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Neurologie
Sclérose en plaques
Cours de Neurologie
 


 

Épidémiologie :

A - Prévalence :

La prévalence de la sclérose en plaques (SEP) est très variable selon les pays.

On distingue ainsi une zone à haut risque avec une prévalence supérieure à 30 pour 100 000 habitants ; à risque moyen où la prévalence se situe entre 5 et 30 pour 100 000 et une zone à risque faible où la prévalence est inférieure à 5 pour 100 000 habitants.

Les pays industrialisés du Nord de l’Europe, de l’Amérique du nord et le Sud-Est de l’Australie appartiennent à la zone à haut risque.

Une partie des pays du Sud de l’Europe appartiennent à la zone à risque moyen ; les pays d’Asie, d’Afrique et d’Amérique du Sud à la zone à risque faible même si les données épidémiologiques sont dans ces pays imprécises.

Il reste admis qu’il existe un gradient nord-sud de prévalence dans l’hémisphère nord et inverse dans l’hémisphère sud.

Au sein d’une même zone, il existe des différences importantes de prévalence avec des foyers à très haute prévalence pouvant dépasser 100 pour 100 000 habitants comme dans certaines régions d’Écosse, de Scandinavie ou en Europe du Sud, par exemple en Sardaigne.

En France, la prévalence varie selon les régions entre 30 et 100 pour 100 000 habitants, le nombre de malades est estimé à environ 50 000 avec une densité un peu plus forte dans les régions du nord et de l’est.

B - Influence de l’ethnie :

La sclérose en plaques touche toutes les races et toutes les ethnies mais surtout les caucasoïdes.

En Afrique du Sud et en Amérique du Nord, les Noirs sont beaucoup moins atteints que les Blancs.

Aux Antilles, la maladie est rare chez les sujets de race noire.

Chez les Jamaïcains, la prévalence reste basse chez ceux qui émigrent à l’âge adulte en Grande-Bretagne, mais elle augmente chez leurs descendants, ce qui souligne le rôle de l’environnement dans l’enfance.

Dans les populations asiatiques, la prévalence est basse en Inde et la maladie est considérée comme très rare en Chine ou au Japon.

Les études des migrations de populations ont donné des arguments en faveur d’un facteur environnemental.

Il est observé une diminution de la prévalence lors de migration d’un pays de haute prévalence vers une zone de basse prévalence.

Un sujet migrant après l’âge de 15 ans garde le risque de développer la maladie de son pays d’origine, alors que s’il migre avant 15 ans, il prend le risque de son pays d’accueil.

C - Études génétiques :

Les études épidémiologiques ont souligné l’importance d’un facteur environnemental mais ont aussi mis en évidence une susceptibilité génétique.

En effet, les différences importantes de prévalence selon l’ethnie au sein d’une même région soulignent l’importance d’un facteur génétique.

Le risque de survenue d’une sclérose en plaques dans la famille d’un patient est multiplié par 10 à 15 pour un parent du premier degré puis diminue pour les parents des 2e et 3e degrés.

Le taux de concordance pour les jumeaux homozygotes est de l’ordre de 30 %.

Les formes familiales sont estimées à environ 7 %.

Les résultats les plus significatifs concernant la susceptibilité génétique ont été apportés par l’étude du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), dont on connaît le rôle dans la présentation des antigènes aux lymphocytes T.

Le meilleur marqueur reste la surreprésentation de l’allèle HLA-DR2 chez les patients d’origine caucasoïde atteints de sclérose en plaques.

Les porteurs de cet allèle ont environ 4 fois plus de risque de développer la maladie.

D’autres allèles sont surexprimés dans les populations atteintes de sclérose en plaques d’origine ethnique différente, par exemple l’allèle HLA-DR4 dans certaines populations arabes ou en Sardaigne.

D’autres gènes sont probablement en cause, la susceptibilité étant certainement d’ordre multigénique.

D - Âge de début :

Le début se manifeste dans 70 % des cas entre 20 et 40 ans, dans 10 % des cas après 40 ans et dans 20 % avant 20 ans.

Des cas à début très précoce ou très tardif sont décrits, avant 10 ans ou après 60 ans.

E - Sexe :

Selon les études, il y a entre 1,5 à 2 femmes atteintes pour un homme.

Physiopathologie :

La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire démyélinisante chronique du système nerveux central, d’étiologie inconnue.

Les progrès de l’immunologie ont permis d’analyser les mécanismes dysimmunitaires au cours de la sclérose en plaques.

L’affirmation de l’origine dysimmunitaire s’appuie sur 4 types d’arguments : l’infiltration précoce des lésions par des cellules immunocompétentes ; la présence quasi constante d’une distribution oligoclonale des gammaglobulines dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) ; l’association entre sclérose en plaques et marqueurs du système HLA (human leucocyte antigen) ; et l’influence de l’administration des interférons (IFN) délétères de l’IFNγ et bénéfiques de l’IFNβ.

A - Antigènes :

La connaissance des antigènes potentiellement impliqués dans la sclérose en plaques vient surtout des travaux de modèles animaux de cette sclérose, principalement de l’encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE).

Toutefois, aucun antigène n’a démontré qu’il était impliqué spécifiquement dans la pathogénie de la sclérose en plaques.

De nombreux antigènes sont probablement en cause et les épitopes impliqués sont très variables d’un individu à l’autre.

La majorité des travaux se sont focalisés sur la protéine basique de la myéline, induisant dans plusieurs espèces animales une encéphalomyélite allergique expérimentale.

D’autres antigènes, constituants mineurs ou majeurs de la myéline sont encéphalotigènes, par exemple une glycoprotéine de la myéline et des oligodendrocytes.

On ne peut exclure qu’un antigène environnemental, viral par exemple, initie la réaction immune, et que la chronicité soit liée à un mimétisme moléculaire entre un épitope de ce virus et un ou des épitopes de la myéline.

La réaction immune pourrait aussi se pérenniser par la persistance du virus ou d’un fragment viral dans le système nerveux central et jouant le rôle de superantigènes.

De nombreux virus ont été suspectés. Récemment, en utilisant des techniques de biologie moléculaire sur des fragments biopsiques ou autopsiques, l’attention s’est focalisée sur certaines séquences rétrovirales et sur un virus du groupe herpès (HHV6).

B - Immunité cellulaire :

La sclérose en plaques semble principalement une maladie de l’immunité cellulaire.

Le rôle des cellules T a été particulièrement étudié tant dans l’encéphalomyélite allergique expérimentale que chez les patients.

Le transfert passif des lymphocytes T d’un animal immunisé et atteint d’encéphalomyélite allergique expérimentale suffit à provoquer la maladie chez un animal naïf.

Dans les modèles animaux et chez les patients, l’initiation du processus inflammatoire se fait au niveau périphérique, responsable de l’activation de lymphocytes T.

Cette activation nécessite la présentation d’un antigène aux lymphocytes T par une cellule dite présentatrice d’antigènes de la lignée monocytaire, à la condition que cet antigène soit associé à des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et en présence de signaux coactivateurs.

Si cette molécule du complexe majeur d’histocompatibilité est de classe I, les lymphocytes activés sont de type « suppresseurs » et expriment à leur surface les marqueurs CD8.

Ces cellules peuvent limiter l’amplitude de la réaction immunitaire.

Si ces molécules du complexe majeur d’histocompatibilité sont de type II, les lymphocytes T sont de type helpers ou inducers et expriment à leur surface des marqueurs CD4.

Sous l’influence de certaines cytokines, notamment l’interleukine 12 (IL12), ces lymphocytes T se différencient en deux catégories aux propriétés très distinctes, les cellules Th1 jouant ici un rôle majeur entraînant un mécanisme d’hypersensibilité retardée avec synthèse de cytokines pro-inflammatoires et les cellules Th2, influençant l’immunité humorale et responsables de cytokines limitant la réaction immunitaire.

Alors qu’en situation normale de rares cellules monocytaires pénètrent la barrière hémato-encéphalique (BHE) pour effectuer quelques patrouilles de surveillance immunitaire, durant les poussées de sclérose en plaques, les lymphocytes pénètrent en masse dans le parenchyme cérébral.

Ce passage est actif. Initialement et au niveau des petits vaisseaux, les lymphocytes par le biais d’interactions physico-chimiques et de glycoprotéines membranaires, les intégrines, se rapprochent de la paroi endothéliale.

Ces lymphocytes T vont ensuite s’accoler aux cellules endothéliales grâce à des molécules d’adhésion fortement exprimées par ces cellules.

Elles seront ensuite aptes à se déformer puis à pénétrer au travers de la barrière hémato-encéphalique grâce à la synthèse de « métalloprotéases » qui ouvrent les jonctions intercellulaires.

Dans le parenchyme cérébral, elles seront attirées par des chémokines vers des cellules essentiellement microgliales aptes à nouveau à leur présenter des antigènes et à amplifier l’activation lymphocytaire.

C - Cytokines :

Une fois orientés dans le sens Th1, les lymphocytes T prolifèrent et sont intensément recrutés grâce en particulier à l’IL2 (interleukine).

Ces lymphocytes Th1 vont synthétiser de nombreuses cytokines, notamment l’IL1, l’IL2, mais surtout l’IFNγ (interféron) et du TNFα (tumor necrosis factor).

Le TNF stimule la réaction inflammatoire et contribue au passage des lymphocytes à travers la barrière hémato-encéphalique.

L’IFNγ a une action toxique pour la myéline mais son rôle délétère se fait surtout par une activation des macrophages qui synthétisent une quantité importante de TNFα.

Ce TNFα est capable d’induire des lésions myéliniques sur des cultures d’oligodendrocytes in vitro.

En présence de complément, il est directement toxique pour les oligodendrocytes.

Les macrophages activés libèrent également des quantités importantes de monoxyde d’azote et de radicaux libres pouvant induire une lyse membranaire et une dégradation de la myéline.

L’IFNγ augmente l’expression des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de type II dont on connaît le rôle dans la présentation antigénique et des molécules d’adhésion, favorisant le passage des lymphocytes activés à travers la barrière hémato-encéphalique.

L’IFNβ, utilisé en thérapeutique, s’oppose point par point aux effets de l’IFNγ.

Les cellules Th2 expriment d’autres cytokines notamment l’IL4, l’IL6, l’IL10 et le TGFβ (transforming growth factor).

L’une d’entre elles, l’IL10, semble jouer un rôle important dans les rémissions survenant dans les modèles animaux ou en pathologie humaine.

Son taux augmente lors des rémissions alors que celui des cytokines associées aux poussées (IL2, TNFα, IFNγ) diminue.

L’activation de ces lymphocytes Th2 n’a peut-être pas que des effets positifs.

Certaines de ces cytokines sont capables d’activer les lymphocytes B et d’augmenter la synthèse d’anticorps qui, associés au complément, sont potentiellement myélinotoxiques.

D - Anatomopathologie :

• Aspects macroscopiques : l’aspect du cerveau est normal ou montre un aspect discrètement atrophique.

À la coupe, les lésions sont multiples et concernent la substance blanche, avec une prédilection pour les régions périventriculaires mais n’épargnant pas la substance blanche profonde, ni certaines zones à la jonction corticosous-corticale.

Les plaques surtout récentes sont bien délimitées et légèrement rosées alors que les lésions anciennes sont grisâtres.

Les nerfs et voies optiques sont très touchés.

Au niveau de la fosse postérieure, les lésions sont nombreuses au niveau du plancher du IVe ventricule, de l’aqueduc de Sylvius, du faisceau longitudinal médian et des pédoncules cérébelleux.

La moelle épinière surtout cervicale est volontiers atrophique et les lésions nombreuses notamment dans les cordons postérieurs et latéraux.

• Aspects microscopiques : l’analyse des lésions récentes montre une hypercellularité associant une prolifération astrocytaire, la présence de cellules microgliales parfois regroupées en nodules, des infiltrats mononucléés et une démyélinisation.

L’analyse ultrastructurale montre en outre une altération de la barrière hémato-encéphalique. Des macrophages chargés de débris myéliniques sont observés notamment dans les espaces de Virchow-Robin.

Dans ces lésions récentes, les images de remyélinisation sont précoces et nombreuses avec prolifération oligodendrogliale.

L’analyse de la substance blanche en apparence saine à l’imagerie par résonance magnétique ou macroscopiquement montre dans la majorité des cas une infiltration anormale de cellules mononucléées.

Ces lésions sont en règle centrées par un vaisseau où on observe dans les lésions aiguës un afflux de cellules monocytaires et de lymphocytes.

Les lésions anciennes sont paucicellulaires, très démyélinisées et constituées essentiellement de gliose fibrillaire. Les oligodendrocytes sont très rares.

Bien que signalées il y a très longtemps, des données récentes ont démontré la présence de lésions axonales très précoces et irréversibles, associées aux lésions inflammatoires et de démyélinisation.

Diagnostic :

A - Diagnostic clinique :

Le diagnostic clinique est aisé devant un patient décrivant une évolution par poussées et présentant une symptomatologie multifocale.

Il est plus difficile devant un tableau médullaire évoluant souvent d’un seul tenant et à un âge plus tardif.

Les signes inauguraux sont par ordre de fréquence décroissante : les signes moteurs (de 35 à 40 %), les névrites optiques (environ 25 %), les troubles sensitifs surtout subjectifs (environ 20 %), une diplopie (5 à 10 %), un trouble de l’équilibre (5 à 10 % des cas), et des troubles sphinctériens (environ 5 %).

On considère qu’un peu plus d’un tiers des patients sont polysymptomatiques dès le début.

• Les signes moteurs sont fréquents dès le début et concernent tous les patients dans les formes progressives ou évoluées.

Il s’agit soit d’une symptomatologie limitée à un phénomène de claudication médullaire après un long périmètre de marche, le patient rapportant une lourdeur progressive des membres inférieurs volontiers associée à des contractures musculaires, soit d’un déficit moteur plus sévère sous la forme d’une hémiparésie ou d’une hémiplégie, d’une paraparésie ou d’une paraplégie volontiers plus spastique que déficitaire ou d’une monoparésie.

Si les symptômes concernent parfois longtemps un membre, l’examen montre une atteinte pyramidale plus diffuse avec hyperréflectivité ostéotendineuse, signe de Babinski et équivalents.

Des trépidations épileptoïdes des pieds, considérées par le patient comme un « tremblement », sont fréquentes notamment après un effort physique ou la nuit, provoquées par un contact prolongé avec les parois du lit.

La spasticité est très fréquente.

Si elle est parfois utile au patient, facilitant notamment grâce à l’extension des membres inférieurs la station debout, elle est volontiers responsable d’attitude vicieuse (varus équin des pieds, adduction des cuisses…) et de douleurs.

Dans les formes rémittentes, la constitution d’une paraparésie aiguë sévère est volontiers inaugurale, réalisant un tableau de myélite.

Le plus souvent ce tableau s’installe sur plusieurs jours et est précédé de troubles sensitifs subjectifs et objectifs.

Des hémiplégies d’installation rapide voire brutale sont très rares et font à juste titre évoquer une origine vasculaire, d’autant que c’est dans ces cas que sont également observés des signes exceptionnellement rapportés dans la sclérose en plaques, des troubles du langage, de la vigilance ou une hémianopsie latérale homonyme par exemple.

La simple constatation d’une abolition des réflexes cutanés abdominaux est de grande valeur, si la paroi abdominale est par ailleurs bien tonique, car elle témoigne le cas échéant d’une atteinte multifocale si la présentation clinique est monofocale et sans rapport avec une atteinte médullaire.

On observe rarement, dans des cas évolués, une aréflexie ostéotendineuse aux membres supérieurs, a priori secondaire à des lésions sévères des cordons postérieurs étendus aux racines postérieures lésant l’arc réflexe, et une amyotrophie.

• Les troubles visuels sont dominés par la névrite optique rétrobulbaire.

Fréquemment inaugurale, elle s’observe aussi au cours de l’évolution. Elle débute souvent par une douleur oculaire ou rétro-orbitaire, dont l’intensité est majorée par la pression du globe oculaire et les mouvements des yeux.

La baisse de l’acuité visuelle survient rapidement et en quelques heures peut conduire à l’amaurose totale.

Parfois, le trouble s’installe plus progressivement et la baisse de l’acuité visuelle se limite à un léger flou ou à une impression de voile.

Une atteinte bilatérale est rare et l’atteinte de l’oeil controlatérale survient de façon décalée.

La place des névrites optiques bilatérales d’emblée et sévères sera discutée dans les formes frontières.

Une anisocorie est fréquente.

Le fond d’oeil est souvent normal. Un oedème papillaire est observé dans environ 5 % des cas, correspondant aux formes antérieures des névrites optiques.

Quoique non spécifique, la constatation d’occlusion veineuse connue sous le terme de périphlébite rétinienne est évocatrice.

L’évolution la plus fréquente se fait vers la régression, mais à un an environ 5 % des patients gardent un déficit visuel fonctionnellement gênant et irréversible.

Le fond d’oeil réalisé à distance d’une poussée ou même chez des patients n’ayant jamais présenté de troubles visuels montre fréquemment une pâleur de la papille principalement dans le secteur temporal.

Des uvéites sont beaucoup plus rares et en général peu sévères.

Il s’agit parfois d’uvéites de découverte fortuite avec infiltrat cellulaire du vitré volontiers associé à une atteinte périveineuse rétinienne.

Des épisclérites sont exceptionnellement rencontrées.

Comme pour d’autres signes de la maladie, l’exercice physique ou la chaleur aggravent les troubles (signe d’Uhthoff).

Certains patients rapportent par exemple une baisse de l’acuité visuelle lors du bain ou en cas d’exposition solaire prolongée.

• Les troubles sensitifs sont volontiers inauguraux et isolés.

Au début ils sont souvent purement subjectifs et en raison d’une description parfois fort riche, ils peuvent faire errer le diagnostic.

Les patients signalent des paresthésies touchant un membre ou un segment de membre, parfois au niveau des troncs.

Chez d’autres, il s’agit de dysesthésies, de brûlures, d’impressions d’épines ou de coussins sous les pieds, de marcher sur du coton.

Parfois, les patients rapportent des sensations d’eau qui coule sur la peau ou de toile d’araignée notamment sur le visage.

La présence d’un signe de Lhermitte est caractéristique, les patients rapportant une impression de décharge électrique du rachis, parfois des membres, lors des mouvements de flexion du cou.

Ce signe témoigne d’une atteinte de la moelle cervicale.

Plus de 80 % des patients vont rapporter des douleurs au cours de l’évolution de leur affection.

Elles sont soit de type névralgique, sous la forme d’éclairs douloureux, soit à type d’écrasements ou de broiements.

Les névralgies faciales sont assez fréquentes et peuvent survenir indépendamment des poussées cliniques de la maladie.

Les signes objectifs peuvent manquer au début mais sont rarement absent après quelques poussées évolutives.

L’atteinte de la sensibilité profonde est souvent prédominante, avec diminution marquée de la pallesthésie et participe aux troubles de la marche des patients avec une composante ataxique.

Dans ces cas, le signe de Romberg est parfois démonstratif.

Aux membres supérieurs, la sensibilité épicritique est souvent émoussée, de même que la graphestésie.

Les patients rapportent de fréquents lâchages d’objets.

Les manoeuvres doigt-nez sont parfois beaucoup moins bien réalisées les yeux fermés, évoquant une ataxie proprioceptive.

• Signes d’atteinte du tronc cérébral :

– troubles oculomoteurs : la diplopie est fréquente, parfois révélatrice. L’atteinte du VI est la plus fréquente, d’autres patients signalent un flou visuel qui disparaît à la fermeture d’un oeil, ou une oscilloscopie. Parfois, des paralysies de fonction sont constatées : paralysie de latéralité ou de verticalité du regard.

L’analyse de l’oculomotricité peut également mettre en évidence des saccades hypométriques, une poursuite saccadique, ces derniers éléments étant en rapport avec le syndrome cérébelleux.

Chez un sujet jeune, la constatation d’une ophtalmoplégie internucléaire, caractérisée lors du regard latéral par une limitation de l’adduction de l’oeil controlatéral associée à un nystagmus de l’oeil homolatéral, est hautement évocatrice du diagnostic de sclérose en plaques;

– syndrome vestibulaire et nystagmus : les patients signalent plus souvent des sensations vertigineuses que des vertiges vrais.

Le syndrome vestibulaire est en règle dysharmonieux et s’associe volontiers à une ou plusieurs composantes du syndrome cérébelleux.

La constatation d’un nystagmus est d’un grand intérêt diagnostique chez un patient consultant pour un symptôme isolé sans rapport avec un syndrome vestibulaire;

– autres atteintes de nerfs crâniens : en dehors de la névralgie faciale déjà décrite, associée dans certains cas à une hypo-esthésie dans le territoire du trijumeau, la paralysie faciale est assez fréquente, inaugurale dans près de 5 % des cas.

Contrairement à la paralysie faciale dite a frigore, elle est de régression souvent rapide. L’atteinte de la déglutition s’observe souvent dans les cas évolués.

L’abolition du réflexe nauséeux témoigne potentiellement d’une atteinte multifocale.

• Le syndrome cérébelleux : en raison des troubles posturaux et de l’équilibre, la composante statique et locomotrice du syndrome cérébelleux contribue souvent largement aux troubles de la marche et de la station debout, fréquemment associée à l’atteinte pyramidale, responsable de la classique démarche ataxo-spasmodique.

Les différentes composantes du syndrome cérébelleux cinétique sont souvent observées, principalement la dysmétrie.

Même en présence d’un syndrome pyramidal, une hypotonie est fréquente.

Le tremblement cinétique complique souvent les cas sévères de sclérose en plaques.

Il s’agit d’un tremblement d’intention isolé ou associé à une composante d’attitude qui, dans les cas les plus sévères, correspond aux dyskinésies volitionnelles empêchant toute activité coordonnée.

Ce tableau est parfois complété par une dysarthrie cérébelleuse, caractérisée par une voix explosive et scandée.

• Les troubles génito-sphinctériens sont fréquents et quasi constants en présence d’une paraparésie.

De façon isolée ou souvent associée, les patients décrivent soit des mictions impérieuses, responsables de fuites urinaires, soit une dysurie, avec difficultés à déclencher la miction ou des sensations de miction incomplète.

Cette dysurie est volontiers responsable d’une tendance à la rétention chronique source d’infections urinaires répétées, de distension vésicale et potentiellement de retentissement sur le haut appareil.

L’évolution vers l’incontinence n’est pas rare.

Ces troubles urinaires s’associent volontiers à une constipation.

Les difficultés sexuelles sont fréquentes, notamment l’impuissance ou les difficultés éjaculatoires chez l’homme.

• Les troubles thymiques : l’euphorie, classiquement décrite chez les patients pourtant conscients d’un handicap parfois lourd, est considérablement plus rare que la dépression.

Celle-ci est fréquente et pas uniquement réactionnelle aux troubles physiques.

En effet, elle est souvent rencontrée un peu avant le début des troubles ou alors associée à des symptômes mineurs chez des patients ignorant le diagnostic.

Elle est davantage corrélée à l’activité de la maladie qu’au handicap proprement dit.

Le taux de suicide est environ 3 fois plus élevé que dans la population générale.

Il existe une association probablement non fortuite avec la psychose maniaco-dépressive même si le déterminisme génétique n’a pas été démontré.

Un état de dysphorie n’est pas rare associant une hyperémotivité, une hypersensibilité et une hyperexpressivité. Dans ce cadre, signalons le rire ou les pleurs spasmodiques.

Les troubles thymiques participent au déclin de la qualité de vie de ces patients, souvent plus diminuée que ne le voudrait leur handicap physique.

• Les troubles cognitifs : une authentique démence est rare alors que la prévalence des troubles cognitifs est estimée entre 17 et 60 % selon la méthode d’évaluation utilisée et le mode de sélection. Aux tests d’intelligence globale, une baisse significative est observée chez 10% des patients environ.

Les troubles de la mémoire sont les plus fréquents, notamment la mémoire récente.

La mémoire visuo-spatiale est aussi touchée que la mémoire verbale.

Des difficultés de raisonnement sont observées.

Ces troubles volontiers associés à des difficultés de concentration et d’attention rappellent ce qui est observé dans certains dysfonctionnements frontaux.

Les fonctions symboliques (praxies, gnosies, langage) sont en règle préservées, hormis dans d’assez nombreux cas les fluences verbales.

Ces troubles cognitifs sont rarement inauguraux mais peuvent être observés à des stades précoces.

Ils peuvent survenir dans les différentes formes de la maladie et sont le plus souvent peu évolutifs. L’intensité de ces troubles cognitifs n’est corrélée ni au handicap moteur, ni à l’âge, ni au syndrome dépressif.

• La fatigue : la quasi-totalité des patients se plaignent d’une grande fatigue.

Celle-ci n’est pas liée à la sévérité de la maladie.

Elle accompagne presque systématiquement toutes les poussées évolutives et les précède souvent, parfois de plusieurs semaines.

La persistance de cette fatigue gêne la reprise des activités quotidiennes et professionnelles.

• Les manifestations paroxystiques : en dehors des névralgies faciales déjà décrites, d’autres manifestations peuvent survenir de façon paroxystique notamment des accès très brefs de dysarthrie isolée ou associée à une ataxie, de diplopie, des blocages moteurs ou au contraire des crises toniques d’un membre.

Ces accès ne durent que quelques secondes mais peuvent se répéter de très nombreuses fois dans la journée.

De façon plus exceptionnelle, ces crises toniques sont provoquées par le mouvement et présentent parfois des caractéristiques de postures dystoniques ou de mouvements choréiques.

B - Diagnostic paraclinique :

Les moyens paracliniques à notre disposition ont surtout pour rôle de démontrer la dissémination dans le temps et dans l’espace des lésions.

Ils aident également à exclure certains diagnostics différentiels.

• L’imagerie par résonance magnétique a transformé la prise en charge diagnostique de la sclérose en plaques.

Elle a permis en outre de suivre in vivo l’évolution des lésions.

Différents éléments sont apportés par l’imagerie.

La mise en évidence d’hypersignaux en substance blanche (SB) sur les séquences pondérées en T2: ces images ne sont pas spécifiques mais leur répartition et leur aspect évoquent des lésions de démyélisation.

Elles sont surtout périventriculaires ou en substance blanche profonde mais n’épargnent pas les régions immédiatement sous-corticales.

Elles sont arrondies ou ovalaires et pour les lésions périventriculaires, à grand axe perpendiculaire à l’axe des ventricules latéraux.

Leur taille est très variable, y compris chez un même sujet, de quelques millimètres à plusieurs centimètres.

Les topographies calleuse ou péricalleuse sont également évocatrices du diagnostic. Grâce à des incidences spécifiques, des lésions hypersignaux peuvent être mises en évidence au niveau des nerfs optiques.

Les hypersignaux sont également bien visibles en fosse postérieure au niveau périaqueducal ou du 4e ventricule ou de façon plus typique au niveau des pédoncules cérébelleux moyens. De façon moins sensible, ces lésions peuvent apparaître en hyposignal sur les séquences pondérées en T1.

Les séquences appelées FLAIR ont encore augmenté la sensibilité de l’examen d’imagerie par résonance magnétique en montrant davantage de lésions principalement au niveau sus-tentoriel.

Des hypersignaux en T2 sont également visibles au niveau de la moelle épinière, principalement cervicaux, sous la forme d’un hypersignal postérieur ou latéral de forme souvent oblongue entraînant parfois un discret élargissement de la moelle dans les présentations médullaires aiguës de la maladie ou lors d’une poussée évolutive.

Les séquences pondérées en T1 après injection de gadolinium sont particulièrement informatives.

En effet, les lésions rehaussées par le gadolinium sont évolutives car ce produit ne marque les plaques que lorsqu’il existe une rupture de la barrière hémato-encéphalique.

L’hypersignal induit par le gadolinium est souvent annulaire en périphérie de la lésion.

L’atrophie tant encéphalique que médullaire est mise en évidence à l’imagerie par résonance magnétique.

L’atrophie médullaire est parfois précoce et assez bien corrélée avec les scores de handicap.

La preuve d’une dissémination dans l’espace : en effet, l’imagerie par résonance magnétique met souvent en évidence des lésions multiples et sans rapport avec la symptomatologie présentée par le patient.

On admet comme significative la présence d’au moins 4 lésions dont une périventriculaire.

La preuve d’une dissémination dans le temps : l’aspect différent des lésions mais surtout le rehaussement de certaines d’entre elles par le gadolinium témoignent de lésions d’âges différents.

Les lésions en hyposignal sur les séquences T1 témoignent en règle de lésions anciennes.

Bien que très sensibles, les données de l’imagerie par résonance magnétique ne doivent être considérées qu’en fonction des données cliniques.

Ces hypersignaux ne sont pas spécifiques et peuvent se rencontrer notamment à l’étage encéphalique dans beaucoup d’autres affections vasculaires ou inflammatoires ou même chez des individus normaux surtout de plus de 45 ans.

La normalité de l’imagerie par résonance magnétique n’exclut pas le diagnostic, surtout au début et dans les formes progressives de la maladie.

• L’analyse du liquide céphalorachidien garde une importance capitale.

Elle permet de démontrer le mécanisme inflammatoire. L’hypercytose est très inconstante et souvent modérée, classiquement inférieure à 30 éléments par mL.

La protéinorachie est souvent modérément augmentée, au profit des gammaglobulines.

Des rapports spécifiques démontrent que ces gammaglobulines sont de synthèse intrathécale.

C’est surtout l’électrophorèse qui apporte un élément crucial pour le diagnostic en montrant une distribution oligoclonale des gammaglobulines.

En utilisant une technique par iso-électrofocalisation, la sensibilité est de l’ordre de 95 %.

• Le bilan neurovisuel : nous avons déjà abordé l’intérêt du fond d’oeil.

Les analyses automatisées du champ visuel mettront souvent en évidence des déficits fasciculaires.

Même si là aussi la spécificité n’est pas bonne, les potentiels évoqués visuels (PEV) objectivent très souvent des troubles de conduction avec une latence allongée principalement de l’onde P100, suggérant des lésions de démyélinisation des voies optiques.

Leur intérêt est donc majeur dans les atteintes monosymptomatiques, par exemple motrices ou sensitives.

Les potentiels évoqués visuels sont en effet altérés chez plus de 80 % des patients, que ceux-ci aient présenté ou non des signes visuels.

• Les potentiels évoqués somesthésiques, moteurs et auditifs ne doivent certainement pas être demandés de façon systématique.

Ils sont surtout utiles pour objectiver une atteinte infraclinique sur les voies longues ou du tronc cérébral ou affirmer une origine organique devant des symptômes purement subjectifs

• Autres examens paracliniques : la sclérose en plaques est une maladie inflammatoire strictement localisée au système nerveux central, le bilan sanguin sera donc normal.

L’absence de syndrome inflammatoire est un argument du diagnostic différentiel avec certaines maladies systémiques, à expression neurologique parfois proche.

La recherche de stigmates d’auto-immunité ne doit pas être systématique en l’absence d’arguments cliniques ou biologiques.

La sarcoïdose étant l’un des diagnostics différentiels à évoquer de principe, une radiographie de thorax doit être réalisée.

C - Critères diagnostiques :

Le diagnostic de sclérose en plaques est essentiellement clinique.

Les critères dits de Poser proposés par un groupe d’experts en 1983 reposent sur la mise en évidence clinique et paraclinique d’une dissémination dans le temps et dans l’espace de lésions inflammatoires démyélinisantes.

• Sclérose en plaques certaine et définie selon des critères cliniques : ces patients ont fait au moins 2 poussées de plus de 24 h chacune à au moins 1 mois d’intervalle, avec à chaque fois la constatation clinique objective d’une lésion dans au minimum 2 régions distinctes du système nerveux central.

L’une de ces lésions peut toutefois être mise en évidence grâce aux moyens paracliniques (imagerie par résonance magnétique ou potentiels évoqués).

• Sclérose en plaques certaine et définie biologiquement : les patients ont fait soit :

– au moins 2 poussées de plus de 24 h chacune à au moins 1 mois d’intervalle dans au minimum 2 régions distinctes du système nerveux central. Une seule de ces lésions a été objectivée cliniquement ou paracliniquement;

– une poussée ou une évolution progressive sur plus de 6 mois mais avec mise en évidence clinique de 2 lésions distinctes apparues à au moins 1 mois d’intervalle ;

– une poussée ou une évolution progressive de plus de 6 mois avec la constatation clinique d’une lésion et d’au moins une autre par les examens paracliniques, séparée d’au moins 1 mois de la lésion clinique.

Dans ces 3 circonstances, le liquide céphalorachidien doit être caractéristique.

• Sclérose en plaques cliniquement probable : les patients ont fait soit :

– 2 poussées distinctes concernant 2 régions distinctes du système nerveux central mais l’examen clinique ne met en évidence qu’une seule lésion ;

– ou alors 1 seule poussée clinique ou une évolution progressive de plus de 6 mois mais mise en évidence clinique de 2 lésions distinctes ;

– ou encore 1 seule poussée ou évolution progressive sur plus de 6 mois avec constatation clinique d’une lésion et mise en évidence d’une autre, grâce aux examens paracliniques.

• Sclérose en plaques biologiquement probable : les patients doivent avoir présenté 2 poussées à au moins un mois d’intervalle dans 2 régions distinctes et ont une analyse du liquide céphalorachidien évocatrice.

• Sclérose en plaques possible : les patients ont présenté un premier épisode neurologique compatible avec une lésion de démyélinisation.

La reconnaissance de ces formes est capitale car la mise en route de certains traitements spécifiques repose sur ces critères.

En pratique, on ne pose le diagnostic de sclérose en plaques qu’après la 2e manifestation clinique évocatrice.

D - Diagnostics différentiels :

Les principaux diagnostics différentiels sont les affections inflammatoires systémiques ayant une expression neurologique parfois proche et éventuellement révélatrice notamment le lupus érythémateux aigu disséminé, les syndromes de Gougerot-Sjögren primaires ou secondaires, le syndrome primaire des antiphospholipides et la maladie de Behçet.

La sarcoïdose comprend des signes neurologiques dans environ 5 à 10 % des cas, volontiers inauguraux.

Dans le cadre des pathologies infectieuses, on évoque de principe la possibilité d’une maladie de Lyme.

Dans quelques cas, les diagnostics de brucellose ou de tétraparésie spastique tropicale à HTLV1 sont discutés.

Devant un tableau de myélite aiguë, les causes virales sont recherchées alors que devant des tableaux d’atteinte du tronc cérébral et des nerfs crâniens, les diagnostics de listériose ou de tuberculose sont à évoquer.

Certaines cytopathies mitochondriales donnent volontiers des atteintes multifocales mais les données de l’imagerie par résonance magnétique sont différentes.

Dans ce cadre, l’atrophie optique de Leber est parfois évoquée devant une symptomatologie visuelle bilatérale peu ou non régressive.

Certaines affections dégénératives associant volontiers une ataxie et des signes pyramidaux sont des diagnostics différentiels notamment des formes progressives primaires de sclérose en plaques.

Dans ces affections, l’imagerie par résonance magnétique est normale ou montre des signes d’atrophie et le liquide céphalo-rachidien est normal.

Enfin, devant une symptomatologie médullaire exclusive, toutes les causes de lésions médullaires doivent être envisagées, d’origine compressive, vasculaire ou malformative.

Chez l’adulte jeune de sexe masculin, le diagnostic d’adrénoleucodystrophie repose sur le dosage des acides gras à chaînes longues.

Évolution :

L’évolution de la maladie est largement imprévisible.

Même s’il existe beaucoup de formes bénignes, plus souvent reconnues grâce à l’imagerie par résonance magnétique, la sclérose en plaques reste une maladie potentiellement grave, responsable de séquelles parfois lourdes et de conséquences sociales et personnelles importantes.

Des études de cohortes ont montré que la moitié des patients atteignaient le score de 3 sur une échelle de 0 à 10 après environ 7 ans de maladie, signifiant un début de gêne à la marche ou un autre handicap fonctionnel perturbant les activités quotidiennes, et le score de 6 après environ 15 ans signifiant la nécessité d’une aide à la marche.

A - Formes évolutives habituelles :

La connaissance de ces formes est essentielle car le choix de certains traitements dépend de la forme clinique. On distingue classiquement 3 formes.

• Les formes rémittentes pures : environ 85 % des patients débutent par cette forme et à un âge moyen de près de 30 ans. Les patients présentent des poussées responsables ou non de séquelles.

Le handicap permanent dans ces formes est lié à la sévérité des séquelles mais non à la sévérité de la poussée elle-même.

La durée d’une poussée est très variable, de l’ordre de 3 à 4 semaines, et par définition supérieure à 24 h.

L’aggravation des troubles durant un syndrome infectieux ou après une exposition à de fortes chaleurs ne doit pas être considérée comme une poussée.

La régression des premières poussées est en général satisfaisante mais est toujours imprévisible même après le 1er ou le 2e épisode.

Dans ces formes, l’état clinique est stable entre les poussées, les patients ne décrivant que des fluctuations minimes.

L’intervalle entre les poussées est extrêmement variable, de quelques années à plusieurs décennies.

Des intervalles très longs sont classiques après un épisode de névrite optique par exemple.

On classe ici les formes dites bénignes où les patients ne présentent après de nombreuses années qu’un handicap très modeste, secondaire à de rares poussées.

Le taux de poussées est plus élevé au début de la maladie. Les études où des imageries par résonance magnétique étaient réalisées de façon très régulière ont montré que les poussées uniquement « radiologiques » étaient environ 10 fois plus fréquentes que les poussées cliniques de la maladie.

• Les formes secondairement progressives ou rémittentes progressives : la grande majorité des patients ayant eu une phase rémittente vont évoluer vers cette forme après en moyenne 7 à 10 ans de maladie.

Dans cette forme, le handicap s’aggrave de manière progressive à vitesse très variable parfois de façon très sournoise.

Beaucoup de ces patients présentent néanmoins des poussées surajoutées.

Ces patients ont dans cette forme un handicap assez marqué dans souvent plusieurs domaines fonctionnels comprenant fréquemment une paraparésie et des troubles sphinctériens.

• Les formes progressives primaires : environ 15 % des patients, plus souvent des hommes, débutent par cette forme d’emblée progressive, caractérisée par une aggravation inéluctable des symptômes avec un handicap souvent lourd après quelques années.

La maladie débute souvent plus tardivement vers 40 ans par une paraparésie isolée.

Les lésions encéphaliques sont peu nombreuses à l’imagerie par résonance magnétique et rarement rehaussées par le gadolinium.

Contrairement aux deux autres formes, les lésions sont peu inflammatoires, faisant soupçonner un mécanisme lésionnel différent.

B - Facteurs pronostiques :

Ces facteurs ne sont à considérer que pour une large population.

Sont considérés comme plutôt de bon pronostic les éléments suivants : un âge de début précoce, des symptômes inauguraux uniques, visuels ou sensitifs, une fréquence faible des poussées durant les 2 premières années, une régression complète de la première poussée, un long délai entre les 2 premières poussées, un handicap faible après les 5 premières années.

À l’opposé, la survenue chez l’homme est considérée comme plutôt péjorative, de même que les signes inauguraux moteurs ou cérébelleux.

Il est désormais admis que la présence d’une charge lésionnelle élevée lors de la première manifestation est associée à un risque beaucoup plus élevé de passage au diagnostic de sclérose en plaques définie cliniquement et à une évolution plus péjorative.

C - Influence de la grossesse :

D’une manière générale, la grossesse n’a aucune influence sur l’évolution du handicap.

La fréquence des poussées diminue au cours du 2e et surtout du 3e trimestre de la grossesse mais augmente beaucoup durant les 6 premiers mois du post-partum.

Si l’on considère la période avant, pendant puis après la grossesse, la fréquence des poussées n’est pas significativement modifiée.

Hormis les cas de troubles urinaires de traitement difficile, l’accouchement peut se faire par voie basse.

De même, la pratique de l’anesthésie péridurale n’expose pas à un risque particulier.

D - Influence des vaccinations :

La polémique vient des cas de sclérose en plaques survenus dans les semaines ou mois après une vaccination contre l’hépatite B.

Il est reconnu que toute stimulation immunitaire peut provoquer une poussée évolutive de la maladie.

Le rapport bénéfice-risque doit être évalué dans tous les cas.

Quelques centaines de manifestations compatibles avec un épisode de démyélinisation ont été déclarées au centre de pharmacovigilance.

Durant la même période, il est admis qu’un nombre au moins équivalent de patients décèdent des conséquences directes ou indirectes de l’hépatite B.

Une étude castémoins récente n’a pas démontré de rapport de cause à effet entre la vaccination contre l’hépatite B et la sclérose en plaques.

Néanmoins, cette vaccination est contreindiquée chez les sujets ayant une sclérose en plaques et chez ceux ayant présenté un premier épisode neurologique compatible avec une lésion de démyélinisation.

La survenue plus fréquente de complications postvaccinales chez les sujets ayant dans leur famille du premier degré un cas de sclérose en plaques conduit à limiter la vaccination dans ces familles ou à évaluer au cas par cas le rapport bénéfice-risque.

Les autres vaccinations ne semblent pas incriminées.

Récemment, il a même été constaté une fréquence légèrement plus basse des poussées chez des patients vaccinés contre la grippe.

E - Formes cliniques frontières :

• La neuromyélite optique de Devic : le tableau associe, soit d’emblée soit de façon très rapprochée, une paraparésie sévère et une neuropathie optique bilatérale. Les signes initiaux sont plus souvent visuels que moteurs.

L’évolution peut se faire sur un mode rémittent, surtout pour la paraplégie mais souvent les symptômes persistent.

L’imagerie par résonance magnétique montre des lésions des nerfs optiques et des anomalies souvent étendues de la moelle, avec peu ou pas de lésions au niveau encéphalique.

La distribution oligoclonale des gammaglobulines est plus rare que dans les cas habituels de sclérose en plaques.

Très rare en Europe et aux États- Unis, cette forme clinique est fréquente dans certaines régions d’Asie notamment au Japon.

• Les formes pseudo-tumorales : certains sujets présentent de façon rapidement progressive ou aiguë un tableau sévère d’allure tumorale avec parfois altération de la vigilance.

L’imagerie par résonance magnétique montre des plages très larges et disséminées dans la substance blanche d’allure tumorale avec parfois un effet de masse.

La majorité des lésions est fortement rehaussée par le gadolinium.

Dans certains cas appelés de type Marburg, l’évolution est rapidement fatale.

Le diagnostic de ces formes pseudo-tumorales nécessite souvent une biopsie pour exclure formellement certaines tumeurs et principalement un lymphome.

• Autres formes cliniques : une atteinte démyélinisante diffuse de la substance blanche encéphalique, grossièrement symétrique caractérise la maladie de Schilder.

Elle débute en règle chez l’enfant ou l’adolescent.

L’évolution est subaiguë ou chronique.

La sclérose concentrique de Balo n’est plus reconnue comme une entité distincte de la sclérose en plaques mais comme une forme histologique particulière avant le développement de lésions plus caractéristiques.

Elle est caractérisée par l’existence de bandes concentriques alternées d’axones démyélinisés et myélinisés.

• Les manifestations épileptiques : la survenue de crises d’épilepsie est considérée comme un symptôme de la sclérose en plaques.

La fréquence de survenue de ces crises est de l’ordre de 2 à 7 % alors que dans la population générale, la prévalence de l’épilepsie est estimée de 0,5 à 1 %.

Il s’agit plus souvent de crises partielles que de crises généralisées.

Elles sont en règle bien contrôlées par le traitement.

Les plaques corticales ou juxtacorticales sont associées à ces manifestations.

• Autres manifestations cliniques : des manifestations dysautonomiques sont fréquentes chez les patients paraparétiques ou paraplégiques, notamment vasomoteurs et de la sudation.

De façon plus rare, une hypotension artérielle orthostatique peut s’observer.

Dans des cas très évolués, des épisodes de coma transitoire ou d’hypothermie profonde sont observés.

Quelques patients décrivent des troubles importants du sommeil et des symptômes rappelant une narcolepsie.

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