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Pharmacologie
Relation dose-effet dans la prescription du médicament
Cours de pharmacologie
 


 

Qu’est-ce que la relation dose-effet des médicaments ?

Les effets des traitements médicamenteux ne suivent pas la loi du « tout ou rien » car ils sont liés à la quantité administrée : si la dose est trop faible,

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aucun effet ne sera observé (hormis un éventuel effet placebo) ; si la dose est très élevée, le malade pourra présenter des effets toxiques ; entre les deux se situe un intervalle de doses permettant d’obtenir l’effet thérapeutique souhaité tout en minimisant le risque d’effets indésirables.

Ces effets des médicaments sont le plus souvent des phénomènes quantifiables et la dose doit être choisie en fonction de la quantité d’effet recherchée.

La dose recommandée est définie de façon statistique lors des essais cliniques recherchant la relation dose-effet.

Cependant, cette dose peut ne pas être adaptée à un malade donné, et doit dans ce cas être ajustée par le prescripteur.

A - Définition de la dose :

Le terme de « dose » doit être compris au sens large, car il représente en fait la posologie.

Ce terme englobe à la fois la quantité de médicament administrée, la fréquence d’administration et le mode d’administration (voie orale, injection intraveineuse rapide, etc.).

B - Définition de l’effet :

À chaque effet (thérapeutique ou indésirable) correspond une relation dose-effet différente.

L’appréciation de ces effets chez un malade correspond à la surveillance thérapeutique qui doit être associée à toute prescription médicamenteuse.

1- Effet thérapeutique :

La surveillance de l’effet thérapeutique peut être simple, si l’effet est facilement quantifiable (par exemple : mesure de la pression artérielle sous traitement antihypertenseur) ; complexe, si de nombreux paramètres doivent être pris en compte (par exemple : mesure de la sédation lors d’une anesthésie générale).

Pour les médicaments à action rapide, souvent administrés de façon unique (antalgiques, hypnotiques), l’effet thérapeutique peut être directement évalué.

Pour les médicaments administrés de façon répétée, la mesure de l’effet thérapeutique repose souvent sur un critère intermédiaire considéré comme étant un bon reflet du critère clinique vrai, plus difficile à quantifier.

Dans l’exemple choisi plus haut, la baisse de la pression artérielle est un critère intermédiaire ; le critère clinique vrai est la diminution du risque de complication de l’hypertension artérielle (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, etc.).

Ce type d’effet (survenue ou non d’un événement) est donc qualitatif, mais il peut néanmoins être quantifié par la diminution du risque de survenue de l’événement en fonction de la dose.

La relation dose-effet peut également être analysée en terme de délai d’apparition de l’effet après administration (unique ou répétée) du médicament ou de durée de l’effet en fonction de la dose.

Le développement de l’effet au cours du temps est principalement (mais non exclusivement) déterminé par la pharmacocinétique.

2- Effets indésirables :

Par opposition aux effets indésirables d’origine immunoallergique, les effets indésirables dont la gravité ou la fréquence augmentent avec la dose sont appelés « dose-dépendants ».

Éléments gouvernant la relation dose-effet :

La relation entre dose et effet est une « boîte noire » qui peut être en partie explorée grâce à la mesure des concentrations du médicament dans l’organisme.

En effet, la concentration est le reflet de l’exposition du malade au médicament puisqu’elle va déterminer l’occupation des récepteurs au niveau du site d’action et donc l’effet pharmacologique.

La relation dose-effet peut alors être décomposée en deux domaines.

A - Relation dose-concentration ou pharmacocinétique :

Les concentrations sanguines sont influencées par le devenir du médicament dans l’organisme, c’est-à-dire les phénomènes d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion.

L’évolution des concentrations au cours du temps est décrite grâce aux paramètres pharmacocinétiques.

Il existe habituellement une relation linéaire entre dose et concentration (estimée notamment par la concentration maximale et l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps après prise unique) : la concentration augmente proportionnellement à la dose.

En prises répétées, la concentration minimale à l’état d’équilibre (c’est-à-dire juste avant une prise) augmente également proportionnellement à la dose.

Quelques médicaments ont cependant une cinétique non linéaire : c’est par exemple le cas de la phénytoïne (Di-Hydan), dont les concentrations sanguines augmentent plus que proportionnellement à la quantité administrée en raison d’une saturation du métabolisme hépatique aux doses thérapeutiques.

Après administration locale (corticoïdes en inhalation dans l’asthme par exemple), les concentrations sanguines ne sont généralement plus pertinentes car le médicament accède directement au site d’action.

De même, la relation entre les concentrations dans le sang et dans les tissus peut être modifiée par certaines formes galéniques, comme les liposomes, qui augmentent la distribution tissulaire.

B - Relation concentration-effet :

Cette relation (encore appelée relation pharmacocinétiquepharmacodynamie) peut être étudiée en mesurant au même moment, chez un sujet, la concentration sanguine de médicament et l’effet.

Comme dans les études pharmacodynamiques faites in vitro, cette relation n’est pas linéaire car un effet maximal (ou effet plafond) est atteint à partir d’une certaine concentration.

Si l’intervalle des concentrations observé en clinique est suffisamment large, une relation de type « sigmoïde avec effet maximal » est observée, pour l’effet thérapeutique comme pour les effets indésirables.

Cela a pour conséquence une relation dose-effet également sigmoïde : l’effet thérapeutique augmente de façon non linéaire avec la dose puis, à partir d’une certaine dose, n’augmente plus.

L’augmentation de la dose est limitée par les effets indésirables dose-dépendants.

Plus la différence entre dose efficace et dose toxique est grande, plus la marge thérapeutique est élevée.

La voie et le rythme d’administration peuvent influencer la relation concentration-effet.

Variabilité de la relation dose-effet :

Il existe une variabilité inter-individuelle mais également intra-individuelle (pour un même individu, au cours du temps) de cette relation.

Sources de variabilité liée à la prise du médicament

La variabilité peut être liée à une mauvaise méthode d’administration du médicament (par exemple : inhalation, voie percutanée) ou à une mauvaise observance de la prescription, facteur qui doit toujours être analysé en cas d’effet thérapeutique insuffisant.

A - Sources de variabilité pharmacocinétique :

Les modifications pharmacocinétiques auront pour conséquence une diminution ou une augmentation des concentrations et donc potentiellement de l’effet.

1- Absorption (ou résorption) :

Elle est essentiellement influencée par des interactions médicamenteuses au niveau gastro-intestinal et par la prise d’aliments.

2- Distribution :

La distribution du médicament dans l’organisme peut être modifiée par une variation des protéines plasmatiques fixant les médicaments (principalement albumine et alpha1- glycoprotéine acide) ou par des interactions médicamenteuses à leur niveau et par des modifications de la constitution de l’organisme (proportion entre masse maigre et masse grasse, espaces liquidiens).

3- Métabolisme :

C’est une source majeure de variabilité pour les médicaments éliminés essentiellement par métabolisme.

Les principaux facteurs influençant le métabolisme sont la génétique : les enzymes du métabolisme sont, de façon innée, absentes ou très diminuées chez certains individus ; les interactions médicamenteuses : le métabolisme peut être fortement induit ou inhibé lors d’associations médicamenteuses ; l’alcoolisme et le tabagisme chroniques sont en général des inducteurs du métabolisme ; l’insuffisance hépatique entraîne une diminution plus ou moins sévère du métabolisme.

4- Excrétion rénale :

Elle est diminuée en cas d’insuffisance rénale, avec pour conséquence des concentrations toxiques pour les médicaments éliminés essentiellement par excrétion.

B - Sources de variabilité pharmacodynamique :

La variabilité de la relation concentration-effet est moins bien connue.

Elle correspond à une modification de la « sensibilité » du malade pour une même concentration.

Elle peut être notamment liée à la pathologie : par exemple, la dose d’antalgiques morphiniques nécessaire pour calmer une douleur d’origine cancéreuse est très variable, ce qui est expliqué plus par la pathologie responsable que par la pharmacocinétique ; liée à des interactions médicamenteuses : par exemple, le risque de néphrotoxicité est augmenté lors de l’association de plusieurs médicaments néphrotoxiques, sans qu’il y ait d’interaction pharmacocinétique ; liée au médicament lui-même (variabilité intraindividuelle) : par exemple, phénomènes de diminution de la sensibilité aux bêta2-stimulants dans l’asthme ou de dépendance aux benzodiazépines ; génétique si les récepteurs, cibles des médicaments, présentent des mutations.

C - Populations particulières :

Dans certaines populations, comme l’enfant et le sujet âgé, les modifications de la relation dose-effet peuvent être dues à la fois à une modification des relations dose-concentration et concentration-effet.

Prise en compte lors de la prescription d’un médicament :

A - Choix de la voie et du rythme d’administration :

La voie d’administration est choisie en fonction de la vitesse (cas de l’urgence thérapeutique) et de la durée de l’effet thérapeutique recherché.

En administration répétée, l’intervalle de prise est généralement d’une demi-vie environ. Dans certains cas, le rythme d’administration peut agir sur la relation dose-effet.

Par exemple le rythme d’administration de certains anticancéreux influence leur efficacité et leur tolérance ; l’effet des antibiotiques peut être « concentration-dépendant » (les injections intraveineuses rapides sont alors souhaitables pour obtenir des concentrations élevées : cas des aminosides) ou « temps-dépendant » (les perfusions sont souhaitables afin d’obtenir des concentrations stables : cas des bêta-lactamines) ; certaines formes galéniques (dont les formes à libération prolongée) peuvent permettre de diminuer la fluctuation des concentrations sanguines lorsqu’elle est néfaste ; les dérivés nitrés utilisés dans l’angor ne doivent pas être administrés en continu en raison de phénomènes de tolérance.

B - Choix de la dose :

L’effet thérapeutique des médicaments est quantifiable : la dose doit donc être adaptée à la quantité d’effet à obtenir chez un malade donné.

En dehors de l’urgence, et en raison de la variabilité inter-individuelle de la relation doseeffet, il est souvent souhaitable de commencer un traitement par une faible dose (anxiolytiques, antidiabétiques oraux, b-bloquants dans l’hypertension artérielle, par exemple).

Après cette phase éventuelle d’instauration du traitement, la dose sera choisie en fonction de la relation dose-effet : au-dessus d’une certaine dose, l’effet thérapeutique n’augmente plus mais le risque d’effets indésirables augmente ; de la marge thérapeutique du médicament : l’augmentation des doses sera prudente si les doses toxiques sont proches des doses efficaces (marge thérapeutique étroite) ; de la pathologie : la survenue d’effets indésirables peut être jugée acceptable en cas de pathologie grave (cancérologie).

Lorsque les caractéristiques pharmacocinétiques (interactions médicamenteuses, fonction hépatique ou rénale altérée, etc.) ou pharmacodynamiques (sujet âgé notamment) du médicament sont susceptibles d’être modifiées, la dose initiale doit être adaptée.

C - Choix de la surveillance après instauration du traitement :

La surveillance doit être adaptée au sujet et au médicament.

Elle doit en particulier anticiper la survenue d’effets indésirables ou d’un effet thérapeutique insuffisant.

Une interaction médicamenteuse doit toujours être envisagée lors de l’introduction ou de l’arrêt d’un traitement associé.

Pour certains médicaments, une surveillance (ou « monitoring ») thérapeutique peut ou doit être effectuée par la mesure des concentrations sanguines du médicament.

Ces médicaments ont quatre caractéristiques : une faible marge thérapeutique ; une importante variabilité pharmacocinétique ; une relation connue entre les concentrations de médicament et l’effet thérapeutique ou les effets indésirables ; un effet thérapeutique difficile à apprécier à partir de la clinique seule (antiépileptique, immunosuppresseur) ou des effets indésirables concentration-dépendants particulièrement sévères (digoxine).

Les médicaments concernés, en plus de ceux précédemment cités, sont la théophylline, le méthotrexate, le lithium, certains antidépresseurs tricycliques et certains antibiotiques.

Pour d’autres médicaments, comme les anticoagulants, la surveillance thérapeutique et l’adaptation posologique peuvent être effectuées grâce à la mesure d’un critère intermédiaire : les tests de coagulation sont dans ce cas plus pertinents que la mesure des concentrations de médicament.

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