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Hépatologie
Relations entre foie et immunité
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

La vascularisation du foie fait jouer à cet organe un rôle physiologique particulier.

Il reçoit du sang portal et de la lymphe en provenance directe du tractus gastro-intestinal, véhiculant des acides gras, des glucides et des protides qu’il va métaboliser, mais aussi des produits potentiellement toxiques et des substances antigéniques qu’il va épurer.

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Un litre et demi de sang traverse chaque minute le foie humain.

Parcouru 360 fois par jour par la totalité du volume sanguin d’un adulte, le foie apparaît continuellement exposé à des charges antigéniques variées : toxines et autres composants bactériens comme l’endotoxine en provenance de l’intestin, antigènes alimentaires, cellules modifiées par des virus, cellules tumorales.

C’est l’un des organes les plus riches en leucocytes et c’est l’organe par excellence de l’immunité naturelle.

Par sa position anatomique, il représente la première ligne de défense de l’organisme, en attendant que des mécanismes de l’immunité spécifique se mettent en place.

Cependant, un développement exagéré des mécanismes de défense conduirait à une réaction inflammatoire avec destruction hépatocytaire.

L’introduction de nombreux antigènes est en fait souvent suivie d’une tolérance périphérique grâce à des mécanismes locaux de régulation.

Cellules immunocompétentes du foie :

Le foie humain adulte contient normalement un nombre considérable de cellules immunocompétentes estimé à 1010.

A - LE FOIE EN TANT QU’ORGANE DE LA LYMPHOPOÏÈSE :

La genèse des cellules sanguines débute dès le 16e jour de grossesse dans le sac vitellin.

Ces cellules colonisent le foie vers la 5e- 6e semaine et ce dernier devient alors l’organe majeur de l’hématopoïèse jusqu’à la naissance, après quoi son activité diminue au profit de la moelle osseuse.

Il est maintenant établi que le foie reste un organe hématopoïétique après la naissance, aussi bien chez l’animal que chez l’homme.

Dans le foie de souris, ont été trouvées des cellules exprimant c-kit marqueur phénotypique exprimé sur les cellules souches et les progéniteurs de la moelle osseuse.

Ces cellules sont capables in vitro de donner naissance aux diverses lignées hématopoïétiques dont les thymocytes, mais peuvent aussi in vivo reconstituer toutes les lignées sanguines de la souris irradiée à dose létale.

De même, la transplantation de foies syngéniques à des rats irradiés à dose létale permet la restauration des cellules des différentes lignées hématopoïétiques.

Enfin, des cellules CD34+ (un marqueur des cellules souches totipotentes et des progéniteurs) coexprimant CD45 (un marqueur lymphocytaire) ainsi que human leukocyte antigen (HLA)-DR ont été mises en évidence dans le foie de l’homme adulte.

Il n’est cependant pas établi si ces progéniteurs proviennent de la moelle osseuse, sont stockés dans le foie et se différencient dans un microenvironnement favorable, ou bien s’ils sont les descendants in situ des cellules foetales CD34+.

Une étude récente a montré que ces cellules CD34+ ainsi que les cellules c-kit positives ont aussi la capacité de se différencier en cellules épithéliales biliaires, suggérant ainsi que des cellules exprimant des marqueurs hématopoïétiques peuvent aussi repeupler le compartiment de cellules épithéliales hépatiques.

De nombreux travaux insistent sur la capacité du foie adulte à procurer un environnement favorable pour assurer une différenciation lymphocytaire extrathymique.

On peut relever les faits suivants en faveur d’une fonction hématopoïétique du foie adulte.

– Certains lymphocytes avec une faible expression du récepteur à l’antigène de la cellule T (TcR) sont trouvés dans le foie de souris nude athymiques.

– Des cellules mononucléées hépatiques humaines CD34+CD45+ coexpriment des marqueurs des cellules natural killer (NK) (CD56), T (CD7) ou B (CD19).

– Il est possible de détecter dans le foie humain, par polymerase chain reaction (PCR), de l’acide ribonucléique messager (ARNm) transcrit des gènes RAG1 et RAG2 et codant pour des protéines de recombinaison des gènes du récepteur T, ainsi que de l’ARNm pour la synthèse de la chaîne pré-Ta du TcR, exprimé durant la maturation des cellules T.

– De l’interleukine (IL) 7, cytokine qui intervient dans la différenciation précoce des cellules T, est détectée dans le tissu hépatique.

– Le thymus partage une origine embryologique commune avec l’épithélium des canalicules biliaires, soulignant l’hypothèse d’une participation de cet épithélium à un environnement favorable pour une maturation lymphocytaire extrathymique.

Outre son rôle dans la différenciation, cet environnement hépatique pourrait aussi favoriser la prolifération de certaines souspopulations lymphocytaires.

B - DIFFÉRENTES POPULATIONS LYMPHOÏDES HÉPATIQUES :

Le foie adulte normal contient autant de cellules lymphoïdes que le torrent circulatoire.

Elles se localisent préférentiellement autour des espaces portes et dans les zones périsinusoïdales, mais elles peuvent aussi disséminer dans l’ensemble du parenchyme hépatique.

L’analyse phénotypique par cytométrie en flux des diverses populations lymphocytaires montre des proportions différentes entre les populations hépatiques et sanguines.

Les lymphocytes TCD3+ représentent en moyenne 50 à 65 % des cellules lymphocytaires du foie comparé à 75 % dans le sang, les cellules B CD19+ de 4 à 6% contre 10 % dans le sang, et les cellules NK CD3-CD56+ de 30 à 40 % comparé à 15 % dans le sang. De même, la distribution des sous-populations CD3+ est différente :

– lymphocytes CD4-CD8+ largement prépondérants sur ceux de phénotype CD4+CD8-, respectivement 63 et 19 % des lymphocytes CD3+, proportion inverse dans le sang 34 et 60 % ;

– présence de cellules doubles positives CD4+CD8+ et doubles négatives CD4-CD8-, représentant 4 et 14 % des lymphocytes CD3+, respectivement 1 et 5 % dans le sang ;

– présence de récepteurs T de type ab sur 85 % des cellules CD3+, de type cd sur 15 %, vs 96 et 4 % sur les lymphocytes CD3+ sanguins ;

– enfin, il existe une proportion élevée de cellules T CD3+ coexprimant le marqueur phénotypique CD56 des cellules NK (30 à 50 % versus 2 % dans le sang).

1- Cellules NK :

Les cellules NK sont des effecteurs de l’immunité naturelle impliqués dans la lyse de cellules tumorales et dans les défenses de l’hôte au cours des phases précoces des infections par certains pathogènes intracellulaires.

Elles peuvent synthétiser de nombreuses cytokines comme l’interféron gamma (INF-gamma), le tumor necrosis factor (TNF)-alpha et le granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF).

Les cellules NK n’expriment pas de récepteurs spécifiques d’un antigène.

Leur activité dépend d’un équilibre entre des signaux activateurs et inhibiteurs délivrés par de nombreux récepteurs. L’environnement en cytokines intervient également, l’IL2, l’IL12 et l’INF-gamma stimulent les cellules NK.

Leur activité cytotoxique s’exerce via l’exportation de granules cytolytiques ou via la libération de médiateurs qui entraîne l’apoptose des cellules cibles.

Les récepteurs exerçant un contrôle inhibiteur de l’activité des cellules NK sont les mieux connus.

Ils reconnaissent les molécules de classe I du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et possèdent dans leur portion intracytoplasmique un ou plusieurs motifs d’inhibition du récepteur immunologique dépendant de la tyrosine ou ITIM.

La fixation du ligand entraîne leur regroupement et une phosphorylation des résidus tyrosine du motif ITIM par une kinase de la famille Src, avec pour conséquence l’activation de tyrosines phosphatases cytoplasmiques à domaines SHP-1 ou SHP-2 qui bloquent le signal activateur.

Les récepteurs inhibiteurs peuvent être classés chez l’homme en trois familles.

– Des récepteurs qui possèdent deux ou trois domaines extracellulaires semblables aux domaines des immunoglobulines (Ig).

Ils sont appelés récepteurs KIR pour killer cell Ig-like receptor et sont codés par une douzaine de gènes polymorphes sur le chromosome 19q13-4.

Leur longue portion intracytoplasmique comporte pour la moitié d’entre eux deux motifs ITIM.

Il existe des récepteurs KIR spécifiques pour chaque groupe d’allèle HLA-A, B et C, appelés respectivement p140, p70 et p58.

Leur site d’interaction englobe les hélices a1 et a2 des molécules de classe I et établit un contact direct avec les 7e et 8e résidus du peptide enchâssé dans le sillon.

La composition du peptide influence donc directement la qualité de l’interaction.

– Des récepteurs hétérodimériques de sous-unités CD94 et NKG2A/B reliées par un pont disulfure. Ces récepteurs sont exprimés sur la moitié des cellules NK.

La molécule CD94 présente un domaine extracellulaire de type lectine C avec un court domaine intracytoplasmique. Le signal est transmis par la molécule NKG2A qui possède deux motifs ITIM assurant l’inhibition de la fonction NK.

Ce récepteur hétérodimérique, codé en 12p12-13, reconnaît des molécules peu polymorphes de classe I HLA-E.

Ces dernières fixent un peptide issu de la dégradation du peptide leader des autres molécules de classe I.

Sans ce peptide, la molécule HLA-E n’est pas exprimée.

Ainsi les cellules NK ont accès au taux de renouvellement des molécules de classe I exposées sur les membranes cellulaires.

– Enfin, quelques cellules NK expriment des molécules ILT (ou LIR).

Cette famille de récepteurs à motifs ITIM appartient à la superfamille des Ig et est codée en position 19q13-3. Certains de ces récepteurs inhibiteurs, ILT2 et ILT4, reconnaissent sans spécificité les différents allèles de la classe I du CMH, HLA-A, B, C et aussi la molécule peu polymorphe HLA-G.

Les autres membres de cette famille, ILT3 et ILT5, interagissent avec des ligands non encore identifiés.

Les récepteurs activateurs des cellules NK sont moins bien connus.

– Certaines isoformes de la famille KIR présentent une courte portion cytosolique dépourvue de motifs ITIM. Ils sont associés à une protéine membranaire DAP12 dont la structure possède un motif activateur du récepteur immunologique dépendant de la tyrosine ou ITAM dont la stimulation active les tyrosines kinases Syk/ZAP-70.

Ces isoformes sont principalement les protéines p50 dont les ligands sont les molécules HLA-C.

– Il existe également un pendant activateur de la molécule CD94, récepteur des molécules HLA-E, par son couplage avec des molécules NKG2C et DAP12.

– Il existe des récepteurs activateurs dont les ligands ne sont pas des molécules du CMH. Certains de ces récepteurs ont été identifiés et constituent la famille des récepteurs cytotoxiques naturels ou NCR.

Cette famille comporte à ce jour quatre membres, appelés NKp80, NKp46, NKp44 et NKp30.

Leur structure les apparente à la superfamille des Ig.

Leurs ligands, des protéines membranaires, sont en grande partie inconnus.

– Des récepteurs NKG2D couplés à une molécule DAP10 reconnaissent des protéines MICA et MICB exprimées dans des situations de stress cellulaire.

– Une activation des cellules NK est également rapportée après interaction de son récepteur 2B4, un membre de la superfamille des Ig apparenté à CD2, avec son ligand CD48, une glycoprotéine ancrée par une queue phosphatidyl-inositol largement distribuée à la surface des leucocytes.

L’activation de la cellule NK à travers 2B4 passe par l’interaction préférentielle de son domaine cytosolique avec une protéine kinase adaptatrice SH2D1A/SAP.

Cependant, les molécules 2B4 seraient hétérogènes et certaines fonctionneraient comme corécepteur des molécules d’activation NCR.

– Les cellules NK portent de nombreux récepteurs de faible affinité pour les IgG, RFccIIIA ou CD16 à motifs ITAM et dont l’activation déclenche la cytotoxicité (phénomène d’antibody dependant cellular cytotoxicity : ADCC).

Ce n’est pas à proprement parler une cytotoxicité naturelle, il n’y a pas reconnaissance de cellules anormales, mais reconnaissance d’un complexe immun, où l’anticorps assure la spécificité de l’interaction.

L’activation des cellules NK peut aussi résulter de l’activation de multiples molécules d’adhésion ou de costimulation comme par exemple CD69 et CD2.

Par ses récepteurs activateurs et inhibiteurs, les cellules NK sont à même de répondre à des modifications fines du phénotype cellulaire.

Ainsi, l’expression simultanée sur une même cellule NK de récepteurs KIR activateurs et inhibiteurs permet la reconnaissance et l’élimination sélective des cellules qui ont perdu l’expression d’un ligand HLA pour le récepteur inhibiteur, mais ont gardé l’expression des ligands pour le récepteur activateur.

C’est le cas de certaines cellules transformées ou infectées par des virus.

Ces cellules impliquées dans la surveillance immunitaire ont un rôle fondamental dans l’immunité innée hépatique. La population hépatique NK présente des particularités tant qualitatives que quantitatives.

La population CD3-CD56+ est la population lymphocytaire majeure du foie, en moyenne, à peu près un tiers des lymphocytes totaux.

Ces cellules expriment presque toutes (95 %) le marqueur des lymphocytes naïfs CD45RA.

La très grande majorité (80 %) sont doubles négatives CD4-CD8- et 20 % sont CD8+ . Aucune n’exprime le marqueur CD4+.

Des sous-populations de cellules NK peuvent être distinguées par la densité de l’expression de la molécule CD56.

On distingue ainsi les cellules CD56 bright qui possèdent plus de récepteurs CD94/NKG2A et produisent significativement plus d’INF-gamma, TNF-bêta, TNF-alpha, GMCSF, IL10 et IL13, que les cellules CD56dim qui, au contraire, expriment un niveau élevé de récepteurs CD16 FccRIII et KIR.

Les cellules NK du foie CD3-CD56+ sont majoritairement CD56bright.

Elles ont une activité ADCC et de cytotoxicité naturelle peu importante. Ce sont, en revanche, de grandes productrices de cytokines.

Il existe aussi dans le foie un grand nombre de cellules NK CD56+ qui coexpriment le marqueur des lymphocytes T CD3+ (environ un tiers des lymphocytes CD3+). Un chapitre leur est consacré.

C’est donc au total plus de 50 % des lymphocytes totaux du foie qui expriment le marqueur phénotypique CD56 des cellules NK (contre environ 18 % dans le sang).

2- Lymphocytes T hépatiques :

Au contraire des cellules NK qui ne possèdent pas de récepteurs spécifiques pour l’antigène, les cellules T CD3+ sont douées de reconnaissance spécifique grâce à leur récepteur pour l’antigène qui reconnaît un peptide dégradé, présenté par une molécule HLA sur une cellule présentatrice de l’antigène.

Une des caractéristiques des cellules T CD3+ hépatiques est leur subdivision en deux sous-populations : les cellules T « conventionnelles », CD3+CD56-, et les cellules T CD3+ qui coexpriment des marqueurs des cellules NK, dont CD56+. Seules les cellules TCD3+ CD56- sont décrites dans ce paragraphe.

La production de cytokines intracytoplasmiques par des cellules CD3+CD56- fraîchement isolées de foies normaux et stimulées soit pharmacologiquement, soit par des anticorps anti-CD3 a été étudiée par cytométrie en flux.

Comme dans le sang périphérique, la majorité de ces cellules produit des cytokines inflammatoires de profil Th1 (IL2, INF-gamma), 5 % des cytokines de type Th2 (IL4) et 6 % des cytokines de type Th0 (INF-gamma, IL4).

Ce profil particulier de synthèse Th0 est naturellement celui de lymphocytes porteurs d’un récepteur T de type cd ou de type ab, mais où la chaîne a est monomorphe, codée par les gènes Va24JaQ.

Selon Doherty et al, ces deux types cellulaires ne représentent pas plus de 3 % des cellules CD3+ hépatiques, la majorité exprimant par ailleurs des marqueurs des cellules NK, ce qui laisse supposer qu’il existe dans le foie d’autres types de cellules capables de produire un profil de cytokines Th0. Mais elles ne sont pas encore identifiées.

Par ailleurs, plus de 80 % des cellules T hépatiques qui synthétisent de l’IL4 produisent aussi de l’INF-gamma, suggérant que la majorité de l’IL4 dans le foie est produite par des cellules de type Th0. Une proportion importante des lymphocytes hépatiques CD3+CD56- (20 % versus 5 % dans le sang) sont doubles négatifs CD4-CD8-.

Plus de la moitié des lymphocytes du foie CD3+CD56- exprime le corécepteur CD8 des molécules de classe I, alors qu’environ un quart porte le corécepteur CD4 des molécules de classe II.

Ce rapport CD4/CD8 est inverse de celui trouvé avec les lymphocytes du sang périphérique, où il existe deux fois plus de cellules CD4+ que CD8+.

Cette population de cellules CD3+CD8+ est hétérogène.

Elle comprend majoritairement des simples positives CD8+, mais aussi des doubles positives CD4+CD8+ (5-10 % versus 1 % dans le sang).

Plus de la moitié de ces cellules CD8+ (soit 15 % des CD3+ totales) portent une molécule CD8 non pas hétérodimérique ab, mais homodimérique aa.

Ces cellules CD3+CD8+aa+ sont pratiquement absentes du sang périphérique.

Elles sont présentes et bien étudiées dans l’intestin de souris. Elles possèdent la propriété de se différencier en dehors du thymus. Une interaction d’affinité élevée de leur TcR avec le complexe CMH-ligand autorise la maturation de ces cellules, alors que ce type d’interaction conduit à une sélection négative des cellules « conventionnelles » dans le thymus.

Une grande quantité de cellules T hépatiques CD3+CD56- exprime un TcR de type cd, en moyenne 20 % versus 80 % de TcRab+.

Le répertoire des cellules TcRcd+ n’est pas restreint par le CMH et dans bien des cas, la reconnaissance par la molécule s’apparente plus à celle d’une Ig qu’à celle d’un TcRab.

Ces cellules reconnaissent des glycoprotéines virales ou des antigènes non peptidiques de bactéries, comme des lipides de paroi, des nucléotides, des alkylamines.

Ces cellules cd+ peuvent aussi être stimulées par des molécules CD1c vraisemblablement en l’absence d’antigène étranger.

Leur présence dans le foie n’est toutefois pas encore établie avec certitude.

Les molécules CD1c largement répandues dans tous les compartiments de l’endocytose semblent exercer une surveillance sur les lipides et glycolipides membranaires.

L’augmentation de l’expression du CD1c ou de lipides endogènes en situation de stress présentés par CD1c pourrait activer les cellules cd+ .

Les ligands exacts des récepteurs cd des lymphocytes hépatiques ne sont toutefois pas connus.

Certaines de ces cellules cd+ possèdent un récepteur membranaire NKG2D aux protéines MICA et MICB, exprimé à la surface des cellules épithéliales et dendritiques en situation de stress, infection ou transformation tumorale.

En définitive, le foie adulte normal apparaît comme un organe lymphocytaire majeur.

Mais les lymphocytes T y sont très hétérogènes, phénotypiquement et fonctionnellement.

Certains présentent non seulement les caractéristiques des cellules T de l’immunité acquise classique, avec une majorité de cellules à activité cytotoxique CD8+, mais d’autres sont présentes : doubles positives CD4+CD8+, doubles négatives CD4-CD8-, à CD8 composé d’homodimères a, à TcRcd+ .

Ces cellules TcRcd+, par le panel des molécules reconnues, pourraient constituer une première ligne de défense.

Elles pourraient aussi contribuer à orienter la réponse T vers la voie Th1, via l’INF-gamma qu’elles sécrètent préférentiellement.

Cette voie de différenciation pourrait toutefois aussi résulter de la production de cytokines par les cellules de Kupffer.

3- Cellules T tueuses naturelles :

Il existe des lymphocytes coexprimant les marqueurs phénotypiques des cellules T et des récepteurs spécifiques aux cellules NK, nommées NKT.

C’est chez la souris qu’elles sont le mieux connues et où elles expriment le récepteur NKT1.1.

Chez l’homme, des cellules TCD3+ coexprimant TcR et marqueurs des cellules NK (CD56, CD16, CD161, CD94, KIR inhibiteurs p58 et p70) ont été décrites.

C’est la coexpression de CD3 et de CD56 qui définit le mieux cette population, qui représente en moyenne 30 % à 50 % des cellules TCD3+ hépatiques.

Leurs propriétés ne sont pas toutes similaires aux cellules NKT1.1+ de la souris.

Elles sont majoritairement CD8+ (70 %) ou doubles négatives CD4- CD8- (de 5 à 39%), mais peuvent aussi porter le phénotype CD4+ (de 3 à 31%).

Elles expriment les chaînes ab (environ 60 %) ou cd (environ 40 %) des récepteurs T.

Le foie est l’organe le plus riche en cellules TcRcd+.

Norris et al ne peuvent pas distinguer sur les lymphocytes hépatiques humains des populations aux densités différentes de TcR, TcRbright et TcRint.

La distribution des récepteurs KIR, CD94 et CD16 varie beaucoup d’un échantillon à l’autre.

Ces cellules expriment le phénotype CD56dim, qui serait associé à un stade de différenciation plus avancé que le phénotype CD56bright des cellules NK.

L’analyse des ARNm de ces cellules révèle un biais dans leur répertoire. Environ 25 % des lymphocytes CD3+CD56+TcRabc+ (soit 4 % des lymphocytes CD3+ du foie, versus 0,5 % dans le sang) ont une chaîne a monomorphe, produit du réarrangement des gènes de régions variables Va24-JaQ, sans ajout de nucléotides jonctionnels.

Ce type de récepteurs n’est exprimé que sur ces cellules.

Comme les lymphocytes CD3+CD56- du foie, la majorité des cellules NKT synthétisent après stimulation des cytokines de profil Th1 et moins de 10 % un profil Th2 avec en particulier de l’IL4 impliquée dans la maturation des lymphocytes B.

Jusqu’à 11 % des cellules Va24-JaQ+ et 3 % des cellules cd+ peuvent présenter un profil de type Th0.

La prédominance du profil Th1 pourrait résulter de la stimulation de ces cellules par des cytokines inflammatoires produites par les cellules de Kupffer et les hépatocytes.

Les cellules NKT prolifèrent en réponse à la combinaison IL2 et IL12, ainsi qu’à l’IL15.

Les fonctions de ces cellules sont largement spéculatives.

Elles possèdent in vitro une activité cytotoxique de type NK.

Les lymphocytes NKT TcRcd+ ou Va24-JaQ+ reconnaissent les antigènes dans le contexte des molécules CD1 qui présentent des lipides, des glycolipides ou des peptides hydrophobes.

Des quatre isotypes des molécules CD1 humaines connues, c’est l’isoforme CD1d qui stimule les lymphocytes Va24-JaQ+.

L’isoforme CD1c qui stimule les cellules TcRcd+ a été envisagée au chapitre précédent. Enfin, les fonctions des cellules NKT et NK pourraient être liées, l’activation de l’une des populations entraînant l’activation de l’autre.

Les cellules NK et NKT peuvent répondre rapidement et sans immunisation préalable en relarguant de grandes quantités de cytokines et en exprimant leur capacité cytotoxique naturelle, réponse augmentée par une activation mutuelle en réponse aux cytokines sécrétées.

Cette activation rapide est caractéristique de l’immunité naturelle et sert de première ligne de défense face à certains pathogènes présentés par les molécules CD1.

La production des divers types de cytokines dans le microenvironnement hépatique pourrait réguler la différenciation des lymphocytes T vers les voies Th1 ou Th2.

Il s’établirait ainsi un réseau de communication entre immunité naturelle et acquise dont les cellules NKT seraient l’interface.

Elles pourraient aussi réguler l’hématopoïèse ou la lymphopoïèse hépatique.

4- Lymphocytes B hépatiques :

Les cellules B représentent entre 1 et 9 % des lymphocytes totaux hépatiques.

Certains restent dans le foie après perfusion, soulignant le fait que ces cellules n’ont pas infiltré le foie, mais y résident à demeure.

Ces lymphocytes pourraient donc avoir un rôle dans l’immunité locale hépatique.

Il existe des IgA secrétoires dans la bile.

Ces IgA sont prélevées directement dans le flux circulatoire, mais Jackson et al évoquent la possibilité d’une synthèse locale d’IgA, peut-être par les lymphocytes B résidant dans le foie, et destinées spécifiquement à être sécrétées dans la bile.

Le rôle des IgA est la défense des surfaces épithéliales des canaux biliaires et du jéjunum, en prévenant l’attachement des bactéries ou des toxines ou en empêchant l’absorption de substances qui auraient échappé à l’action agressive de l’acidité gastrique.

La possibilité d’éliminer de la circulation portale des complexes antigène-IgA où l’antigène serait un allergisant potentiel a également été démontrée.

Cellules présentatrices d’antigène dans le foie :

Dans le foie, les cellules présentatrices de l’antigène (CPAg) sont les cellules endothéliales des sinusoïdes hépatiques (CESH), les cellules de Kupffer et les cellules dendritiques.

Mais dans certaines pathologies, les hépatocytes et les cellules biliaires peuvent acquérir des caractéristiques de cellules immunitaires.

A - CELLULES ENDOTHÉLIALES DES SINUSOÏDES HÉPATIQUES :

Les CESH forment la paroi des capillaires des sinusoïdes hépatiques.

Ce sont des cellules fenestrées, c’est-à-dire que le cytoplasme des cellules endothéliales est percé de pores, de diamètre environ 100 nm, qui traversent toute l’épaisseur du cytoplasme.

La surface totale de ces fenestrations peut atteindre 10 % de la surface de la CESH.

Cet endothélium ne repose pas sur une membrane basale, mais est intimement lié aux cordons d’hépatocytes dont il reste cependant séparé par un espace riche en réticuline ou espace de Disse.

Ces pores sont normalement ouverts, mais la CESH, par l’intermédiaire de son cytosquelette, contrôle le nombre et la taille de ces fenêtres.

Les CESH fonctionnent donc comme une barrière sélective entre la lumière des sinusoïdes et les hépatocytes.

Elles enferment les hépatocytes dans un véritable carcan et les protègent de tout agresseur issu du torrent circulatoire. Les hépatocytes ne deviennent accessibles aux lymphocytes qu’après rupture de cette barrière.

Le petit diamètre des sinusoïdes hépatiques (4-6 μm) associé à la vitesse faible du flux sanguin dans ces sinusoïdes (25 à 250 μm/min) entraînent obligatoirement une déformation des cellules endothéliales et des cellules sanguines pour permettre l’écoulement de ce flux.

Il existe donc des contacts étroits entre lymphocytes circulants et CESH.

La surface des CESH est pourvue de nombreux récepteurs déclenchant l’endocytose : récepteurs au mannose dont les ligands sont des glycoprotéines terminées des résidus fucoses, N-acétylglucosamines ou mannoses, récepteurs de la famille scavenger avec pour ligands de nombreuses molécules bactériennes, récepteurs à l’acide hyaluronique.

Enfin, la présence de molécule CD4 permet à la CESH d’être une cible potentielle du virus de l’immunodéficience humaine.

La fixation du ligand entraîne son internalisation, son transport et sa dégradation dans des lysosomes.

À ces capacités de dégradation, les CESH ajoutent les autres caractéristiques des CPAg.

Elles peuvent apprêter l’antigène et expriment de façon constitutive les molécules de classe II du CMH, les molécules d’adhésion intercellular adhesion molecule (ICAM) et LFA-3, les molécules de costimulation CD80, CD86, CD40 et synthétisent les cytokines inflammatoires IL1 et IL6.

Elles sont aussi capables de sécréter, après stimulation par un antigène, les molécules immunomodulatrices que sont le monoxyde d’azote et certaines éicosanoïdes.

Enfin, l’adhésion des leucocytes à ces cellules ne nécessite ni l’étape préalable de roulement où les interactions sont médiées par des sélectines ni celle d’activation.

L’adhésion est d’emblée irréversible avec interactions entre les intégrines leucocytaires (CD11a/CD18 et CD19) et des membres de la superfamille des Ig exprimés de façon constitutive par l’endothélium, ICAM et vascular cell adhesion molecule (VCAM) (CD54 et CD106).

Les leucocytes ont ainsi la possibilité d’adhérer au CESH dans des situations physiologiques.

De petites quantités membranaires de CD11c témoignent d’une probable origine myéloïde de ces CESH. Cependant, pour Knolle et al, elles dériveraient de cellules souches à localisation hépatique.

Finalement, les CESH ont la capacité d’épurer le sang portal des peptides antigéniques intestinaux par leur fonction d’endocytose et de les présenter sous formes dégradées dans le contexte des molécules des CPAg qu’elles expriment de façon constitutive.

B - CELLULES DE KUPFFER :

Ce sont les macrophages résidant dans le foie. Ils représentent la population macrophagique la plus importante de l’organisme (80 % de tous les macrophages résidents).

Ils se localisent dans la lumière des sinusoïdes, fréquemment à leurs confluents, ancrés entre les CESH, mais parfois se nichent dans l’espace de Disse.

Ils peuvent migrer dans le sens du flux sanguin, mais aussi à contrecourant.

Ils dérivent de progéniteurs hématopoïétiques de la moelle osseuse, mais pourraient proliférer localement. Leurs fonctions sont similaires à celles des CESH.

Ils ont une capacité phagocytaire considérable grâce à de nombreux récepteurs diversifiés pour l’endocytose, et seraient responsables à 90 % de l’élimination de particules étrangères amenées par voie sanguin.

Ils expriment spontanément, comme les CESH, les molécules nécessaires à l’adhésion des lymphocytes T, à la reconnaissance de l’antigène, ainsi que les molécules costimulatrices.

Ils sécrètent les cytokines inflammatoires IL1, IL6 et INF-a, du TNF-alpha ainsi que du transforming growth factor (TGF)-bêta.

Elles sont aussi capables après stimulation par un antigène de produire de l’IL10 qui inhibe la présentation de l’antigène par les CESH, ainsi que de l’IL12, activateur des cellules NK et NKT.

Enfin, du monoxyde d’azote et des éicosanoïdes à activité immunomodulatrice sont aussi susceptibles d’être synthétisés par les cellules de Kupffer activées.

In vitro, leur capacité de présentation et d’activation de cellules CD4+ est moindre que celle des macrophages de la rate ou de la moelle osseuse.

B - CELLULES DENDRITIQUES :

Dans le foie humain, elles se localisent dans l’espace porte, surtout autour des canalicules biliaires.

L’ontogénie des cellules dendritiques n’est pas claire, il n’existe pas de lignage dendritique en tant que tel.

Il se trouve des cellules dendritiques de lignage myéloïde (phénotype CD11c+) et lymphoïde (CD11c-), dérivant toutes d’un progéniteur hématopoïétique commun.

Les cellules dendritiques hépatiques présentent un niveau faible d’expression de la molécule CD11c.

Elles sont négatives pour les marqueurs lymphocytaires CD3, CD4, CD8.

Elles montrent une faible densité membranaire pour les molécules de classe II et costimulatrices CD86, associée à une grande capacité d’endocytose.

Ce phénotype est celui de cellules dendritiques immatures. Des résultats similaires sont rapportés chez la souris.

Thomson et al mentionnent aussi l’existence dans cette espèce de cellules dendritiques CD8+CD11c+ comptant pour 30 % des cellules dendritiques hépatocytaires.

Leur grande capacité phagocytaire leur permet d’internaliser et de dégrader des antigènes de nature variée.

Après avoir capturé l’antigène, les cellules dendritiques migrent par voie lymphatique dans les centres germinatifs des ganglions (du hile et intrathoracique) où elles achèvent leur maturation.

Surviennent alors d’importantes modifications phénotypiques et fonctionnelles avec, entre autres, une intense expression membranaire des molécules de classe II du CMH ainsi que des molécules de costimulation, expression d’une molécule DC-LAMP impliquée dans la réorganisation des compartiments d’endocytose et une diminution d’expression de la molécule CD68 (diminution de la capacité lysosomale).

C’est dans ces ganglions que les cellules dendritiques activées présentent l’antigène aux cellules lymphocytaires et assurent la différenciation des cellules T naïves en cellules T activées.

À ce stade, elles sont capables d’une synthèse élevée d’IL12, d’IL15 et IL18, activateur des cellules NK et NKT.

Finalement, les cellules de Kupffer comme les CESH possèdent de façon constitutive la machinerie nécessaire pour la présentation in situ des antigènes qu’elles épurent du sang portal.

Mais si elles sont capables de présenter l’antigène à des cellules T effectrices déjà différenciées, elles ne peuvent activer des lymphocytes T naïfs qui n’ont jamais rencontré l’antigène.

La différenciation des lymphocytes T naïfs en cellules effectrices ne peut se faire que si l’antigène est attrapé dans les sinusoïdes hépatiques par des cellules dendritiques et présenté à ces lymphocytes naïfs.

C - INFLUENCE DU MICROENVIRONNEMENT HÉPATIQUE SUR LES FONCTIONS DES CPAg :

Du fait de sa position anatomique sur la circulation portale, le foie est en contact permanent avec de nombreuses substances originaires du tube digestif. C’est le cas pour des constituants bactériens dont le lipopolysaccharide (LPS), composant de la paroi des bacilles à Gram négatif qui résulte de la dégradation de la flore intestinale.

Il est absorbé de façon physiologique dans l’iléon terminal, et se trouve normalement dans le sang portal à des concentrations comprises entre 1 et 20 pg/mL.

Par l’intermédiaire des récepteurs CD14, le LPS est internalisé et catabolisé.

Ce récepteur est présent sur les cellules de Kupffer et les CESH qui assurent la clairance du LPS.

À concentrations physiologiques, le LPS agit sur les fonctions immunitaires. Sur les cellules de Kupffer, il entraîne la synthèse d’IL10.

Par effet autocrine et paracrine, cette cytokine amoindrit la capacité de présentation de l’antigène par les CESH et les cellules de Kupffer.

Elle réduit la capacité phagocytaire par décroissance du nombre de récepteurs au mannose, elle diminue l’expression membranaire des molécules de classe II et de costimulation CD80 et CD86.

Ces mêmes cellules, sous l’action du LPS, voient la synthèse de certaines éicosanoïdes stimulée, dont la prostaglandine (PG)E2 à activité immuno-inhibitrice.

Enfin, le LPS déclenche la synthèse de TNF-alpha par ces cellules de Kupffer, avec pour conséquence surprenante une diminution de l’activation des cellules T CD4+.

Le LPS agit aussi sur la capacité des CESH à présenter les antigènes.

Il agit directement sans intermédiaire de médiateurs solubles, en réduisant la fonction d’apprêtement de ces cellules, par alcalinisation du compartiment endolysosomal et en diminuant l’expression des molécules de classe II et costimulatrices CD80 et CD86.

Il augmente également la synthèse de PGE2 par ces cellules.

Enfin le TGF-bêta, inhibiteur de la croissance des lymphocytes et de l’activité macrophagique, voit, sous l’effet du LPS, sa synthèse s’accroître par les cellules de Kupffer et les CESH.

Finalement, des facteurs locaux émis dans le microenvironnement hépatique après l’endocytose physiologique du LPS limitent l’activation des lymphocytes T par les CESH et les cellules de Kupffer, sans toutefois altérer les fonctions d’épuration de ces cellules.

C’est là un mécanisme de tolérance.

D - HÉPATOCYTES ET CELLULES BILIAIRES :

Les hépatocytes et les cellules biliaires peuvent posséder dans certaines circonstances des caractéristiques de cellules immunitaires.

– En effet, les hépatocytes peuvent activer directement des clones de cellules TCD8+ naïfs sans l’aide de CPAg.

Mais ces lymphocytes commencent à proliférer et meurent ensuite rapidement, probablement par absence de délivrance d’un cosignal reçu par CD28.

Les hépatocytes sont donc susceptibles d’induire une apoptose lymphocytaire.

– Au même titre que les cellules de Kupffer et les CESH, les hépatocytes jouent un rôle dans la clairance du LPS, notamment par l’expression de CD14.

L’accumulation de LPS existant dans la cirrhose biliaire primitive (CBP) est observée dans les cellules de Kupffer mais également dans les cellules biliaires et les hépatocytes.

– Au cours de la CBP comme dans le cas d’autres maladies hépatiques cholestatiques, les cellules de l’épithélium biliaire expriment de novo des molécules de classe II du CMH et la molécule d’adhésion ICAM1.

Mais l’apparition tardive des molécules de classe II du CMH, ainsi que la probable absence d’expression des molécules de costimulation CD80, CD86, rend peu probable l’hypothèse que ces cellules épithéliales biliaires présentent l’antigène aux lymphocytes T.

Tolérance hépatique :

A - MÉCANISMES DE LA TOLÉRANCE HÉPATIQUE :

Le foie doit continuellement éliminer de la veine porte des substances bactériennes et alimentaires sans déclencher de réaction inflammatoire locale qui détruirait la barrière des CESH garantissant l’intégrité des hépatocytes.

Expérimentalement, l’administration d’antigène dans la veine porte est plus tolérogène que dans la vascularisation systémique.

Le fait expérimental le plus marquant est le succès de la transplantation de foies allogéniques à des porcs, qui entraîne un effet tolérogène pour la greffe d’autres organes.

Il existe donc des mécanismes de contrôles locaux qui favorisent la tolérance.

Un réseau complexe d’interactions cellulaires et moléculaires contrôle le développement des clones lymphocytaires.

Au niveau extrathymique, cette tolérance résulte de plusieurs mécanismes, délétion clonale, anergie, immunorégulation.

1- Tolérance et délétion clonale intrahépatique :

La délétion clonale ou destruction des clones réactifs résulte d’un mécanisme d’apoptose.

L’INF-gamma synthétisé à haut niveau par les lymphocytes T activés entraîne une expression accrue de la molécule CD95L (Fas Ligand) à la surface des cellules de Kupffer.

Sa liaison avec son récepteur CD95 (Fas) sur le lymphocyte conduit à l’apoptose de ce dernier.

La cellule de Kupffer peut ainsi mettre fin à une réponse immune contre un antigène délivré par la circulation portale, le LPS augmente l’expression de CD95L sur les CESH.

Un surnageant de culture de cellules de Kupffer et de CESH stimulé par le LPS amplifie l’apoptose des thymocytes ou des hépatocytes.

Cependant, l’induction d’une tolérance hépatique par apoptose des clones lymphocytaires se doit d’être spécifique de l’antigène, sinon il y aurait une immunosuppression de tous les lymphocytes activés qui traversent le foie plusieurs centaines de fois par jour.

Les mécanismes régulateurs de cette apoptose hépatique ne sont pas connus.

2- Tolérance et immunorégulation hépatique :

Des lymphocytes T naïfs stimulés in vitro par les CESH ne peuvent mener à bien leur différenciation en cellules T CD4+ de type Th1.

Les CESH possèdent l’ensemble des molécules nécessaires à la présentation de l’antigène et à l’activation des lymphocytes T.

En retour, ceux-ci prolifèrent et produisent des cytokines, mais ne peuvent aboutir au stade de lymphocytes différenciés Th1.

Leur différenciation se bloquerait au stade précoce Th0, sécréteur entre autres d’IL4, IL10 et INF-gamma, cytokines aux effets de contre-régulations réciproques sur les voies Th1 et Th2.

Les CESH généreraient ainsi des lymphocytes T immunorégulateurs qui s’opposeraient à la différenciation des cellules T effectrices.

Les CESH sont aussi capables d’utiliser la voie du protéasome pour charger des molécules de classe I avec des antigènes exogènes, propriété intrinsèque des CPAg professionnelles.

Présentées à des lymphocytes CD8+, un état de tolérance s’installe.

Les cellules CD8+ perdent leur capacité à exprimer les cytokines INF-gamma et IL2 après restimulation.

3- Tolérance et anergie hépatique :

L’ensemble des cytokines et des substances à activité tolérogène, IL10, TNF-bêta et PGE2, produit localement par les CPAg dans le microenvironnement hépatique, concourt à un blocage des fonctions lymphocytaires.

4- Rôle particulier des cellules dendritiques hépatiques :

Si les CESH et les cellules de Kupffer rendent tolérant le système immunitaire vis-à-vis des molécules qu’elles épurent du sang portal, le rôle du troisième type de CPAg hépatique, les cellules dendritiques, est plus discuté.

Pour Abe et al, elles semblent plutôt entraîner une activation du système lymphocytaire hépatique.

Au contraire des CESH et des cellules de Kupffer, les cellules dendritiques sont présentes dans le foie à un état immature.

Elles n’expriment pas à leur surface les molécules nécessaires à l’activation.

Elles acquièrent ces molécules après différenciation qui se déroule après migration dans les organes lymphoïdes.

Après capture de l’antigène et maturation, les cellules dendritiques hépatiques sont capables de stimuler des clones lymphocytaires naïfs en cellules effectrices, avec production d’INF-gamma.

Ces cellules dendritiques hépatiques produisent de l’IL12, immunoactivateur, mais très peu d’IL10 immuno-inhibiteur.

Cependant, d’autres auteurs ont montré qu’après maturation, les cellules dendritiques du foie étaient capables d’induire un phénomène de tolérance, en particulier par une production massive d’IL10.

Les signaux déterminant la nature tolérogène ou immunogène de la réponse ne sont pas connus.

B - IMPORTANCE DE LA TOLÉRANCE HÉPATIQUE :

Les hépatocytes, de par leurs fonctions vitales, se doivent d’être à l’abri de toutes réactions inflammatoires destructrices.

Cette protection passe par l’aptitude des CPAg hépatiques à entraîner une réponse de type tolérogène plutôt qu’immunogène, en particulier par le microenvironnement qu’elles créent.

Une importance particulière doit être accordée au CESH.

Elles possèdent l’équipement complet pour capturer les antigènes du sang portal par un large panel de récepteurs, pour les apprêter et les présenter aussi bien sur les molécules de classe II que de classe I en association avec les molécules de costimulation.

Elles sont obligatoirement en contact intime avec les cellules T qui traversent la circulation hépatique et assurent en plus une protection physique des hépatocytes qu’elles isolent du flux circulatoire.

Conclusion :

Le foie est une vaste usine de synthèse et de dégradation placée sur la circulation porte.

Mais il doit aussi être considéré comme un organe lymphoïde capable de générer et d’activer des cellules lymphocytaires très hétérogènes.

Certaines sont des lymphocytes T qui reconnaissent l’antigène de façon spécifique dans le contexte des molécules HLA grâce à leur récepteur T ab. D’autres lymphocytes T cd, lymphocytes NK et cellules de Kupffer, reconnaissent directement, grâce à des récepteurs variés, de nombreuses structures moléculaires, de cellules modifiées, ou de parois bactériennes.

Le foie contient majoritairement des cellules de l’immunité naturelle qui lui permettent d’assurer son rôle de première ligne de défense vis-à-vis des molécules du tube digestif véhiculées par le système porte.

Ces substances potentiellement toxiques sont épurées par les cellules de Kupffer et les cellules dendritiques hépatiques ainsi que par les CESH.

Ces dernières renforcent leur rôle physique de barrière entre le torrent circulatoire et les cordons d’hépatocytes par une fonction immunorégulatrice.

Par le microenvironnement qu’elles contribuent à créer avec les autres CPAg, elles orientent la réponse immunitaire vers une réaction tolérogène.

Mais, si le système est activé de façon inappropriée, une réaction inflammatoire avec destruction hépatocytaire peut survenir.

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