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Hépatologie
Cellules souches et régénération hépatique
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

Dans la plupart des tissus, existent des cellules souches qui assurent le renouvellement cellulaire physiologique et participent à la régénération tissulaire après une agression.

Il est connu depuis longtemps que le foie occupe une place particulière dans l’organisme :

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contrairement à la plupart des autres cellules différenciées, les hépatocytes conservent en effet d’importantes capacités de prolifération et de régénération, qui ont rendu difficile l’évaluation du rôle susceptible d’être joué par d’éventuelles cellules souches hépatiques.

La situation s’est progressivement clarifiée. Les progrès de la biologie du développement ont permis de mieux caractériser les progéniteurs des principales lignées cellulaires hépatiques.

Des avancées très spectaculaires ont non seulement permis d’affirmer de manière définitive l’existence de cellules souches dans le foie adulte, mais ont également bouleversé les concepts qui semblaient les mieux établis à leur propos, en suggérant notamment leur possible origine extrahépatique.

Dans cette mise au point, après avoir rappelé quelques points essentiels concernant la définition et les fonctions des cellules souches tissulaires, nous décrivons les propriétés et les capacités de différenciation des cellules souches hépatiques embryonnaires, qui nous aident à mieux comprendre celles des cellules souches du foie adulte.

Nous examinons ensuite les mécanismes de la régénération hépatique et les arguments qui ont permis d’établir l’existence de cellules souches résidentes dans le foie adulte, chez l’animal puis chez l’homme.

Nous décrivons enfin les données récentes qui modifient nos concepts sur l’origine et le renouvellement des cellules souches hépatiques.

Cellules souches tissulaires : quelques définitions

Les cellules souches ont pour fonction essentielle de permettre, à l’état normal, le renouvellement physiologique des cellules différenciées d’un tissu parvenues au terme de leur durée de vie normale.

Elles permettent également, après une agression, la régénération et le repeuplement du tissu lésé. La plupart des tissus de l’organisme étant constitués par la coexistence de plusieurs lignées cellulaires, les cellules souches doivent être capables de donner naissance aux progéniteurs de ces différentes lignées, ces progéniteurs se différenciant ensuite progressivement en cellules matures, le plus souvent en plusieurs étapes successives.

Une cellule souche est définie par plusieurs propriétés : capacité d’autorenouvellement, capacité de différenciation, existence sous forme quiescente, capacité de se diviser de façon asymétrique, l’une des cellules filles restant au stade cellule souche, la seconde se différenciant.

En pratique, il est rare que toutes ces propriétés puissent être vérifiées simultanément.

La tendance actuelle est donc de considérer comme cellule souche toute cellule dotée d’au moins deux propriétés : la capacité d’autorenouvellement et la capacité de donner naissance à une descendance susceptible de se différencier juqu’au stade de cellules matures.

Des données expérimentales et cliniques récentes ont révélé une plasticité jusqu’alors insoupçonnée de certains types de cellules souches, en particulier des cellules souches hématopoïétiques et des cellules souches mésenchymateuses, qui sont capables de donner naissance à une très large gamme de lignées cellulaires, à condition d’être placées dans un environnement favorable.

Ces résultats ont amené à modifier considérablement les concepts qui semblaient les mieux acquis dans le domaine de la biologie des cellules souches.

Cellules souches embryonnaires du foie :

Le foie adulte est un organe complexe qui contient deux populations principales de cellules épithéliales, les hépatocytes et les cellules biliaires intrahépatiques, associées à de nombreuses populations de cellules mésenchymateuses (fibroblastes, cellules endothéliales,…), dont certaines sont hautement spécialisées.

C’est au cours de la vie embryonnaire que se différencient les diverses populations de cellules présentes dans le foie adulte.

Le processus de différenciation le mieux étudié est celui des deux lignées de cellules épithéliales présentes dans le foie adulte : nous nous y limitons dans le cadre de cette mise au point.

A - DIFFÉRENCIATION DES CELLULES ÉPITHÉLIALES HÉPATIQUES :

Le foie adulte contient deux populations différentes de cellules épithéliales, les hépatocytes et les cellules biliaires. Ces cellules ont une morphologie et des fonctions très différentes.

Les hépatocytes sont des cellules à activité à la fois exocrine (synthèse et sécrétion de la bile) et « endocrine » (synthèse et sécrétion des protéines plasmatiques).

Ils sont également impliqués dans de nombreuses fonctions métaboliques indispensables au maintien de l’homéostasie, et sont capables d’assurer la détoxification de nombreux xénobiotiques.

Les cellules biliaires intrahépatiques sont des cellules épithéliales de revêtement, spécialisées dans des fonctions de transport entre le milieu intérieur et la bile.

Le microenvironnement dans lequel se trouvent respectivement les hépatocytes et les cellules biliaires est également très différent.

Comme les autres cellules épithéliales, les cellules biliaires sont au contact d’une lame basale organisée qui les sépare du tissu conjonctif sous-jacent.

Au contraire, les hépatocytes sont en relation directe avec la paroi des sinusoïdes hépatiques, et sont dépourvus de lame basale.

Les différences considérables existant dans les adaptations fonctionnelles et dans le microenvironnement des hépatocytes et des cellules biliaires se traduisent par l’expression de marqueurs de différenciation très différents, touchant à la fois l’organisation structurale de la cellule, son équipement en protéines de transport et son équipement enzymatique.

Pourtant, l’analyse de l’organogenèse hépatique montre que les deux lignées cellulaires dérivent d’un précurseur commun, pour lequel le nom d’hépatoblaste est généralement adopté.

Les premiers hépatoblastes apparaissent vers j10 chez le rat et la souris, et à environ 4 semaines de grossesse chez l’homme.

Ils se développent d’abord sous forme d’un bourgeon cellulaire dérivé de l’intestin antérieur, et prolifèrent dans le septum transversum, situé dans la région précardiaque, pour constituer la première ébauche hépatique.

Des données récentes confirment que les hépatoblastes dérivent de la même cellule souche que les cellules pancréatiques, et que leur orientation vers la différenciation hépatique est sous la dépendance de facteurs mésenchymateux ; en l’absence de ces facteurs, les précurseurs des hépatoblastes se différencient par défaut en cellules pancréatiques.

Les hépatoblastes forment une population homogène jusqu’au moment de la divergence entre la lignée hépatocytaire et la lignée biliaire.

Cette divergence débute à j16 chez le rat et la souris, à 8 semaines de grossesse chez l’homme.

Elle est plus précoce au niveau de la région hilaire qu’au niveau périphérique, où elle ne débute que vers 25 semaines de grossesse chez l’homme.

Les précurseurs des cellules biliaires se différencient à partir de la couronne d’hépatoblastes situés au contact du mésenchyme des espaces portes. Cette couronne forme la plaque ductale.

C’est à partir de la plaque ductale que bourgeonnent les ébauches des canaux biliaires intrahépatiques.

Ces bourgeons s’enfoncent dans le mésenchyme portal avant de se séparer de la plaque ductale. Les segments de la plaque ductale n’ayant pas participé à la formation des canaux biliaires disparaissent par apoptose.

C’est au cours de cette période critique que les précurseurs des hépatocytes et ceux des cellules biliaires intrahépatiques acquièrent progressivement les marqueurs de différenciation caractéristiques des cellules matures de chaque lignée. Cette acquisition se fait de manière progressive, souvent dissociée.

Les exemples les mieux étudiés sont le profil d’expression des cytokératines, celui des protéines plasmatiques et celui des isoformes de certaines enzymes, comme la gamma-glutamyl-transpeptidase.

De façon très schématique, on peut observer que les précurseurs de la lignée hépatocytaire conservent initialement un phénotype proche de celui des hépatoblastes.

Ce phénotype s’enrichit ensuite avec l’acquisition progressive des marqueurs de différenciation. Inversement, les précurseurs des cellules biliaires acquièrent rapidement après leur émergence un phénotype très différent de celui des hépatoblastes.

Ce phénotype se modifiera ensuite relativement peu.

B - FACTEURS DE DIFFÉRENCIATION DANS LE FOIE FOETAL :

La différenciation des hépatoblastes est sous la dépendance de facteurs génétiques et microenvironnementaux.

Les mécanismes du contrôle génétique de la différenciation hépatocytaire sont maintenant relativement bien connus.

Ils impliquent l’expression coordonnée et séquentielle d’un ensemble de facteurs de transcription spécifiques.

Les facteurs de transcription sont des protéines nucléaires spécialisées, capables d’interagir directement avec l’acide désoxyribonucléique (ADN) et régulant l’expression de gènes cibles spécifiques.

Les facteurs de transcription caractéristiques des hépatocytes appartiennent à plusieurs familles, dont la famille HNF (hepatocyte nuclear factor) et CAAT/enhancer binding protein (C/EBP).

Le début de l’expression des premiers membres de la famille HNF coïncide avec le début de la prolifération et de la migration des cellules endodermiques provenant de l’intestin antérieur.

C’est en fait le premier marqueur de différenciation hépatique de ces cellules : il précède l’expression des marqueurs classiques, comme l’alpha-foetoprotéine et l’albumine.

L’expression des autres facteurs spécifiques de la lignée hépatocytaire se fait de façon séquentielle, au fur et à mesure du déroulement des principales étapes de l’organogenèse hépatique.

Certains d’entre eux ne commencent à s’exprimer qu’après la naissance.

Si le contrôle génétique de la différenciation hépatocytaire est actuellement relativement bien connu, il n’en est pas de même en ce qui concerne celui de la différenciation biliaire, pour laquelle on ne dispose que de très peu d’informations.

D’autres facteurs de différenciation interviennent également, comme les facteurs microenvironnementaux, notamment les interactions avec la matrice extracellulaire, qui jouent probablement un rôle important dans l’induction de la différenciation biliaire et l’expression locale des nombreux facteurs de croissance.

Parmi ces derniers, de nombreux ont été impliqués dans l’orientation de la différenciation des hépatoblastes, dont l’hepatocyte growth factor (HGF), certains membres de la famille du fibroblast growth factor (FGF), le transforming growth factor (TGF) alpha, l’epithelial growth factor (EGF), l’insulin-like growth factor (IGF)-II, le stem cell factor (SCF), sans qu’une image claire des rôles respectifs et de l’importance relative de ces facteurs n’ait encore émergé.

Mécanismes de la régénération hépatique :

Dans un organisme adulte, on oppose habituellement les tissus à renouvellement permanent, comme le tissu hématopoïétique, la peau, la muqueuse digestive ou la muqueuse urothéliale, dotés d’un compartiment de cellules souches, et les tissus statiques, comme le muscle, incapables de se renouveler et dépourvus de cellules souches.

Dans ce contexte, le foie occupe une position apparemment particulière.

Contrairement à la plupart des cellules épithéliales, les hépatocytes ont une durée de vie longue, estimée à 200 jours chez le rat et à 400 jours chez l’homme.

Leur taux de renouvellement est extrêmement faible. Ainsi, à l’état normal, dans le foie humain, le pourcentage d’hépatocytes en cycle cellulaire à un instant donné serait de l’ordre de 4 pour 1 000.

Enfin, les hépatocytes, contrairement à la plupart des autres cellules épithéliales différenciées, conservent leurs capacités de division cellulaire et sont capables de se multiplier, sans perdre leur différenciation, en réponse à des facteurs de croissance.

Il est bien connu que, chez le rat comme chez l’homme, les capacités de multiplication des hépatocytes sont suffisantes pour restaurer la masse hépatique après une hépatectomie partielle même étendue : ce point est très largement utilisé aujourd’hui en transplantation hépatique.

Il est donc habituel de considérer le foie comme un « organe à renouvellement conditionnel » ne nécessitant pas obligatoirement la présence de cellules souches pour son renouvellement et sa régénération.

Toutefois, les capacités de régénération des hépatocytes sont limitées.

Certaines situations expérimentales chez le rongeur, et de nombreuses situations pathologiques chez l’homme, entraînent à la fois une agression des hépatocytes entraînant leur destruction, et une inhibition de leur prolifération.

Dans ces circonstances, la régénération hépatique ne s’effectue pas grâce aux hépatocytes, mais à travers l’émergence de nouvelles populations de cellules épithéliales hépatiques.

Cette émergence se traduit morphologiquement par l’apparition en région périportale de formations tubulaires ou ductulaires, bordées par des cellules de petite taille, à rapport nucléocytoplasmique élevé.

Ces cellules sont appelées cellules ovales chez les rongeurs, cellules ductulaires ou cholangiolaires chez l’homme.

Leur origine est restée longtemps très discutée, mais il est aujourd’hui admis que ces cellules dérivent de cellules souches résidentes hépatiques.

Nous en décrirons brièvement les principales caractéristiques, chez les rongeurs puis chez l’homme, avant de voir comment elles ont permis de remonter jusqu’aux cellules souches hépatiques proprement dites.

Cellules souches et régénération hépatique : le foie des rongeurs

A - CELLULES « OVALES », PRODUITS DES CELLULES SOUCHES HÉPATIQUES :

Les cellules ovales ont initialement été décrites après traitement par des carcinogènes chimiques.

Leur nom est purement descriptif, et fait sans doute allusion à leur forme régulière et/ou à leur noyau volumineux et ovoïde.

Des cellules équivalentes ont été retrouvées dans d’autres situations, notamment après traitement par certains toxiques hépatocytaires ou biliaires.

Les cellules ovales constituent une population polymorphe. Certaines présentent des marqueurs phénotypiques d’hépatoblastes, d’autres des marqueurs des cellules biliaires ou de leurs précurseurs, d’autres enfin des marqueurs hépatocytaires.

On a donc proposé de considérer cette population polymorphe comme le produit de la prolifération et de la différenciation de cellules souches hépatiques.

Cette hypothèse est renforcée par le fait que les cellules ovales présentent un double potentiel de différenciation, hépatocytaire et biliaire.

Des cellules ovales isolées et transplantées dans un foie normal sont capables de donner naissance à des hépatocytes différenciés.

En revanche, des cellules ovales isolées et transplantées dans des sites extrahépatiques sont capables de donner naissance à des cellules biliaires ou à des hépatocytes selon le site d’implantation.

La capacité des cellules ovales à évoluer vers la lignée hépatocytaire ou vers la lignée biliaire est confirmée par l’étude de lignées cellulaires dérivées de cellules ovales.

En fonction de leur environnement et de la nature des facteurs de croissance auxquels elles sont exposées, de telles lignées peuvent être induites à se différencier en hépatocytes ou en cellules biliaires.

Même si les expériences pratiquées à l’aide de cellules ovales isolées ou de lignées dérivées de cellules ovales sont parfois d’interprétation difficile, compte tenu du caractère très hétérogène de la population initiale, l’ensemble des arguments expérimentaux rend vraisemblable l’hypothèse selon laquelle les cellules ovales sont les témoins de la présence de cellules souches résiduelles dans le foie adulte, et sont le produit de l’activation de leur prolifération.

Dans cette hypothèse, l’identification du site d’origine des cellules ovales a permis de découvrir la localisation des cellules souches dans le foie adulte, et leurs caractéristiques ont servi de base pour établir le portrait-robot de ces cellules souches.

Le site d’origine des cellules ovales a été établi : c’est le cholangiole (ou ductule), ce court segment des voies biliaires situé au contact de la lame bordante de l’espace porte, entre les hépatocytes et les canaux biliaires interlobulaires.

L’étape suivante a été de rechercher dans les cholangioles de foies de rongeurs adultes sains des cellules présentant certaines caractéristiques ultrastructurales, ou certains marqueurs caractéristiques des cellules ovales et absents des cellules biliaires adultes normales (expression de la cytokératine 14, expression de la forme foetale de l’acide ribonucléique (ARN) messager de l’alphafoetoprotéine, expression de marqueurs spécifiques comme la protéine OV-6).

De telles cellules ont été effectivement trouvées en petit nombre, confirmant l’existence d’un compartiment de cellules souches hépatiques dans la région cholangiolaire.

La plupart des études montrent que les cellules souches sont localisées dans la paroi des cholangioles, où elles sont dispersées au sein même de l’épithélium qui les tapisse. Néanmoins, certains travaux ont suggéré la présence d’un deuxième type de cellule souche, dite périductulaire, située au contact du cholangiole mais en dehors de sa paroi propre.

Il n’est pas exclu que ces deux populations apparemment distinctes ne représentent en fait que deux stades successifs d’une même lignée.

B - PROPRIÉTÉS PHÉNOTYPIQUES ET FONCTIONNELLES DES CELLULES SOUCHES HÉPATIQUES :

Les cellules souches hépatiques sont caractérisées par l’expression de marqueurs caractéristiques qui facilitent leur isolement : c’est le cas de la protéine OV-6 et de la protéine c-kit, récepteur membranaire à un facteur de croissance, le SCF.

L’isolement à partir de foies de rongeurs de cellules souches résidentes en quantités importantes a permis de tester leurs capacités de différenciation.

In vitro, ces cellules produisent des hépatocytes et des cellules biliaires, tout en maintenant un compartiment de cellules non différenciées : elles se comportent donc bien comme des cellules souches, capables d’autorenouvellement.

Transplantées à l’animal, ces cellules sont capables de donner naissance à des hépatocytes et à des cellules biliaires lorsqu’elles se trouvent dans le microenvironnement hépatique.

De façon tout à fait fascinante, ces cellules sont également capables de donner naissance à des cellules pancréatiques ou à des cellules intestinales lorsqu’elles sont injectées dans, respectivement, le pancréas et la paroi duodénale.

Ces observations confirment donc les données de l’embryogenèse, en démontrant l’étroite parenté existant entre les précurseurs embryonnaires du foie, du pancréas et de certains segments de l’intestin antérieur.

Certaines observations vont même encore plus loin, en montrant que des cellules souches isolées à partir du foie peuvent se différencier en myocytes lorsqu’elles sont transplantées dans le myocarde : comme d’autres cellules souches, les cellules souches hépatiques semblent donc douées d’une plasticité étonnante.

C - ORIGINE EXTRAHÉPATIQUE POUR LES CELLULES SOUCHES HÉPATIQUES ?

C’est ce que suggèrent des données très récentes. Deux équipes ont montré indépendamment que, chez des rats femelles normales avec la moelle osseuse de rats mâles, on observe une colonisation progressive du foie par des hépatocytes contenant le chromosome Y.

La colonisation spontanée est lente, mais elle est accélérée après destruction des hépatocytes normaux.

Ces observations convergentes montrent de façon claire que des précurseurs d’origine médullaire, colonisant secondairement le foie, sont susceptibles de participer à la régénération hépatique.

Il n’est pas encore clairement établi si la participation de cellules souches d’origine médullaire à la régénération hépatique ne correspond qu’à des événements exceptionnels, témoignant de l’extrême plasticité de certaines populations de cellules souches, lorsqu’elles sont placées dans des conditions favorables mais inhabituelles, ou bien s’il s’agit d’un authentique phénomène physiologique, constant et habituel.

Un argument en ce sens est la mise en évidence récente que la moelle osseuse normale contient des cellules souches montrant des signes de différenciation hépatocytaire, et susceptibles de coloniser le foie.

Plusieurs auteurs en ont récemment conclu que les cellules souches hépatiques résidentes pourraient être régulièrement renouvelées à partir de précurseurs médullaires.

Rappelons que le foie est le principal organe hématopoïétique au cours de la vie foetale, contient des cellules souches hématopoïétiques et mésenchymateuses pendant la plus grande partie de la vie foetale, et conserve la capacité de soutenir une activité hématopoïétique chez l’adulte dans certaines circonstances pathologiques : le microenvironnement hépatique pourrait donc être favorable à la localisation et au développement de cellules souches d’origine médullaire.

Il est donc possible d’envisager, chez les rongeurs, le schéma suivant :

– présence de cellules souches hépatiques résidentes de localisation cholangiolaire, mises en jeu de façon conditionnelle dans certains types d’agressions hépatiques ;

– renouvellement au moins partiel de ces cellules souches à partir de précurseurs circulants, provenant de la moelle hématopoïétique.

Cellules souches et régénération hépatique : le foie humain

Il existe de grandes analogies dans les mécanismes de la régénération hépatique chez l’homme et chez les rongeurs.

Comme ceux des rongeurs, les hépatocytes humains ont une durée de vie longue et se multiplient peu.

Ils sont capables de proliférer en réponse à une diminution importante de la masse hépatique, comme il l’a été bien démontré en transplantation, lorsque des greffons hépatiques sont implantés dans des receveurs de taille très supérieure à celle des donneurs.

Dans ce cas, on observe une augmentation rapide du volume du transplant, jusqu’à ce que celui-ci ait atteint les dimensions attendues en fonction de la taille du receveur.

Des travaux récents ont démontré que, chez l’homme, la transplantation d’un greffon de très petite taille suffit à reconstituer un organe de masse normale, à condition de placer le greffon dans des conditions favorables.

Il est extrêmement probable que, au sein des greffons hépatiques, conformément aux observations expérimentales faites chez le rat, c’est la multiplication des hépatocytes qui assure la croissance du tissu hépatique.

Dans la plupart des autres exemples de régénération hépatique connus chez l’homme, il existe des lésions, parfois sévères, du foie restant.

Dans des situations d’agression aiguë, comme au cours des destructions massives du foie d’origine toxique ou virale observées au cours des hépatites fulminantes, il existe une réponse régénérative du tissu hépatique résiduel.

Une augmentation du nombre des hépatocytes en cycle cellulaire est observée dans les zones non nécrosées, ce qui témoigne de la participation active des cellules différenciées à la régénération hépatique succédant à la phase nécrotique.

Les informations manquent dans les lésions chroniques du tissu hépatique, où s’intriquent des épisodes successifs de régénération suivant des agressions d’étiologies différentes ou multifactorielles.

Des données ponctuelles montrent que des hépatocytes exprimant des marqueurs de prolifération peuvent être détectés à la périphérie des nodules cirrhotiques, au voisinage des septa fibreux.

Les hépatocytes ne sont cependant pas les seules cellules à proliférer après agression aiguë massive ou dans les lésions chroniques du foie.

Comme chez les rongeurs, il est fréquent d’observer chez l’homme, après des agressions sévères, des cellules à haut rapport nucléocytoplasmique, localisées le long de structures ductulaires atypiques, décrites sous le nom d’hépatocytes ductulaires.

Il s’agit vraisemblablement d’homologues des cellules dites « ovales » observées chez les rongeurs. Les « hépatocytes ductulaires » présentent, comme les cellules ovales, un mélange de caractéristiques phénotypiques hépatocytaires et biliaires.

De plus, ils expriment plusieurs marqueurs des hépatoblastes, et certains marqueurs également exprimés par des cellules ovales de rongeurs.

Par analogie, il a été proposé que, comme les cellules ovales observées dans le foie de rongeurs, les « hépatocytes ductulaires » résulteraient de la prolifération de cellules souches résiduelles à localisation cholangiolaire.

Des travaux récents, utilisant la même méthodologie que celle employée chez les rongeurs, ont permis de confirmer l’existence de cellules souches potentielles dans le foie humain.

Ces cellules ont un phénotype très proche de celui des cellules souches hépatiques des rongeurs.

Elles peuvent être identifiées par des marqueurs caractéristiques, comme la protéine OV-6 (identique à celle détectée dans les cellules souches hépatiques des rongeurs), la protéine CD34 (que les cellules souches hépatiques partagent avec les cellules souches hématopoïétiques), et la protéine c-kit, récepteur du facteur de croissance SCF.

Des cellules exprimant ces marqueurs phénotypiques sont présentes dans le foie foetal et peuvent être détectées en petit nombre dans le foie adulte normal, où, comme chez les rongeurs, elles sont localisées au niveau des cholangioles.

Leur nombre augmente dans les foies pathologiques, ce qui suggère leur implication directe dans les phénomènes de régénération hépatocytaire après agression.

La culture de ces cellules isolées à partir de foie humain a permis d’obtenir in vivo des cellules hépatiques différenciées.

Comme chez les rongeurs enfin, le renouvellement et la régénération du parenchyme hépatique peuvent impliquer des précurseurs d’origine médullaire.

C’est ce que suggèrent plusieurs observations récentes et convergentes.

Chez des malades de sexe féminin transplantées hépatiques et ayant reçu une greffe de moelle d’un donneur masculin, il est en effet possible d’identifier des hépatocytes sans chromosome Y.

De même, des greffons hépatiques provenant de donneurs féminins et implantés à des receveurs de sexe masculin contiennent de nombreux hépatocytes possédant le chromosome Y.

Plus récemment encore, des hépatocytes contenant le chromosome Y ont été détectés chez des malades de sexe féminin ayant reçu des cellules souches circulantes périphériques, CD34+.

Ces observations établissent de manière hautement vraisemblable l’origine médullaire d’une partie au moins des cellules impliquées dans le renouvellement et la régénération des hépatocytes adultes.

Implications du concept de cellules souches hépatiques :

A - EN PHYSIOLOGIE :

Les données récentes obtenues à propos des cellules souches hépatiques éclairent d’un jour nouveau le problème du renouvellement physiologique des cellules hépatiques.

Deux théories complémentaires ont été proposées au cours des dernières années.

La première est celle du flux hépatocytaire intralobulaire (streaming liver).

Cette théorie postule que les travées hépatocytaires sont constamment renouvelées par des hépatocytes partant de la zone périportale, se déplaçant lentement vers la veine centrolobulaire, et disparaissant finalement dans la région centrolobulaire, probablement par apoptose.

Il est tentant de déduire de cette théorie qu’un compartiment de cellules souches localisé en région périportale assure le « lancement » permanent de nouveaux hépatocytes dans les travées hépatocytaires.

En se basant sur ce postulat de départ, le groupe de LM Reid a proposé qu’au fur et à mesure de ce cheminement, les hépatocytes subissent un processus de différenciation progressif, permettant de reconnaître quatre compartiments successifs, disposés de la région périportale à la région centrolobulaire : cellules souches, cellules transitionnelles, cellules en cours de maturation et cellules en différenciation terminale.

Dans ce concept, le foie devient un organe à renouvellement permanent, ne se différenciant de la plupart des autres tissus adultes que par l’extrême lenteur de ce renouvellement.

Malheureusement, la théorie du flux hépatocytaire intralobulaire n’a pas résisté à l’épreuve du temps.

Déjà, certains auteurs avaient montré que la division des hépatocytes est indépendante de la position de la cellule dans le lobule, ce qui est difficilement compatible avec l’hypothèse d’un flux cellulaire unidirectionnel le long du lobule.

Plus récemment, des observations effectuées lors d’expériences de transfection des hépatocytes in situ à l’aide de vecteurs viraux ont été dans le même sens.

Ces expériences ne montrent en effet aucune localisation préférentielle des cellules transfectées dans le lobule, et aucun déplacement orienté de ces cellules et de leur descendance le long des travées hépatocytaires.

B - EN CARCINOGENÈSE :

L’existence de cellules souches dans le foie adulte éclaire certains aspects de l’hépatocarcinogenèse.

L’étude de l’hépatocarcinogenèse chimique expérimentale chez le rat a longtemps privilégié l’hypothèse selon laquelle la cible des carcinogènes chimiques était la population d’hépatocytes matures différenciés.

Selon ce concept, les anomalies phénotypiques des cellules néoplasiques correspondraient à des signes de dé- ou de rétrodifférenciation hépatocytaire.

Plus récemment, un autre modèle de l’hépatocarcinogenèse a été proposé.

Dans cette hypothèse, la cible des carcinogènes n’est pas l’hépatocyte différencié, mais la cellule souche hépatique.

Ce serait alors un blocage de différenciation, ou une différenciation anormale des cellules souches transformées, qui serait responsable des anomalies phénotypiques observées dans les cellules néoplasiques.

De plus, dans cette hypothèse, les cellules ovales seraient le réservoir d’où émergerait le clone néoplasique.

Existe-t-il des arguments pour penser que des homologues des cellules ovales sont identifiables en pathologie cancéreuse humaine, et que leur prolifération anormale contribue à l’émergence d’un clone tumoral ?

Des travaux récents suggèrent l’existence de cellules du type des cellules ovales au cours du processus d’hépatocarcinogenèse induit chez l’homme par le virus de l’hépatite B.

Si l’on admet que les tumeurs hépatiques se développent à partir des précurseurs communs aux hépatocytes et aux cellules biliaires intrahépatiques, il devient plus facile de comprendre les nombreuses formes de passage existant entre les deux principaux types de tumeurs malignes primitives du foie, les carcinomes hépatocellulaires et les cholangiocarcinomes.

C - EN THÉRAPEUTIQUE :

La démonstration récente qu’il est possible d’identifier, d’isoler et de cultiver des cellules souches à partir du tissu hépatique, chez l’animal comme chez l’homme, ouvre des perspectives thérapeutiques révolutionnaires comme :

– la possibilité de maintenir in vitro des cellules souches hépatiques, afin de pouvoir obtenir rapidement de grandes quantités d’hépatocytes pouvant être utilisés dans des foies bioartificiels ou susceptibles d’être transplantés en cas d’insuffisance hépatocellulaire grave ;

– la possibilité de corriger des maladies métaboliques, en isolant des cellules souches à partir du foie malade, pour les « réparer » in vitro avant de les réinjecter dans le foie ou la circulation générale, afin qu’elles recolonisent le parenchyme hépatique : de telles stratégies ont été utilisées avec succès chez des souris atteintes de tyrosinémie.

Conclusion :

Dans le foie de l’homme et des rongeurs, il existe des cellules souches localisées dans la région cholangiolaire, et capables de donner naissance aux hépatocytes ou aux cellules biliaires ; ces cellules sont, au moins partiellement, renouvelées à partir de précurseurs d’origine médullaire.

Le rôle de ces cellules souches dans le renouvellement physiologique normal des cellules hépatiques est très probable, mais reste à évaluer précisément.

Ces cellules ne sont mises en jeu de manière significative qu’en cas d’agression hépatocytaire sévère, accompagnée d’une inhibition des capacités prolifératives des hépatocytes restants (d’où le terme de cellules souches « facultatives », selon une expression qui reste toujours d’actualité).

La mise en évidence de l’existence de ce compartiment de cellules souches ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques, notamment dans les hépatites fulminantes et les maladies métaboliques d’origine génétique.

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