’abstention chirurgicale dans l’attente d’un réseau collatéral suffisant.

La surveillance échographique et biologique recherche l’apparition de complications biliaires secondaires.

2- Pseudoanévrismes de l’artère hépatique :

Ils surviennent dans environ 1 % des cas après TH.

Ils peuvent être découverts fortuitement lors d’un bilan radiologique. Ils doivent être évoqués devant une hémorragie digestive ou intrapéritonéale qui traduit leur rupture.

Les lésions de découverte fortuite peuvent être traitées par résection-reconstruction ou ligature de l’artère hépatique.

Dans les formes révélées par une rupture, le traitement fait appel, soit à une résection-ligature, soit à une résectionreconstruction, soit à une embolisation. Lorsqu’une infection intraabdominale est associée, la ligature chirurgicale est le plus logique.

3- Thrombose portale :

Elle survient dans 1 à 3% des cas.

Elle est favorisée par une hypoplasie de la veine porte, une dérivation portosystémique ou une splénectomie antérieure.

La thrombose de la veine porte doit être suspectée devant l’apparition d’hémorragies digestives ou d’une ascite abondante.

Des altérations du vaisseau ou la nécessité d’une splénectomie sont des facteurs de risque.

Le traitement dépend de la date de survenue et des symptômes associés.

Lorsque l’échodoppler permet un diagnostic précoce, la thrombectomie avec reconstruction portale peut être efficace.

Dans les formes révélées par une insuffisance hépatique aiguë, la retransplantation est seule possible.

L’abstention peut être proposée dans les formes asymptomatiques de découverte tardive.

Dans les formes tardives révélées par une ascite, une dérivation portosystémique peut être réalisée.

Elle peut également être proposée après hémorragie digestive, en cas d’échec de la sclérothérapie.

La sténose portale est rare.

Une résection-anastomose ou une dilatation par voie percutanée peuvent être proposées dans les formes symptomatiques.

4- Thrombose de la veine cave inférieure :

Elle est rarement symptomatique, car elle n’intéresse habituellement pas la veine cave inférieure sus-hépatique.

La sténose de la veine cave inférieure sus-hépatique peut s’accompagner de signes d’hypertension portale, d’insuffisance hépatocellulaire, de syndrome de Budd-Chiari ou d’entéropathie exsudative.

Le montage de type piggy-back peut augmenter le risque de sténose cave.

B - COMPLICATIONS BILIAIRES ET PANCRÉATIQUES :

La fréquence des complications biliaires varie de 7 à 22%, avec une mortalité de 10 %.

L’incidence des complications biliaires n’est pas augmentée par la transplantation de foie réduit.

En revanche, la transplantation à partir de greffons issus de partage s’accompagne d’un taux de complications biliaires plus élevé (données personnelles).

La reconstruction biliaire après TH est le plus souvent réalisée par une anastomose cholédochocholédocienne sur un drain de Kehr, dont le bénéfice n’est pas démontré.

L’anastomose cholédochojéjunale est le plus souvent utilisée chez l’enfant, pour des indications particulières chez l’adulte (cholangite sclérosante, mucoviscidose), et lors de la transplantation de greffons partagés.

Le taux de complications biliaires ne semble pas influencé par le mode de reconstruction biliaire.

Les complications biliaires incluent les fistules biliaires, les sténoses anastomotiques et les sténoses non anastomotiques.

La plupart des complications biliaires apparaissent dans les 3 mois suivant la greffe, les fistules survenant plus précocement que les sténoses.

Les fistules biliaires surviennent, soit sur l’anastomose biliaire, soit sur l’orifice de sortie du drain de Kehr (précocement avec le drain en place, ou tardivement lors de son ablation), soit encore il s’agit d’une fistule de la tranche d’hépatectomie en cas de greffon réduit ou partagé.

En l’absence de thrombose artérielle, la grande majorité de ces fistules se tarit spontanément en quelques jours, par le maintien du drainage chirurgical ou par la réouverture du drain de Kehr.

En cas d’échec, le traitement non opératoire par drainage percutané d’un bilome, éventuellement associé à un drainage nasobiliaire avec sphinctérotomie endoscopique, permet le plus souvent d’éviter la chirurgie pour les fistules biliaires compliquant les anastomoses cholédochocholédociennes.

En revanche, la majorité des fistules biliaires survenant sur une anastomose hépaticojéjunale requièrent une reprise chirurgicale.

Les sténoses biliaires anastomotiques sont les complications biliaires les plus fréquentes.

Leur diagnostic est le plus souvent facile devant l’apparition d’une cholestase associée à une dilatation des voies biliaires intrahépatiques.

L’histologie montre une péricholangite avec infiltrats de polynucléaires associée à une néogenèse ductulaire.

La plupart de ces sténoses peuvent se compliquer d’angiocholite et d’accumulation de sludge, de débris ou de moules endobiliaires en amont de la sténose.

Le traitement de ces sténoses anastomotiques est, en première intention, non chirurgical : dilatation au ballonnet, parfois répétée ; plus rarement, mise en place d’un stent.

Pour les anastomoses cholédochocholédociennes, le traitement peut être réalisé, soit par voie endoscopique avec mise en place transitoire d’un stent, soit par dilatation et mise en place d’un drain biliaire percutané.

Le problème essentiel de la cholangioplastie endoscopique ou percutanée est représenté par les difficultés d’évacuation des débris et moules endobiliaires, ce qui explique l’échec du traitement non chirurgical dans 40-50 % après anastomose biliobiliaire et dans 20-30 % après anastomose biliodigestive.

Dans ces cas, le traitement chirurgical consiste en une désobstruction des voies biliaires et la conversion (ou la réfection) en anastomose hépaticojéjunale.

Les sténoses biliaires non anastomotiques posent les problèmes les plus difficiles.

Elles regroupent les sténoses hilaires prenant tout ou partie de la convergence et les cholangites intrahépatiques diffuses.

Les sténoses hilaires sont volontiers bilatérales et de traitement difficile.

Elles requièrent des dilatations percutanées répétées avec drainage biliaire externe prolongé, responsables de lésions de cholangite associées.

La resténose survient dans plus de la moitié des cas rendant la chirurgie nécessaire.

Celle-ci comporte une anastomose biliodigestive sur la convergence, ou sur les deux canaux droits et gauches et peut nécessiter une segmentectomie IV d’exposition.

Les cholangites intrahépatiques diffuses ou les sténoses hilaires multifocales sont favorisées par une ischémie froide prolongée, une ischémie artérielle (thrombose ou sténose artérielle), un rejet chronique ou une transplantation ABO-incompatible.

Il a été également suggéré que le lavage extensif des voies biliaires lors du prélèvement pourrait réduire la survenue de ce type de complications, en raison des propriétés toxiques de la bile sur l’épithélium biliaire ischémique.

Le traitement percutané répété des sténoses, combiné au traitement chirurgical associant reconstruction biliodigestive intrahépatique et/ou hépatectomie partielle du greffon peut parfois permettre de sauver des greffons, ou de retarder la retransplantation qui s’avère nécessaire une fois sur deux.

La pancréatite aiguë apparaît dans 2 à 3% des cas.

Elle est plus fréquente chez les hommes que chez les femmes, chez les alcooliques, en cas de manipulations biliaires prolongées, ou en cas d’antécédent de cancer.

Un traitement chirurgical est nécessaire dans près de 50 % des cas.

Récidive de la maladie initiale :

La récidive de la maladie initiale peut apparaître précocement après la TH.

Elle est une cause importante de mortalité tardive (50 à 60 % des décès au-delà de 1 an).

A - CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE (CHC) :

Les petits CHC sur cirrhose, dont le taux de récidive après résection est élevé (jusqu’à 100 % à 5 ans), pourraient être une bonne indication de TH.

La récidive survient surtout dans le greffon et dans les poumons.

Les traitements immunosuppresseurs pourraient favoriser la croissance de micrométastases dormantes laissées en place au moment de la TH.

La fréquence de la récidive dépend de l’extension tumorale.

La survie actuarielle à 3 ans est meilleure lorsque la TH est effectuée sur une tumeur de diamètre inférieur à 3 cm que lorsque la tumeur a un diamètre supérieur à 3 cm.

La fréquence de la récidive dépend également de l’extension ganglionnaire : la survie actuarielle passe de 40 à 0 % à 1 an en cas d’extension ganglionnaire, avec une récidive constante dans ce dernier cas.

Le scanner est supérieur à la laparotomie exploratrice pour dépister les adénopathies.

Plusieurs études pilotes ont suggéré que l’association d’une chimiothérapie adjuvante était susceptible de diminuer le risque de récidive, même chez des malades porteurs de tumeurs avancées.

B - CHOLANGIOCARCINOME :

La survie à 1 et 5 ans est de 53-70 % et 18-25 %, respectivement.

La récidive est le problème majeur : son incidence dépasse 50 %.

Le délai médian de survenue de la récidive est de 10 mois. Le rôle accélérateur de l’immunosuppression dans la chronologie de la récidive après TH reste hypothétique.

L’extension ganglionnaire, la taille de la tumeur, des localisations multiples, la reconnaissance préopératoire (versus une découverte fortuite) sont de mauvais pronostic.

C - MÉTASTASES HÉPATIQUES DE TUMEURS ENDOCRINES :

Ce sont des métastases des tumeurs suivantes : carcinome, gastrinome, insulinome, glucagonome, vipome, tumeurs neuroendocrines non sécrétantes.

La plupart de équipes ont retenu comme indication les métastases hépatiques bilatérales, symptomatiques (syndrome sécrétoire ou syndrome tumoral), sans extension extrahépatique, et dont la tumeur primitive avait été réséquée.

Les résultats sont difficiles à analyser en raison des effectifs faibles des séries publiées et de l’évolution lente de ces tumeurs, même en cas de récidive.

Des résultats meilleurs pour les tumeurs carcinoïdes que pour les tumeurs non carcinoïdes (survie à 5 ans de 69 % versus survie à 4 ans de 8 %) ont été rapportés.

D - RÉCIDIVE DE L’HÉPATITE B :

L’infection du greffon hépatique par le VHB survient dans près de 80 % en l’absence de prophylaxie.

La récidive virale B s’accompagne, dans environ 60 % des cas, de lésions hépatiques graves, et est responsable de la perte du greffon dans 20 à 40 % des cas, par hépatite chronique active, hépatite fulminante ou subfulminante, ou hépatite cholestatique fibrosante.

Dans quelques cas, la récidive virale B se traduit par une hépatite aiguë résolutive ou des lésions hépatiques minimes.

Le traitement immunosuppresseur favorise la réplication du VHB et pourrait réduire la réponse immunitaire antivirale.

L’incidence de la récidive dépend de la réplication virale au moment de la TH : 96 % des patients ADN - VHB + en hybridation conventionnelle avant la TH se sont réinfectés, contre 29 % des ADN - VHB - (chez des patients recevant des Ig anti-HBs).

Les patients co-infectés par le virus delta ont moins de récidives.

La récidive est également moins fréquente après TH pour hépatite fuminante que pour hépatopathie chronique liée au VHB.

Cependant, le risque de récidive existe et un traitement prophylactique est justifié dans tous les cas.

L’administration d’Ig anti-HBs après la TH a fait la preuve de son efficacité en prophylaxie de la récidive.

Elle doit être prolongée, comportant de fortes doses initiales (10 000 UI pendant les 6 premiers jours postopératoires), puis des doses maintenant la concentration des AcHBs au-dessus de 100 UI/L.

La lamivudine est capable de négativer la réplication virale dans la majorité des cas.

Néanmoins, en monothérapie, elle s’accompagne d’un taux élevé de mutations, qui atteint 20 % entre 6 mois et 1 an, et 30 à 40 % à 2 ans.

L’arrêt de la réplication virale B sous lamivudine est rapide, que les patients soient traités avant ou après TH.

La lamivudine a donc clairement un intérêt pour interrompre la réplication virale B avant TH, chez les patients encore répliquants au moment de l’évaluation prégreffe.

Néanmoins, le bon sens suggère de traiter les patients le plus près possible de la TH et d’éviter des durées de traitement supérieures à 6 mois, dans la mesure du possible.

D’autre part, le devenir de ces patients au décours de la TH reste inconnu.

L’intérêt de l’adefovir dans ce contexte reste à préciser.

E - HÉPATITE C :

En fonction des centres, 20 à 40 % des patients sont porteurs du virus de l’hépatite C (VHC) au moment de l’inscription en liste d’attente.

Après TH, la réinfection par le VHC est quasi constante.

La récidive virale C se traduit souvent par une hépatite aiguë bénigne, survenant en médiane 3 mois après TH.

Le problème principal associé à la récidive virale C est le développement d’une hépatite chronique, dont la fréquence est estimée entre 50 et 80 % des cas.

Les transaminases reflètent mal l’intensité des lésions histologiques, et seule la ponction-biopsie hépatique permet d’évaluer les lésions hépatiques.

L’évolution est souvent plus rapide que chez les patients non transplantés, et 20 % environ des patients atteints d’hépatite chronique évoluent vers la cirrhose en 5 ans.

Les facteurs capables d’expliquer la variabilité des lésions hépatiques sont encore mal connus : la réplication virale est plus intense après TH et le traitement immunosuppresseur est probablement responsable de cette augmentation de réplication.

La présence d’une hépatite chronique active ou d’une cirrhose est plus fréquemment constatée chez les sujets porteurs du génotype 1b que chez les sujets porteurs d’un autre génotype viral.

Certains auteurs ont suggéré que les lésions hépatiques pourraient être favorisées par des rejets plus fréquents.

La survie des patients porteurs d’hépatite C n’est pas différente à court terme de celle des autres transplantés hépatiques.

Cependant, il est vraisemblable que la survie sera moins bonne audelà de 5 ans.

Le traitement de la récidive virale C par l’interféron a seul donne un taux de réponse faible et expose au risque de syndrome de disparition des voies biliaires.

La ribavirine seule, qui est capable de diminuer l’activité des aminotransférases pendant la durée de son administration, semble dénuée d’effet sur la réplication virale.

L’association de la ribavirine et de l’interféron semble en revanche prometteuse, avec un taux élevé de réponse, sans rejet.

F - SYNDROME DE BUDD-CHIARI (SBC) :

Le traitement du SBC par TH s’accompagne d’un risque de rethrombose des veines sus-hépatiques et de thrombose portale ou artérielle.

La plupart des SBC surviennent sur une maladie thrombogène avérée ou latente, et cette maladie persiste après TH, à l’exception des déficits en protéine C, protéine S et antithrombine III qui sont corrigés par la TH.

La prévention de la rethrombose après TH repose sur l’utilisation d’un traitement anticoagulant au long cours et sur le traitement éventuel du syndrome myéloprolifératif.

G - MALADIES AUTO-IMMUNES :

Elles récidivent surtout au-delà de 3 mois.

H - TRANSPLANTATION HÉPATIQUE POUR CIRRHOSE ALCOOLIQUE :

Elle a été longtemps contestée.

Cependant, plusieurs constatations ont été faites. – Les résultats à court et long termes de la TH pour maladie alcoolique du foie sont équivalents, voire meilleurs, que ceux des autres indications.

De plus, le bénéfice en termes de qualité de vie est équivalent à celui observé dans les autres indications.

Ces données doivent être tempérées par l’existence d’un risque accru de cancers des voies aériennes et digestives supérieures chez ces patients.

Ce type de complications peut être prévenu au moins en partie par un bilan oto-rhino-laryngologique et respiratoire extensif avant la transplantation, mais toutes les dysplasies prénéoplasiques ne sont probablement pas détectées avec les techniques couramment en usage.

– L’incidence de la récidive alcoolique est très diversement appréciée en fonction des critères utilisés : elle est de l’ordre de 85 % si l’on utilise des tests très sensibles tels que la recherche d’une alcoolurie ou le dosage de la transferrine désialylée ; ces tests détectent en effet des prises minimes de boissons alcoolisées, qui ont probablement un effet bénéfique sur la survie du greffon et sur les risques cardiovasculaires.

En tenant compte des déclarations du patient, le risque varie de 11 à 49 %, selon la précision de l’interrogatoire utilisé.

Il est de 10 % environ, si l’on ne considère ques les consommations « à risque » (supérieures à 40 g/j).

Enfin, pas plus de 5 % des patients ont des lésions du greffon liées à la consommation d’alcool.

– La compliance des patients atteints d’hépatopathie alcoolique est équivalente à celle des autres patients.

Ceci résulte probablement de la sélection effectuée avant la greffe, qui a permis d’éliminer à la fois les patients à plus haut risque de récidive alcoolique, et ceux à faible compliance.

Le seul critère habituellement utilisé pour prédire le risque de récidive alcoolique est la durée de sevrage avant TH : une durée supérieure ou égale à 6 mois est le critère usuel.

Il n’a cependant qu’une valeur prédictive positive et une sensibilité relativement faibles pour prédire les récidives alcooliques graves, et d’autres critères seraient probablement plus utiles.

Cancers induits :

La fréquence des cancers est anormalement élevée chez les patients transplantés.

Leur fréquence augmente régulièrement avec le temps.

Après TH, une fréquence de 6, 20 et 55 % a été observée après 5, 10 et 15 ans.

Les cancers observés après TH sont des lymphomes (20 %), des cancers spinocellulaires, des sarcomes de Kaposi, des cancers urogénitaux (rein, vessie, col utérin, testicule, ovaire), des cancers des voies aérodigestives supérieures.

Le risque de cancer colique est également augmenté par rapport à la population générale.

L’incidence des cancers après transplantation semble liée plus au degré d’immunosuppression qu’à un médicament particulier. Ils peuvent survenir précocement après la transplantation.

C’est en particulier le cas des syndromes lymphoprolifératifs (SLP) et des cancers des voies aérodigestives supérieures. Les SLP sont plus fréquents chez l’enfant que chez l’adulte (5 %, environ, versus moins de 1 %).

Plus le traitement immunosuppresseur est intense, plus le risque de SLP est élevé.

La positivité du cross-match pourrait également être un facteur favorisant.

Les SLP après TH ont un mauvais pronostic (50 % de mortalité).

La présence d’Ig monoou oligoclonales à l’immunofixation a été détectée dans 8 à 18%des cas après TH.

Ce type d’anomalie, qui témoigne de la présence de clones anormaux de lymphoplasmocytes, pourrait être un facteur prédictif de SLP, surtout dans les formes où l’Ig monoclonale est persistante.

Des lymphomes non liés à l’EBV, notamment T-lymphocytaires, peuvent également apparaître après TH. L’incidence du sarcome de Kaposi est élevée après TH.

Globalement, le sarcome de Kaposi apparaît 5 mois après la transplantation.

Il s’agit essentiellement d’hommes. Le seul facteur de risque commun est l’appartenance au Bassin méditerranéen (47 % des cas) ou à l’Afrique (24 % des cas).

Le pronostic global est médiocre : 34 % des patients sont décédés, en moyenne 32 mois après le diagnostic ; il s’agissait essentiellement des sujets ayant une atteinte viscérale (stades 3 ou 4 de Khader).

Problème des cancers traités avant la transplantation :

Il existe trois groupes de cancer en fonction du risque de récidive après transplantation :

– un groupe à faible risque (0 à 10 %) : cancer du rein asymptomatique, lymphome, cancer du testicule, cancer du col utérin et cancer de la thyroïde ;

– un groupe à risque intermédiaire (11 à 25 %) : cancer du corps utérin, tumeur de Wilms, cancer du côlon, cancer de la prostate et cancer du sein ;

– un groupe à haut risque (> 26 %) : cancer de la vessie, sarcome, mélanome, autres cancers cutanés, cancer du rein symptomatique et myélome.

Plus le délai entre le traitement du cancer et la transplantation est bref, plus le risque de récidive est élevé.

Dans un série, 53 % des cancers sont survenus chez des sujets dont le cancer avait été traité dans les 24 mois précédant la transplantation, 34 % sont survenus chez des patients traités entre 25 et 60 mois, et 13 % seulement chez des patients traités plus de 60 mois avant la transplantation.

Dans les séries européennes, le risque de récidive est plus faible.

Ceci pourrait être lié à une immunosuppression plus faible en Europe qu’aux États-Unis.

Le délai minimal d’attente après le traitement d’un cancer avant de réaliser une transplantation doit donc être d’au moins 2 ans pour les cancers à haute malignité (mélanomes, cancers du sein, cancers colorectaux en particulier) ; seuls certains cancers particuliers n’ont pas besoin de délai d’attente : cancers du rein asymptomatique, carcinome in situ ou petit cancer unique, cancer de vessie de faible malignité, cancer basocellulaire.

Ce délai de 2 ans ne peut pas être toujours tenu pour la TH, qui est souvent plus urgente.

La logique est de permettre la TH lorsque le traitement du cancer a été considéré comme curateur et que le stade de la maladie s’accompagnait d’un risque de récidive faible.

Le taux de rejet est similaire dans le groupe avec antécédent de cancer et celui sans antécédent de cancer, suggérant que la présence d’un antécédent cancéreux ne s’accompagne pas d’un état d’immunodépression, et ne justifie donc pas une réduction du traitement immunosuppresseur après TH.

Retransplantation :

La retransplantation précoce (< 3 mois) est le fait d’une NFP (10 % des cas, environ), d’une thrombose de l’artère hépatique (2,5 % environ), plus rarement à cette date d’une récidive de la maladie initiale ou d’un rejet chronique précoce, exceptionnellement d’une thrombose portale ou d’un rejet aigu.

La survie après retransplantation n’est pas influencée par la cause de la retransplantation.

Le principal paramètre associé à la mortalité est l’état du patient au moment de la retransplantation : la mortalité est considérable (90 %) lorsqu’il existe plusieurs défaillances viscérales : défaillance respiratoire (pression partielle en oxygène dans le sang artériel [PaO2]/concentration d’oxygène dans l’air inspiré [FiO2] < 150) ; défaillance rénale (débit urinaire < 400 mL/24 h ou créatininémie > 250 μmol/L) ; défaillance cardiovasculaire (pression artérielle systolique < 80 mmHg malgré l’utilisation de drogues inotropes) ; défaillance neurologique (encéphalopathie grade IV) ; trouble de la coagulation (temps de prothrombine > à 18 s ou temps de céphaline activé [TCA] > à 50 s malgré l’utilisation de facteurs de la coagulation) ; sepsis.

La survie n’est pas significativement différente si la retransplantation est urgente ou élective.

Problèmes particuliers à l’enfant :

Le pronostic est légèrement plus favorable chez l’enfant.

Ceci tient notamment au fait que les indications de TH chez l’enfant s’accompagnent d’un faible risque de récidive de la maladie initiale.

Cependant, les TH réalisées chez les enfants de petit poids (moins de 15-20 kg) posent un problème de disponibilité de greffons adaptés en taille et comportent un risque accru de thrombose artérielle.

La technique du foie réduit et celle du foie partagé permettent actuellement de fournir des greffons à ces enfants.

L’autre possibilité est celle du donneur vivant, où un des parents donne en général un lobe gauche.

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