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Bactériologie
Résistance bactérienne aux antibiotiques
Cours de Bactériologie
 


 

Définitions :

Les antibiotiques sont des substances qui inhibent la croissance bactérienne. L’action d’un antibiotique sur une bactérie est caractérisée par 2 paramètres :

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(1) la concentration minimale inhibitrice (CMI) est la plus faible concentration d’antibiotique inhibant la croissance des bactéries à 37°C en 18-24 h ;

2) la concentration minimale bactéricide(CMB) est la plus faible concentration d’antibiotique détruisant 99,9% de la population bactérienne après 18-24 h d'incubation.

Un antibiotique est dit bactéricide quand le rapport CMB/CMI est égal à 1 ou 2, bactériostatique quand le rapport CMB/CMI est supérieur ou égal à 4.

Une souche bactérienne est dite résistante à un antibiotique quand elle est capable de se développer en présence d’une concentration élevée d’antibiotique.

La résistance prend en compte la pharmacocinétique de l’antibiotique chez les patients.

Une souche est dite résistante à un antibiotique si sa CMI est supérieure à la concentration sanguine maximale d’anti-biotique (non toxique) obtenue lors du traitement

On distingue :

1) la résistance naturelle ou "innée" des espèces bactériennes dont les souches "sauvages" résistent naturellement à certains antibiotiques ; par exemple, les streptocoques sont résistants aux aminosides, les bactéries à Gram négatif aux glycopeptides, les bactéries à Gram positif aux polymyxines.

2) la résistance acquise est une propriété nouvelle qui apparaît chez les espèces bactériennes jusqu’alors sensibles aux antibiotiques, cette résistance correspondant à une adaptation des bactéries aux antibiotiques.

Déterminisme génétique de la résistance acquise aux antibiotiques :

Les mutations chromosomiques :

Des mutations chromosomiques peuvent modifier les cibles des antibiotiques comme les transpeptidases (PBPs), l'ADN gyrase, les protéines ribosomales, l'ARN polymérase, ou encore les porines.

Ces mutations peuvent entraîner une modification de certaines structures cellulaires, par exemple de la paroi pour les PBPs, ou de certaines fonction, comme la perméabilité de la membrane externe.

Ces mutations sont des événements rares survenant à un taux de 10-6 à 10-9 .

Ce type de résistance est stable, transmis à la progénie mais non transmissible horizontalement à d'autres bactéries.

Le plus souvent, une mutation entraîne la résistance pour un antibiotique ou des antibiotiques appartenant à la même famille .

Cependant, une mutation peut également entraîner la résistance à plusieurs antibiotiques par imperméabilité.

L’antibiotique n’est pas directement mutagène mais il sélectionne les rares mutants résistants spontanés au sein d’une population bactérienne sensible.

L'acquisition de gènes de résistance :

Cette résistance est due à l'acquisition d’information génétique exogènes portés par des plasmides ou des transposons.

Elle concerne la quasi-totalité des antibiotiques et correspond à la majorité des cas isolés en clinique.

Cette résistance entraîne la synthèse par les bactéries réceptrices de ce matériel génétique de protéines nouvelles qui vont soit : modifier le système de transport de l’antibiotique (efflux), inactiver l’antibiotique (enzymes), modifier la cible de l’antibiotique (PBPs), ou encore substituer une cible insensible à une cible sensible (PBPs).

Mécanismes biochimiques de la résistance acquise aux antibiotiques :

Les principaux mécanismes de résistance aux antibiotiques sont donc : l'imperméabilité, l'inactivation de l’antibiotique, l'altération de la cible cellulaire de l’antibiotique, le reflux actif (efflux) de l’antibiotique.

Les β-lactamines inhibent l'activité des transpeptidases ou PBPs (Penicillin binding Proteins, protéines liant la pénicillines), enzymes de synthèse du peptidoglycane situées à la face externe de la membrane cytoplasmique.

Les β-lactamines se fixent dans le site actif de ces enzymes.

L’inhibition de la synthèse du peptidoglycane entraîne un arrêt de la multiplication bactérienne.

Il existe de nombreux mécanismes de résistance aux β-lactamines :

1) La résistance par imperméabilité de l'enveloppe des bactéries est uniquement décrite chez les bactéries à Gram négatif, avec une membrane externe et des porines, trimères insérés dans cette enveloppe très hydrophobe et laissant passer des petites molécules hydrophiles (<6000 Da).

Il peut s'agir d'une diminution quantitative d’un ou plusieurs types de porines ou d'une modification de la structure d’une des porines essentielles.

2) La résistance par inactivation de l’antibiotique peut être due à la synthèse d’une enzyme (β-lactamase) capable d’inactiver la β-lactamine par ouverture du cycle β-lactame.

Chez les bactéries à Gram négatif, les β-lactamases sont localisées dans l'espace périplasmique.

Chez les bactéries à Gram positif , ces enzymes sont sécrétés et libérer dans le milieu extracellulaire.

3) la résistance par modification de la cible (mutation et transformation) est liée à une modification des PBPs, surtout chez les bactéries à Gram positif (Streptoccoccus pneumoniae...), voir à l'acquisition d'une nouvelle PBP par un transposon (Staphylococcus aureus).

Résistance aux aminosides :

Les aminosides agissent sur certaines protéines ribosomales et inhibent la synthèse protéique.

Les mécanismes de la résistance aux aminosides sont nombreux .

Il peut s'agir :

1) d'une modification de la cible ribosomale des aminosides par mutation ponctuelle d'une protéine entraînant une diminution de l’affinité du ribosome pour l’antibiotique.

2) d'une altération du transport des aminosides, soit qu'ils ne puissent pas pénétrer dans l'espace périplasmique des bactéries Gram négatif par imperméabilité (mutants des porines de la membrane externe), soit que les antibiotiques soient incapables de traverser la membrane cytoplasmique (mutants de transport actif).

3) souvent d'une inactivation des aminosides par production d'enzymes par acquisition de gènes de résistance codant ces enzymes.

Il existe 3 classes d'enzymes modifiant les aminosides : les aminosidesphosphotransf érases (APH) qui phosphorylent un groupement OH ; les aminosides-nucléotidyltransférases (ANT) qui adénylent un groupement OH ; et les aminosides-acétyltransférases (AAC) qui acétylent un groupement NH2.

Ces enzymes largement répandues chez les bactéries à Gram positif et négatif sont très nombreuses et peuvent coexister dans une même bactérie.

Résistance aux macrolides-lincosaminessynergistines ( MLS) :

Les macrolides agissent sur des protéines ribosomiques en inhibant la synthèse protéique par interaction avec la sous-unité ribosomale 50S.

Les macrolides sont bactériostatiques pour la plupart de antibiotiques et bactéricides pour quelques espèces Gram positif.

La résistance acquise provient d'une modification de la cible ribosomale par une ARN méthylase qui méthyle l’ARN 23 S de la sous-unité ribosomale 50 S, d'une inactivation enzymatique des antibiotiques par synthèse d’une érythromycine-estérase, ou encore d'une imperméabilité de l'enveloppe bactérienne.

Résistance aux quinolones :

Les quinolones inhibent la réplication du chromosome bactérien avec comme cibles les topoisomérases de type 2 (DNA gyrases A et B ) et de type IV.

La résistance acquise aux quinolones résulte le plus souvent à de mutations chromosomiques des gènes gyrA et gyrB et de modifications de la topoisomérase IV.

La résistance est plus rarement due à une imperméabilité (résistance croisée avec d’autres antibiotiques) ou un mécanisme d'efflux.

Résistance aux tétracyclines :

Les tétracyclines sont bactériostatiques et agissent sur des protéines ribosomiques en inhibant la synthèse protéique par interaction avec la sous-unité 30S des ribosomes.

La résistance acquise est liée à l'excrétion active de l’antibiotique par des protéines de membrane Tet codés par les gènes tetA à tetG pour les bactéries Gram positif et tetL and tetK pour les bactéries Gram négatif.

Les mécanismes de résistance peuvent aussi être liés à la protection des ribosomes par des protéines cytoplasmiques codées par les gènes tetM à tetT (essentiellement chez les bactéries Gram positif), ou encore rarement à l'imperméabilité (résistance et croisée avec d’autres antibiotiques) uniquement chez les Gram négatif.

Résistance aux phénicolés :

Les antiobiotiques apparentés au chloramphénicol sont bactériostatiques et agissent sur la sous-unité ribosomale 50S en inhibant la synthèse protéique.

La résistance peut être principalement due à une inactivation enzymatique par une chloramphénicol-acétyltransférace (CAT).

Les dérivés acétylés du chloramphénicol ne peuvent plus se lier au ribosome.

Cette résistance habituellement codée par un plasmide est inductible chez les bactéries Gram positif et constitutive chez les bactéries Gram négatif.

Plus rarement, il s'agit d'une imperméabilité (résistance croisée avec d’autres antibiotiques) .

Résistance aux sulfamides et au triméthoprine :

Les sulfamides inhibent les enzymes impliqués dans la production d'acide tétrahydrofolique (THFA) qui est un cofacteur essentiel à la synthèse des acides nucléiques et de fMet.

Ce sont des analogies structuraux de l'acide para-aminobenzoique qui est le substrat du 1er enzyme de cette voie de synthèse la dihydropeptéraote synthétase (DHPS).

Le triméthroprime (TMP) a une structure similaire à la dihydrofolate réductase (DHFR) et inhibe cette enzyme qui est la dernière étape de cette voie de synthèse.

La résistance aux sulfamides est d'origine chromosomique, due à une diminution de perméabilité, une hyper-production d’acide para-aminobenzoïque, une hyper-production de la DHPS, ou encore à une DHPS mutée résistante.

Il existe aussi une résistance plasmidique pour l'acquisition d'une nouvelle DHPS ou diminution de perméabillité.

La résistance au triméthroprime est chromosomique par diminution de perméabilité, hyperproduction de DHFR, auxotrophie pour la thymine, ou production d'une DHPR mutée résistante.

La résistance plasmidique permet l'acquisition d'une nouvelle DHFR.

Résistance à la rifampicine :

La rifampicine agit en bloquant les RNA polymérases.

La résistance acquise est due à des mutations dans la sous-unité ß de la RNA polymérase.

Ces mutations surviennent à haute fréquence (10-5-10-6).

Résistance aux glycopeptides :

Les glycopeptides (vancomycine, teïchoplanine) se lient à un précurseur du peptidoglycane, bloquant ainsi la synthèse du peptidoglycane.

En se fixant à la portion Dala-Dala de l'UDP-muramyl pentapeptide après son transfert à travers la membrane cytoplasmique, ils inhibent à la fois la transpeptidation et la transglycosylation du peptidoglycane.

Les glycopeptides sont actifs sur les bactéries Gram positif mais pas sur les bactéries Gram négatif car ils ne peuvent franchir l'enveloppe externe.

La résistance à la vancomycine a été décrite en 1988 chez les entérocoques.

Deux phénotypes de résistance sont observés :

1) le phénotype dit vanA confère une résistance inductible de haut niveau à la vancomycine et à la teicoplanine ; cette résistance est codée par le gène vanA porté par le transposon Tn1546

2) le phénotype dit vanB confère une résistance inductible à des niveaux variés pour la vancomycine mais n'atteint pas la teicoplanine ; cette résistance est codée par le gène vanB porté par de grands éléments conjugatifs (>100 kb)

Cette résistance est maintenant largement répandue chez les entéroroques et constitue un problème majeur pour ces bactéries nosocomiales.

De plus, les éléments transposables pourraient potentiellement être transférable, par exemple à des staphylocoques,

Les souches de S aureus restent habituellement sensibles à la vancomycine.

On a récemment décrit des souches de S. aureus de sensibilité diminuée à la vancomycine (CMI : 8 mg /L ) sans réelle résistance in vivo à cet antibiotique.

Ces souches de résistance intermédiaire contre les antibiotiques glycopeptidiques (GISA, Glycopeptide-R S. aureus) restent rares en France (<1% des souches).

Cependant, une souche de haut ni-veau de résistance à la vancomycine (>30 mg/L) vient d'être signalée en juin 2002 aux USA.

De telles souches de S.aureus risquent d'être totalement inaccessibles à l'antibiothérapie

Prophylaxie de la résistance :

Prévenir l'émergence de bactéries résistantes aux antibiotiques est basé sur quelques principes simples :

1) utiliser une antibiothérapie ciblée sur la bactérie responsable de l'infection ;

2) prescrire des associations de 2 antibiotiques pour prévenir la résistance par mutations (rifampicine, quinolones, aminosides...) ;

3)multiplier les mesures prophylactiques pour éviter la propagation.

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