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Cardiologie
Substances inotropes positives (digitoxine et digoxine)
Cours de cardiologie
 


 

Les digitaliques, également appelés glucosides cardiotoniques, forment un groupe de médicaments d’origine végétale.

Ils sont utilisés depuis des siècles, d’abord pour leurs propriétés diurétiques puis plus récemment pour leurs propriétés inotropes positives.

Depuis, d’autres substances inotropes positives sont apparues telles que les amines sympathiques et apparentées, le glucagon, les inhibiteurs des phosphodiestérases, les agonistes des canaux sodiques.

Cet intitulé pose donc un problème d’interprétation dans la mesure où, d’une part les drogues inotropes positives ne se résument pas aux digitaliques seuls et, d’autre part le support de l’activité des digitaliques ne se résume pas non plus à leur seule action inotrope positive.

Cependant, nous ne traiterons dans cet article que des digitaliques.

Nous en profiterons pour présenter les apports multiples des digitaliques dans le traitement de l’insuffisance cardiaque.

Propriétés pharmacologiques :

A - Mode d’action des digitaliques :

Les digitaliques ne sont en fait que de faibles inotropes positifs également dotés de certains effets vasculaires périphériques qui s’avèrent essentiels dans les conséquences thérapeutiques.

Notamment, ils ont une action resensibilisante et activatrice sur les cellules baroréceptrices de la crosse aortique, du sinus carotidien et des territoires cardiopulmonaires, chez l’insuffisant cardiaque, due pour l’essentiel à leur action inhibitrice de la pompe Na+/K+ ATPasique de ces récepteurs.

Il en résulte un effet sympatho-inhibiteur réflexe. Cette propriété n’est pas retrouvée chez le sujet sain qui possède un tonus sympathique de base faible au repos et des barorécepteurs fonctionnant normalement.

Par ailleurs, par l’intermédiaire de la resensibilisation baroréceptrice vue précédemment, les digitaliques provoquent une augmentation au moins relative du tonus parasympathique de l’insuffisant cardiaque. Ainsi, l’intrication de ces mécanismes chez l’insuffisant cardiaque confère aux digitaliques un point d’impact cardiaque et extracardiaque.

1- Point d’impact cardiaque :

• L’effet inotrope positif (augmentation de la force contractile) des digitaliques repose sur l’inhibition de l’ATPase Na+/K+ membranaires.

En effet, cette dernière induit une augmentation de la concentration sodique intracellulaire, diminuant ainsi les échanges Na+/Ca+ transmembranaire.

Il en résulte une augmentation du calcium intracellulaire et par conséquent de la contractilité.

• L’effet chronotrope négatif (bradycardisant) est provoqué par la réduction de l’activité sympathique et, dans une moindre mesure, par l’augmentation de l’activité parasympathique au niveau sinusal.

• L’effet dromotrope négatif (diminution de la conduction des influx électriques), observé aux doses thérapeutiques, résulte d’un allongement des périodes réfractaires au niveau du noeud auriculo-ventriculaire.

Cela explique l’effet bénéfique des digitaliques lors du traitement des tachycardies supraventriculaires.

L’activité parasympathomimétique des digitaliques intervient également ici.

• L’effet bathmotrope positif (augmentation de l’excitabilité myocardique) est essentiellement dû à la création de foyers d’automatismes pathologiques probablement secondaires à la surcharge calcique des cellules baroréceptrices.

Ces foyers peuvent être à l’origine de troubles du rythme supraventriculaires ou ventriculaires.

2- Point d’impact extracardiaque :

• Au niveau rénal, l’effet diurétique est lié à :

– un mécanisme indirect : suite à l’amélioration des conditions hémodynamiques, le flux sanguin rénal, et donc la filtration glomérulaire, s’accroissent ; l’activation pathologique du système rénine-angiotensine-aldostérone est diminuée ;

– un mécanisme direct : le blocage de la pompe Na+/K+ ATPase dépendante au niveau du tubule rénal entraîne un blocage de la réabsorption tubulaire de sodium (d’où une élimination du sodium et de l’eau dans le tubule = action diurétique).

• Au niveau vasculaire : contrairement à ce qui est observé chez le sujet sain et in vitro sur le vaisseau isolé, on note une vasodilatation chez l’insuffisant cardiaque.

Elle est liée à l’inhibition indirecte du système sympathique sous l’effet de la resensibilisation des barorécepteurs, qui favorise la levée de la vasoconstriction compensatrice d’origine adrénergique.

Elle complète ainsi l’amélioration de la contractilité et la diminution de la pression télédiastolique du ventricule gauche.

B - Produits utilisés :

Les 3 principales spécialités actuellement commercialisées en France sont : Digoxine Nativelle, Cédilanide, Digitaline Nativelle.

1- Digoxine (Digoxine Nativelle) :

Administration orale de comprimés dosés à 0,25 mg, intraveineuse d’ampoules dosées à 0,5 mg, ou soluté buvable en gouttes à 5 mg/0,1 mL.

La posologie recommandée est de 2 à 4 comprimés par jour en dose d’attaque puis 1 comprimé par jour en dose d’entretien, ou 1 à 2 ampoules par jour en dose d’attaque et 0,5 à 1 ampoule par jour en dose d’entretien, soit chaque jour, soit 3 jours par semaine.

En cas d’insuffisance rénale, il faudra réduire la dose quotidienne de digoxine en divisant la dose normale par le taux de créatininémie (exprimée en mg pour 100 mL). On pourra dans ce cas préférer la prescription d’Hémigoxine plus faiblement dosée.

2- Deslanoside (Cédilanide) :

Administration intraveineuse d’une solution injectable à 0,4 mg/ampoule.

La posologie recommandée est de 1 à 4 ampoules par jour en dose d’attaque puis 1 à 1,5 ampoule par jour en dose d’entretien.

Cette présentation est surtout utilisée dans le cadre de l’oedème aigu du poumon.

En cas d’insuffisance hépatique associée à une insuffisance rénale, réduire très fortement la posologie.

3- Digitoxine (Digitaline Nativelle) :

Administration orale de comprimés dosés à 0,1 mg à raison de 8 à 12 comprimés répartis sur 2 à 4 jours en dose d’attaque et 4 à 8 comprimés répartis sur la semaine en dose d’entretien.

En cas d’insuffisance hépatique associée à une insuffisance rénale, réduire très fortement la posologie.

C - Pharmacocinétique :

La pharmacocinétique des digitaliques est très variable d’une molécule à l’autre en ce qui concerne la résorption et le métabolisme ; par contre, quel que soit le digitalique utilisé, il subit une fixation très importante sur la plupart des tissus dont le coeur, les muscles squelettiques, les poumons, les reins et le foie.

1- Digitoxine :

Elle présente une résorption digestive quasi complète, elle est ensuite presque entièrement métabolisée par les microsomes hépatiques avant d’être éliminée par voie digestive et urinaire ; il existe un cycle entéro-hépatique qui contribue à l’allongement de la demi-vie.

Celle-ci est de 4 à 6 jours. L’équilibre n’est obtenu qu’après 16 à 24 jours.

2- Digoxine :

Elle présente une résorption digestive moins importante ; elle est peu métabolisée par le foie et subit très faiblement un cycle entéro-hépatique.

Elle est ensuite excrétée dans les urines sous forme intacte. Sa demi-vie est de 36 heures.

L’équilibre n’est obtenu qu’après 6 jours.

Règles d’utilisation :

A - Indications :

Les digitaliques sont indiqués dans le traitement de l’insuffisance cardiaque et des troubles du rythme supraventriculaires.

1- Insuffisance cardiaque à bas débit :

Les digitaliques sont d’autant plus efficaces que le coeur est dilaté mais que la réserve contractile est suffisante ; qu’il existe une arythmie complète par fibrillation auriculaire ; que le patient n’est pas en hypovolémie (les pressions de remplissage doivent être suffisantes pour que les effets inotropes positifs puissent se manifester).

Dans tous les cas, la prescription de digitaliques s’associe aux autres composantes du traitement de l’insuffisance cardiaque et ils ne font pas partie de la prescription de première ligne de l’insuffisance cardiaque, en particulier lorsque le patient se trouve en rythme sinusal.

L’insuffisance cardiaque à débit élevé (anémie grave, cardiothyréose, fistule artério-veineuse, avitaminose B1…), celle liée à un obstacle mécanique ou à un coeur pulmonaire chronique ne sont pas des indications pour les digitaliques.

2- Troubles du rythme supraventriculaire :

À l’exception de la tachysystolie auriculaire survenant dans le cadre d’une toxicité aux digitaliques, ces derniers sont efficaces dans le traitement de tous les troubles du rythme auriculaires (arythmie complète par fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, tachycardies atriales, tachycardies jonctionnelles relevant d’un rythme réciproque intranodal…), en particulier lorsque la fonction ventriculaire gauche systolique est déprimée.

Ils sont ainsi utilisés au cours de la réduction, leur effet bénéfique étant lié au ralentissement de la cadence ventriculaire chez les patients en arythmie complète par fibrillation auriculaire rapide récente de moins d’une semaine, mais ils ne maîtrisent qu’occasionnellement le rythme cardiaque des patients en fibrillation chronique.

Le mécanisme de diminution de la fréquence ventriculaire cardiaque par les digitaliques étant essentiellement d’origine vagomimétique, celui-ci est supplanté, lors d’un effort, par l’activité adrénergique avec une augmentation marquée de la cadence ventriculaire.

Dans ce cas ou lorsque certains troubles du rythme auriculaires rapides sont difficiles à ralentir par la seule utilisation des digitaliques, il est recommandé de leur associer un bêtabloquant, un inhibiteur calcique ou de l’amiodarone, en l’absence de contre-indication.

B - Contre-indications :

1- Métaboliques :

• Hypercalcémie : injection de calcium par voie parentérale.

Un risque de surcharge calcique intracellulaire supplémentaire sur ces cellules, déjà soumises à l’excès de calcium engendré par l’inhibition de l’ATPase Na+/K+ membranaire, entraîne un risque d’hyperexcitabilité.

• Hypokaliémie : augmentation de la fixation digitalique avec risques de troubles du rythme gravissimes en raison d’une compétition au niveau myocardique entre les ions K+ et les digitaliques.

2- Troubles du rythme ventriculaires :

Ce sont les extrasystoles ventriculaires chez un patient déjà traité par digitalique (ne pas augmenter la posologie), la tachycardie ou la fibrillation ventriculaire

3- Troubles du rythme auriculaires :

Il s’agit de tachysystolie auriculaire chez un patient surmédiqué en digitalique.

4- Troubles de la conduction sévères non appareillés :

Blocs auriculoventriculaires des 2e et 3e degrés ; dysfonction sinusale.

5- Voie accessoire (syndrome de préexcitation) :

L’augmentation des périodes réfractaires au niveau du noeud auriculoventriculaire détournerait l’influx nerveux vers la voie accessoire constituée de tissu myocardique commun, et favoriserait l’apparition de troubles du rythme ventriculaires graves, du fait du raccourcissement des périodes réfractaires au niveau de ces voies accessoires.

6- Insuffisances cardiaques sur obstacle :

Cardiomyopathie obstructive, rétrécissement aortique.

7- Choc électrique externe :

Il est impératif d’interrompre le traitement digitalique au moins 1 à 2 demi-vies avant un choc électrique externe.

Les digitaliques ne sont pas contre-indiqués pendant la grossesse mais il est conseillé de surveiller les concentrations sériques maternelles au cours du 3e trimestre de celle-ci.

C - Effets secondaires :

Certains sont exceptionnels : gynécomastie, éruption cutanée allergique, purpura thrombopénique.

1- Signes de surdosage :

Il est important de savoir les déceler afin de poser l’indication d’un dosage sanguin du digitalique utilisé et d’arrêter le traitement avant que ne survienne une intoxication digitalique massive.

Ils sont à différencier des signes d’imprégnation habituels.

Les signes cliniques habituellement retrouvés sont :

– digestifs : anorexie, nausées, vomissements, plus rarement diarrhées ;

– neuropsychiques : céphalées, vertiges ;

– visuels : en particulier halos colorés, dyschromatopsies jaune-vert avec éclairs lumineux ou clignotements sont des signes pathognomoniques.

De bon pronostic, ils sont réversibles après arrêt du traitement.

2- Intoxication digitalique massive :

Le principal effet secondaire signant une intoxication massive est la survenue de troubles du rythme ou de la conduction cardiaque.

• Troubles du rythme :

– ventriculaire : extrasystoles ventriculaires avec risque de tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, rythme idioventriculaire accéléré ;

– tachycardie jonctionnelle non paroxystique ;

– tachysystolie auriculaire.

• Troubles de la conduction auriculoventriculaires : blocs auriculoventriculaires du 2e ou 3e degré. Les facteurs métaboliques susceptibles de majorer l’intoxication digitalique sont : l’hypokaliémie, l’hypoxie, l’hypercalcémie, l’alcalose. Ils devront donc être corrigés en urgence.

Cet accident survient plus souvent chez le sujet âgé, l’insuffisant rénal ou hépatique. Les signes de gravité de l’intoxication digitalique sont : l’âge avancé, la présence d’une cardiopathie sous-jacente, l’importance de la dose ingérée, un taux plasmatique élevé du digitalique, la survenue de tachycardies voire de fibrillations ventriculaires souvent difficiles à réduire, enfin et surtout la présence d’une hyperkaliémie révélatrice d’une déplétion cellulaire potassique, elle-même conséquence du blocage de l’ATPase Na+/K+ par le digitalique.

Le décès est surtout lié à la survenue d’une fibrillation, d’une asystolie ou d’un choc cardiogénique.

Le traitement de l’intoxication digitalique a été bouleversé par l’utilisation récente d’anticorps spécifiques antidigitaliques.

Qu’il s’agisse d’un surdosage ou d’une intoxication massive, le diagnostic de toxicité digitalique est suspecté pour des taux plasmatiques de digoxinémie supérieure à 3,1 ng/mL et de digitoxinémie supérieure à 45 ng/mL.

D - Précautions d’emploi :

1- Bilan préthérapeutique :

• Interrogatoire : éliminer des facteurs favorisants d’hypokaliémie (diurétiques hypokaliémants, laxatifs, corticoïdes, vomissements, diarrhée…).

• Examens complémentaires : dosage de la kaliémie en cas de suspicion d’hypokaliémie ; si elle est présente, elle sera corrigée avant la mise en route du traitement puis périodiquement contrôlée sous traitement ; électrocardiogramme à la recherche de blocs auriculoventriculaires des 2e et 3e degrés non appareillés, dysfonction sinusale, tachycardie ou fibrillation ventriculaire.

2- Surveillance sous traitement :

• Quotidienne en traitement d’attaque :

– clinique : fréquence cardiaque [ralentissement de la cadence ventriculaire s’il existe une arythmie cardiaque par fibrillation auriculaire (AC/FA)], pouls, tension artérielle, diurèse, régularisation des signes périphériques d’insuffisance cardiaque, recherche de signes de surdosage digestifs (anorexie, nausées, vomissements, plus rarement diarrhées), neuro-psychiques (céphalées, vertiges), visuels (halos colorés, dyschromatopsies jaunevert avec éclairs lumineux ou clignotements) ;

– électrocardiogramme à la recherche de signes d’intoxication massive : troubles du rythme ventriculaires (extrasystoles ventriculaires avec risque de tachycardie ventriculaire, rythme idioventriculaire accéléré, tachycardie jonctionnelle non paroxystique, tachysystolie auriculaire ; troubles de la conduction : bloc auriculoventriculaire du 2e ou 3e degré) ;

– biologie : créatininémie (digoxine) ou bilan hépatique (digitoxine), kaliémie si celle-ci est anormale avant mise en route du traitement.

• Plus espacée ensuite ; selon le terrain, elle reposera sur les mêmes éléments avec, en plus, dosage des digitaliques en cas de signes faisant craindre un surdosage (prélèvement en urgence) ou de non-réponse (prélèvement après au moins 5 demi-vies de traitement, 6 heures minimum après la dernière prise).

3- Indications pour réduire la posologie des digitaliques :

• Situation où existe une sensibilité accrue aux digitaliques telles que sujet âgé, hypoxie par insuffisance respiratoire, hypothyroïdie, insuffisance cardiaque évoluée, hypercalcémie, hypokaliémie.

• Insuffisance rénale (adaptation de la digoxine à la clairance de la créatinine).

• Insuffisance hépatique (utilisation préférentielle de la digoxine).

• En début de traitement si un autre digitalique a été prescrit les jours précédents.

• En cas de traitement associé interagissant avec les digitaliques.

E - Synthèse des grands essais cliniques chez l’insuffisant cardiaque chronique en rythme sinusal :

Plusieurs essais thérapeutiques ont été menés afin d’évaluer l’efficacité des digitaliques dans le traitement de l’insuffisance cardiaque en rythme sinusal.

1- Étude captopril-digoxine :

• Méthode : multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, 300 patients en insuffisance cardiaque légère à modérée traités par diurétiques.

Durée d’observation : 6 mois.

• Résultats : faible augmentation de la capacité d’effort et amélioration non significative de la classe fonctionnelle selon les critères NYHA (New York Heart Association) pour la digoxine par rapport au placebo contrairement au captopril nettement plus efficace que le placebo. En contrepartie, augmentation significative de la fraction d’éjection ventriculaire gauche sous digoxine.

2- Étude RADIANCE :

• Méthode : randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo ; durée d’observation : 3 mois ; 178 patients en insuffisance cardiaque légère à modérée sous traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) et diurétiques.

• Résultats : amélioration significative de la symptomatologie clinique, de la capacité d’effort et de la fraction d’éjection ventriculaire gauche sous digoxine par rapport au placebo.

3- Étude PROVED :

• Méthode : prospective, randomisée, contrôlée versus placebo ; durée : 3 mois ; 88 patients en insuffisance cardiaque légère à modérée mais traités par diurétiques seuls.

• Résultats : amélioration significative de la symptomatologie clinique, de la capacité d’effort et de la fraction d’éjection ventriculaire gauche sous digoxine par rapport au placebo.

4- Étude DIG :

• Méthode : multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, 2 groupes de patients (de 6 800 et 988) répartis en fonction de la valeur de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (respectivement > ou < 45 %), insuffisance cardiaque stades I à IV de la NYHA, de toutes causes ; les diurétiques et inhibiteurs de l’enzyme de conversion étaient autorisés.

• Résultats : sous digoxine, diminution significative de la mortalité (patients non traités par inhibiteurs de l’enzyme de conversion et diurétiques) et du nombre d’hospitalisations, qu’elles soient d’origine cardiaque ou non; ainsi que du nombre de troubles du rythme supraventriculaires.

Bénéfice d’autant plus important que l’insuffisance cardiaque est évoluée.

Conclusion :

Les digitaliques sont avant tout indiqués dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive en arythmie complète par fibrillation auriculaire mais aussi en cas de rythme sinusal dans l’insuffisance cardiaque à bas débit.

Leurs effets salidiurétique et vasodilatateur artériolaire et veineux chez l’insuffisant cardiaque augmentent leur intérêt pour l’indication du traitement de l’insuffisance cardiaque congestive en rythme sinusal, peut-être trop vite abandonnée.

En effet, de récents essais ont démontré l’existence d’une diminution de la mortalité et du nombre d’hospitalisations chez l’insuffisant cardiaque sous digitaliques, par rapport au placebo, ce d’autant que l’insuffisance cardiaque est évoluée.

Cependant, l’association digitaliques-inhibiteurs de l’enzyme de conversion-diurétiques reste la plus favorable sur l’augmentation de la survie.

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