Rechercher dans le site  |   Devenir membre
      Accueil       |      Forum     |    Livre D'or      |     Newsletter      |      Contactez-nous    |                                                                                                          Envoyer par mail  |   Imprimer








loading...

 
Hématologie
Pronostic et traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

Les leucémies aiguës lymphoblastiques correspondent à des affections hématologiques malignes résultant d’une prolifération médullaire d’un clone anormal de précurseurs lymphoïdes s’accompagnant d’un arrêt de maturation.

Elles représentent près de 20 % des leucémies aiguës de l’adulte.

loading...

La maladie peut se développer à partir de cellules lymphoïdes appartenant à différentes lignées, donnant ainsi naissance, soit à des leucémies de la lignée B, soit à des leucémies de la lignée T, soit à des formes indifférenciées, voire parfois à des formes mixtes. Environ 20 % des leucémies aiguës lymphoblastiques appartiennent à la lignée T.

Environ 80 % proviennent de la lignée B, dont 75 % de cellules B précurseurs et 5 % de cellules B plus matures (leucémies aiguës lymphoblastiques de type Burkitt).

Les leucémies indifférenciées sont rares mais souvent traitées comme les leucémies aiguës lymphoblastiques.

Dans environ 25 % des cas de leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte, les lymphoblastes expriment à la fois des antigènes lymphoïdes et myéloïdes.

D’importants progrès ont été faits ces 20 dernières années sur le plan de la détermination de critères diagnostiques et de critères pronostiques pour ce type de leucémies.

Le diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique ne peut plus reposer aujourd’hui sur les seules caractéristiques morphologiques et cytochimiques, mais doit inclure les éléments du phénotype immunologique des cellules leucémiques.

Actuellement, une classification, basée sur des données immunophénotypiques et cytogénétiques ainsi que sur des données de la biologie moléculaire, est nécessaire pour la détermination du traitement optimal.

En effet, les leucémies aiguës lymphoblastiques regroupent un certain nombre d’entités distinctes.

On estime actuellement que 70 à 90 % des adultes présentant une leucémie aiguë lymphoblastique obtiennent une rémission complète et que 25 à 50 % ont une survie longue sans maladie.

L’utilisation de traitements adaptés aux différents types de leucémies aiguës lymphoblastiques a permis l’amélioration significative des résultats.

Cependant, de nombreuses questions restent posées. Ainsi, la durée optimale des traitements reste à déterminer.

Le rôle des greffes de cellules souches hématopoïétiques (allogreffe ou autogreffe) en première rémission complète, en fonction du type de malades (leucémies à risque standard ou leucémies à haut risque), est en cours d’investigation.

Facteurs pronostiques dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte :

Plusieurs facteurs cliniques et biologiques ont une influence sur les taux de rémission complète, la durée de rémission et les taux de survie.

A - ÂGE :

L’âge est le facteur pronostique le plus important dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte en termes d’obtention de rémission complète.

La durée de rémission, de même que la survie globale, diminue avec l’augmentation de l’âge des patients.

Chez l’adolescent, les taux de rémission complète sont autour de 95 % et les survies longues sans maladie de l’ordre de 65 %.

Des résultats identiques ont été retrouvés chez l’adulte de moins de 30 ans en l’absence d’autres facteurs de risque.

La survie diminue progressivement avec l’augmentation de l’âge pour atteindre des taux de survie de moins de 10 % chez les patients de plus de 60 ans.

Ce mauvais pronostic chez les sujets âgés peut avoir plusieurs causes.

Il peut être lié, d’une part au nombre plus important de facteurs de risques dans la population âgée, dont essentiellement la présence d’une translocation t(9 ; 22), et d’autre part à une plus mauvaise tolérance de la chimiothérapie avec augmentation de la toxicité hématologique et non hématologique.

Enfin, il peut aussi être envisagé des différences dans la pharmacologie des agents utilisés en chimiothérapie, ainsi qu’une plus forte expression de la protéine de membrane p170 associée aux mécanismes de résistance multiple aux chimiothérapies (multidrug resistance, MDR).

B - PHÉNOTYPE IMMUNOLOGIQUE :

Le phénotype immunologique est considéré comme un facteur pronostique indépendant.

La valeur pronostique du phénotype immunologique s’est modifiée avec les améliorations technologiques et l’évolution des traitements.

La plupart des essais actuels tiennent compte du phénotype immunologique pour déterminer le schéma thérapeutique à administrer.

1- Leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée T :

Ce type de leucémie aiguë lymphoblastique est généralement associé au sexe masculin (73 %), à une hyperleucocytose supérieure à 30 G/L (62 %), à une masse tumorale médiastinale (50 %), de même qu’à un envahissement du système nerveux central (15 %).

Les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée T, classiquement connues pour leur évolution défavorable, ont vu leur pronostic s’améliorer considérablement ces dernières années avec l’obtention de taux de rémission de l’ordre de 80 % et de taux de survie longue sans maladie de l’ordre de 45 %, voire plus.

Cette amélioration du pronostic des leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée T, qui aujourd’hui répondent mieux à la chimiothérapie que les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée B, semble être liée à une modification des thérapeutiques et en particulier à l’introduction du cyclophosphamide et de la cytarabine dans les protocoles de chimiothérapie au côté de drogues plus conventionnelles.

La translocation t(9 ; 22) est également rarissime dans ce type immunologique.

La relation entre le pronostic et le stade de différenciation T reste controversée.

La forme précoce pré-T garde un plus mauvais pronostic que la forme plus mature, ce qui semble lié à une plus forte expression de MDR.

L’expression du marqueur T CD3 est souvent liée à un mauvais pronostic.

En revanche, l’expression du CD10 (endopeptidase neutre 24.11 ou antigène CALLA) semble conférer de meilleurs résultats pour les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée T pourvues de cet antigène.

2- Leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée B :

Elles sont généralement classées en accord avec le stade de différenciation.

On distingue les leucémies aiguës lymphoblastiques pré-pré-B, les leucémies aiguës lymphoblastiques communes, les leucémies aiguës lymphoblastiques pré–B et les leucémies aiguës lymphoblastiques B matures.

Les leucémies aiguës lymphoblastiques pré-pré-B sont généralement associées à un mauvais pronostic.

Cependant, leur pronostic s’est récemment amélioré avec l’utilisation de traitements plus intensifs permettant l’obtention de taux de survie de plus de 40 % à 4 ans.

Un tiers de ces patients présentent une translocation t(4 ; 11).

Les leucémies aiguës lymphoblastiques communes représentent le type le plus fréquent de leucémie aiguë lymphoblastique de l’adulte (55 %).

Les résultats n’ont pas beaucoup évolué au cours de ces dernières années et le taux de survie reste autour de 30 %.

Ceci s’explique en partie par le fait que l’on trouve dans 45 % de ces cas une translocation t(9 ; 22) ou un transcrit BCR-ABL.

Les leucémies aiguës lymphoblastiques B matures, de type Burkitt, sont fréquemment associées au sexe masculin (83 %), à la présence d’adénopathies (77 %), à un âge inférieur à 35 ans (66 %), à une masse tumorale médiastinale (3 %), à un envahissement du système nerveux central (9 %), de même qu’à la présence de localisations abdominales et rénales.

Elles représentent des formes frontières avec les lymphomes correspondants.

Classiquement, le taux de rémission est bas et les durées de rémission et de survie sont courtes.

L’application de protocoles de traitement, initialement développés chez l’enfant dans le lymphome de Burkitt, faisant appel à de fortes doses de cyclophosphamide, de méthotrexate et de cytarabine, a cependant permis d’améliorer considérablement les résultats chez l’adulte, avec actuellement l’obtention de taux de rémission de l’ordre de 77 % et de taux de survie sans leucémie de l’ordre de 58 %.

La survenue de rechutes presque exclusivement pendant la première année suivant l’obtention de la rémission complète a eu pour conséquence la disparition du traitement d’entretien dans ce type de leucémie.

3- Leucémies aiguës lymphoblastiques associées à des antigènes myéloïdes :

Des antigènes myéloïdes sont détectés sur environ 20 % des cellules leucémiques dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte.

Cette expression d’antigènes myéloïdes est classiquement associée à un mauvais pronostic.

Cependant, des études récentes n’ont pas montré de différence de pronostic par rapport aux leucémies aiguës lymphoblastiques n’exprimant pas de marqueur myéloïde.

Ceci semble être lié à l’utilisation de traitements d’induction plus intensifs.

Les vraies leucémies biphénotypiques avec deux populations leucémiques distinctes lymphoïdes et myéloïdes gardent toujours un mauvais pronostic.

L’expression de CD34 par les cellules leucémiques a été corrélée à un pronostic défavorable.

C - LEUCOCYTOSE INITIALE :

L’élévation de la leucocytose est un facteur de mauvais pronostic (sauf pour les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée T).

La présence d’une hyperleucocytose au diagnostic est généralement associée à de plus faibles taux de rémission complète.

Un pourcentage élevé de cellules leucémiques circulantes confère également un mauvais pronostic.

Bien qu’il y ait une relation directe entre le nombre de globules blancs et le pourcentage de lymphoblastes circulants, ces deux facteurs semblent avoir une valeur pronostique indépendante.

Il semble que, chez les malades présentant initialement un pourcentage élevé de cellules leucémiques circulantes, l’administration avant le traitement d’induction proprement dit de vincristine et de prednisone, ou encore d’autres agents cytotoxiques capables de réduire la masse tumorale, permette d’éliminer l’effet négatif de l’hyperleucocytose sur le taux de rémission complète.

En revanche, l’hyperleucocytose garde toujours un effet pronostique défavorable sur la durée de rémission et sur la durée de survie.

Un nombre de globules blancs entre 25 et 30 G/L représente le seuil le plus approprié pour une stratification en leucémie aiguë lymphoblastique à risque standard et leucémie aiguë lymphoblastique à haut risque.

Un taux de globules blancs supérieur ou égal à 100 G/L est définitivement considéré comme un facteur de mauvais pronostic.

La valeur pronostique de ce facteur est particulièrement importante pour les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée B, où les taux de rémissions longues après traitement par une chimiothérapie standard sont faibles en cas d’hyperleucocytose initiale.

En revanche, un chiffre initial élevé de globules blancs dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée T ne semble pas être un facteur de pronostic péjoratif.

D - RÉPONSE AU TRAITEMENT :

La rapidité de réponse au traitement est considérée comme un facteur de bon pronostic.

La présence de cellules leucémiques résiduelles dans le sang au huitième jour suivant le début de la chimiothérapie d’induction (j8) ou dans la moelle de j14 est liée à un plus faible taux de rémission complète et à une plus forte probabilité de rechute.

Les leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte qui n’entrent pas en rémission complète dans les 4 à 5 semaines suivant le début du traitement évoluent défavorablement.

La plus courte survie sans maladie observée chez les malades obtenant plus lentement une rémission complète peut s’expliquer par la persistance d’une population cellulaire blastique plus résistante et par le fait que ces malades reçoivent moins de traitements de consolidation du fait de la longueur de la période d’induction.

E - CYTOGÉNÉTIQUE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE :

Il est maintenant possible (grâce à la détermination du caryotype, à la biologie moléculaire et aux techniques d’hybridation in situ) de caractériser différents types de leucémies aiguës lymphoblastiques sur des éléments distinctifs génétiques.

Ces sous-groupes présentent d’importantes différences en ce qui concerne leur réponse à des traitements spécifiques.

Les plus fréquents de ces sous-groupes sont ceux constitués par les leucémies aiguës lymphoblastiques présentant une translocation t(9 ; 22), une translocation t(4 ; 11), une translocation t(8 ; 14) ou l’un de ses variants [translocation t(2 ; 8) ou translocation t(8 ; 22)].

Les anomalies chromosomiques sont corrélées avec le pronostic de la leucémie aiguë lymphoblastique indépendamment des autres caractéristiques de la maladie.

Il peut s’agir d’anomalies numériques ou d’anomalies de structure.

Les anomalies numériques (hyperdiploïdie et hypodiploïdie) sont moins fréquentes chez l’adulte que chez l’enfant et n’ont donc pas la valeur pronostique trouvée chez l’enfant.

En règle générale, les adultes présentant une leucémie avec un caryotype normal ont une meilleure survie que ceux porteurs d’anomalies caryotypiques.

1- Leucémies aiguës lymphoblastiques avec chromosome Philadelphie :

Les leucémies aiguës lymphoblastiques avec translocation t(9 ; 22), dite encore à chromosome Philadelphie (Ph+), ou avec transcrit BCR/ABL, sont les formes ayant le plus mauvais pronostic.

Il s’agit généralement de leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée B.

Elles représentent 9 à 33% des leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte et leur incidence augmente avec l’âge.

Le mauvais pronostic semble indépendant de l’âge et du nombre initial de globules blancs.

L’association à une hyperdiploïdie supérieure à 50 chromosomes, de même que l’absence d’anomalies chromosomiques supplémentaires (monosomie 7, anomalies du bras court du chromosome 9) sont considérées comme de meilleur pronostic.

Il ne semble pas exister de différence sur le plan pronostique selon le point de cassure chromosomique, qu’il aboutisse à un transcrit BCR/ABL p190 ou BCR/ABL p210.

Aucun progrès convaincant dans ce sous-groupe de leucémies n’a été réalisé durant ces dernières années.

2- Leucémies aiguës lymphoblastiques avec translocation t(4 ; 11) :

Autrefois considérées comme de très mauvais pronostic, ces leucémies aiguës lymphoblastiques semblent avoir beaucoup bénéficié de l’amélioration des modalités thérapeutiques.

L’anomalie moléculaire implique le gène MLL sur le chromosome 11q23, conduisant à une fusion génique MLL/AF4.

Ces leucémies représentent de 3 à 6% des leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte. Leur phénotype est pré-pré-B dans 71 % des cas.

Elles sont fréquemment associées au sexe féminin (60 %), à une hyperleucocytose initiale, à un âge supérieur à 50 ans et à une coexpression d’antigènes myéloïdes.

3- Leucémies aiguës lymphoblastiques avec translocation t(8 ; 14) :

Cette translocation [de même que les translocations apparentées t(2 ; 8) et t(8 ; 22)] conduit à la surexpression du proto-oncogène MYC.

Ces leucémies aiguës lymphoblastiques de type Burkitt représentent moins de 5 % des leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte.

Elles correspondent morphologiquement aux leucémies aiguës lymphoblastiques-3 de la classification internationale FAB (French-American-British) et phénotypiquement à des leucémies aiguës lymphoblastiques B matures. Il existe une prédominance masculine (78 %).

L’âge médian se situe, chez l’adulte, autour de 35 ans avec une faible proportion d’adolescents entre 15 et 20 ans (9 %) et une forte proportion de malades de plus de 50 ans (28 %).

Un envahissement méningé est observé dans environ 30 % des cas au diagnostic.

L’envahissement méningé, l’élévation du taux initial de lacticodéshydrogénase (LDH), un âge élevé au diagnostic sont des facteurs d’impact pronostique négatif.

Ces leucémies ont perdu leur classique mauvais pronostic depuis l’amélioration des traitements dans ce type de leucémie.

F - ENVAHISSEMENT EXTRAMÉDULLAIRE :

L’envahissement d’organes extramédullaires (hépatomégalie, splénomégalie, envahissement du système nerveux central, masse médiastinale) s’accompagne d’une baisse des taux de rémission ainsi que d’une diminution de la durée de rémission.

L’envahissement du système nerveux central, qui représente 7 à 10% des cas de leucémie aiguë lymphoblastique, n’est cependant pas reconnu par tous comme ayant une valeur pronostique.

La présence d’une masse tumorale médiastinale généralement associée à une leucémie aiguë lymphoblastique de la lignée T n’a pas d’influence sur le taux de rémission complète et la durée de rémission complète.

Ces résultats semblent liés à l’amélioration du pronostic des leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée T grâce aux thérapeutiques récentes.

G - RÉSISTANCE MULTIPLE AUX CHIMIOTHÉRAPIES :

L’expression du phénotype de MDR, associé à la glycoprotéine gp170, confère également aux leucémies aiguës lymphoblastiques un mauvais pronostic.

Dix à 15 % de ces leucémies expriment MDR au diagnostic.

Les leucémies aiguës lymphoblastiques MDR+ au diagnostic ont un plus faible taux de rémission complète, des rechutes plus fréquentes et des survies plus courtes que les leucémies MDR-.

H - EXPRESSION DE BCL-2 :

Bcl-2 est un oncogène impliqué dans la régulation de la mort cellulaire programmée ou apoptôse. Une surexpression de Bcl-2 a été démontrée dans tous les types de leucémies aiguës lymphoblastiques (sauf pour les leucémies aiguës lymphoblastiques de type Burkitt).

Cette surexpression de Bcl-2 n’est cependant pas associée à un plus mauvais pronostic.

Modèles pronostiques :

Le développement de nouvelles techniques cliniques et biologiques, capables de caractériser des facteurs pronostiques et ainsi de mieux identifier les différentes catégories de leucémies aiguës lymphoblastiques, est important sur le plan stratégique pour améliorer les résultats des traitements.

Les facteurs pronostiques permettent de définir différents types de leucémies aiguës lymphoblastiques pour lesquelles une approche thérapeutique stratifiée sur le risque évolutif peut être définie.

L’établissement de groupes de risques dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte repose sur un certain nombre de paramètres mesurés au moment du diagnostic.

Les principaux paramètres sont : l’âge, le phénotype immunologique, le caryotype, le nombre de globules blancs et des caractéristiques cliniques.

Ces facteurs sont prédictifs pour l’obtention de la rémission complète et pour la durée de cette rémission.

Ces facteurs pronostiques sont néanmoins dépendants du traitement utilisé et ne peuvent donc être extrapolés d’une étude à une autre.

Plusieurs modèles pronostiques ont été proposés chez l’adulte.

La plupart des essais thérapeutiques actuels tendent à regrouper les leucémies aiguës lymphoblastiques en leucémies à risque standard et leucémies à haut risque afin d’utiliser des thérapeutiques plus conservatrices pour le premier groupe et des traitements plus agressifs pour le second, basés sur une intensification de la chimiothérapie et le recours à des greffes de cellules souches (allogreffe ou autogreffe).

Les leucémies à haut risque regroupent la grande majorité des cas de leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte.

Les facteurs à haut risque le plus classiquement reconnus sont ceux définis par le groupe allemand.

Ceux-ci comprennent : un nombre de globules blancs au diagnostic supérieur à 30 G/L, un âge supérieur à 35 ans, un temps d’obtention de la rémission complète supérieur à 4 semaines, l’expression de phénotypes immunologiques immatures pré-B et pré-T, enfin la présence de translocations t(9 ; 22) et t(4 ; 11) ou de leurs transcrits de fusion moléculaire correspondants BCR-ABL et HRX-4F4.

Traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte :

A - CHIMIOTHÉRAPIE :

La chimiothérapie des leucémies aiguës lymphoblastiques comprend différentes phases.

La première phase est la phase d’induction dont le but est d’obtenir une rémission complète, correspondant à l’obtention d’un myélogramme normocellulaire contenant moins de 5 % de cellules blastiques, associée à l’absence d’infiltration cellulaire leucémique patente extramédullaire et à une numération-formule sanguine normale.

Suite à cette phase d’induction, le traitement comprend une phase d’intensification ou consolidation et/ou une phase d’entretien.

À ces différentes phases s’ajoute un traitement prophylactique du système nerveux central.

1- Chimiothérapie d’induction :

Au cours de la dernière décennie, l’intensification des traitements d’induction a permis d’obtenir une amélioration significative des taux de rémission complète, avec des taux de l’ordre de 80 % pour la plupart des études multicentriques.

Cette amélioration constitue une étape importante pour l’amélioration de la survie globale des adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique.

Le traitement d’induction standard des leucémies aiguës lymphoblastiques consiste en une association de plusieurs produits.

L’association de vincristine, de prednisone, d’asparaginase et d’une anthracycline (généralement daunorubicine) reste la base du traitement à laquelle peuvent être associés d’autres produits.

Cette chimiothérapie d’induction est administrée de façon séquentielle sur 4 à 8 semaines.

L’association uniquement de vincristine et de prednisone permet l’obtention de taux de rémission complète de l’ordre de 36 à 67 %, mais avec des médianes de durée de rémission seulement de 3 à 7 mois.

L’addition d’une anthracycline augmente le taux de rémission complète à 70 à 85 %.

L’utilisation de plus fortes doses d’anthracyclines lors de la phase d’induction serait bénéfique pour les leucémies aiguës lymphoblastiques communes.

L’asparaginase ne semble pas affecter le taux de rémission complète mais semble, en revanche, améliorer la survie sans maladie et fait partie du traitement de consolidation si elle n’est pas utilisée en induction.

À ces agents cytotoxiques classiques ont été ajoutés, suivant les protocoles, du cyclophosphamide et de la cytarabine.

Ceux-ci ne semblent pas améliorer les taux globaux de rémission complète mais améliorent la qualité de la rémission.

Ces deux produits sont particulièrement utiles en traitement de certains types de leucémie comme les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée T.

Il a récemment été proposé de faire suivre l’induction standard par l’administration de fortes doses de cytarabine (1 à 3 g/m² généralement pour un total de 12 doses).

Le but d’un tel traitement n’est pas seulement d’améliorer le taux de rémission complète mais aussi d’augmenter la qualité de la rémission en allongeant la survie sans maladie.

Chez l’adulte, environ 15 à 20 % des leucémies aiguës lymphoblastiques ne sont pas mises en rémission complète après le traitement d’induction.

Moins de 10 % des patients meurent durant la période d’induction.

Cette mortalité est dépendante de l’âge et a pour principale cause des infections sévères, principalement fongiques (deux tiers des cas), en raison de la conjonction d’une neutropénie sévère et d’une corticothérapie prolongée.

Les malades réfractaires au traitement d’induction sont des candidats pour une greffe de moelle osseuse immédiate si ceci est possible.

L’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques tels que le granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) et le granulocytemacrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) permet de réduire l’incidence et la durée des épisodes fébriles liés à la neutropénie, de même que les infections sévères, ce qui a pour conséquence une diminution du pourcentage de décès en induction, surtout chez les sujets âgés.

L’utilisation de ces facteurs semble associée aussi, dans certaines études, à l’obtention de meilleurs taux de rémission complète.

L’avantage de leur utilisation est particulièrement évident pour les leucémies à haut risque, mais l’est moins pour les leucémies aiguës lymphoblastiques à risque standard.

2- Traitement de consolidation :

Le traitement de consolidation fait appel à de fortes doses de chimiothérapie, à l’utilisation de nouveaux agents, ou encore à la réadministration du traitement d’induction.

Son but est d’éliminer les cellules leucémiques résiduelles afin de prévenir une rechute et l’émergence de cellules résistantes.

Les schémas d’intensification incluent des produits tels que l’étoposide, l’amsacrine, la mitoxantrone, l’idarubicine, la cytarabine à fortes doses, le méthotrexate à fortes doses ou à doses intermédiaires.

Bien que les cures de consolidation soient généralement utilisées dans la plupart des protocoles thérapeutiques de leucémie aiguë lymphoblastique chez l’adulte, les essais randomisés n’ont pour l’instant pas démontré un avantage significatif en faveur d’un traitement de consolidation particulier.

Une étude récente est cependant favorable au traitement d’intensification.

Les protocoles de traitement n’ont, par ailleurs, pas montré de supériorité pour l’association d’un traitement de consolidation et d’un traitement d’entretien par rapport à un traitement d’entretien conventionnel seul.

L’intérêt de l’utilisation de fortes doses de chimiothérapie tient principalement dans la prévention de l’apparition des cellules leucémiques résistantes et dans l’obtention de taux thérapeutiques dans le liquide céphalorachidien.

Les produits utilisés à fortes doses sont principalement la cytarabine et le méthotrexate.

Les doses fortes de cytarabine ont été utilisées dans plusieurs essais thérapeutiques, aussi bien en phase uniquement de consolidation qu’à la fois en phases d’induction et de consolidation.

L’apport d’un traitement par fortes doses de cytarabine en fonction des sousgroupes de leucémies aiguës lymphoblastiques n’est pour l’instant pas déterminé.

Cependant, des résultats récents très encourageants ont été obtenus concernant la survie sans maladie pour des leucémies B matures et les leucémies de la lignée T, dont les lymphoblastes semblent particulièrement sensibles à la cytarabine.

Il semble également exister une tendance à l’amélioration des résultats pour les leucémies aiguës lymphoblastiques Ph+.

Un autre argument important pour son utilisation est son efficacité dans le traitement des leucémies avec envahissement du système nerveux central.

L’utilisation de fortes doses de méthotrexate a été étudiée surtout chez l’enfant, mais encore peu sur l’adulte.

Les meilleurs résultats obtenus chez l’adulte sont dans des essais où le méthotrexate à fortes doses fait partie d’un protocole de consolidation combinant plusieurs produits.

L’utilisation des fortes doses de méthotrexate a incontestablement amélioré les résultats des traitements pour les leucémies B matures.

L’alternance de cures avec cytarabine à fortes doses et avec méthotrexate à fortes doses durant la phase de consolidation semble particulièrement intéressante et semble pouvoir améliorer les résultats globaux.

L’irradiation du médiastin, après une réduction tumorale initiale par la chimiothérapie, réalisée, soit après disparition complète de la masse initiale, soit sur une masse résiduelle, semble être bénéfique pour les malades avec une leucémie de la lignée T.

Cependant, ces données n’ont pas été confirmées par plusieurs études.

3- Traitement d’entretien :

La durée optimale ainsi que le schéma idéal du traitement d’entretien dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte n’ont pas été précisément établis.

Le but d’un traitement d’entretien est d’éliminer la maladie résiduelle.

La tendance actuelle est de privilégier des traitements d’entretien de longueur variant entre 18 et 30 mois.

Le schéma standard est basé sur une association de 6-mercaptopurine et de méthotrexate.

Certains protocoles ont utilisé cette association dans des chimiothérapies d’entretien intensives incluant également, par exemple, du méthotrexate à fortes doses, de la daunorubicine et de la prednisone ou encore de la vincristine, de la prednisone, de la doxorubicine, de l’actinomycine D, du cyclophosphamide et de la carmustine.

Dans d’autres protocoles, le traitement d’entretien par 6-mercaptopurine et méthotrexate a été renforcé par des cures de chimiothérapie d’intensification tous les mois ou tous les 2 mois.

Les traitements d’entretien moins intensifs mais prolongés sur 5 à 6 ans n’ont pas montré d’avantage par rapport aux traitements plus brefs.

Des essais randomisés comparant traitement intensif et traitement conventionnel d’entretien n’ont pas montré de différence.

En revanche, les résultats sont inférieurs pour les protocoles ne faisant pas appel à un traitement d’entretien mais se contentant d’une induction et d’un traitement de consolidation.

Le traitement d’entretien par 6-mercaptopurine et méthotrexate n’est pas nécessaire dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques B matures (leucémies de type Burkitt).

4- Prophylaxie du système nerveux central :

L’atteinte du système nerveux central survient dans environ 6 % des cas avec une plus forte incidence dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée T et les leucémies aiguës lymphoblastiques B matures (respectivement 8 et 13 %).

Chez l’adulte, les facteurs de risque pour un envahissement méningé sont le phénotype B mature, des taux élevés de LDH au diagnostic et un index de prolifération cellulaire élevé.

Le traitement prophylactique a permis une baisse significative de l’incidence des rechutes au niveau du système nerveux central.

Les leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte sans envahissement méningé ne recevant pas de traitement prophylactique ont un taux de rechute au niveau du système nerveux central de l’ordre de 30 %.

Une étude randomisée, qui comparait l’association d’une irradiation encéphalique et d’injections intrathécales de méthotrexate à l’absence de prophylaxie neuroméningée, a montré l’augmentation des taux de rechute méningée de 20 à 45 % en l’absence de prophylaxie.

Le traitement prophylactique repose généralement sur des injections intrathécales de méthotrexate seul ou associé à de la cytarabine et/ou à de l’acétate de méthylprednisolone, une irradiation du crâne et (ou) un traitement systémique par de la cytarabine ou du méthotrexate à fortes doses.

Ce traitement prophylactique peut parfois être responsable d’une neurotoxicité aiguë ou chronique, de même que de certains effets secondaires tels que des réactions fébriles, une arachnoïdite, une leucoencéphalopathie.

Ces effets secondaires sont surtout observés chez l’enfant, mais peuvent également se voir de façon moins marquée chez l’adulte.

L’utilisation d’une chimiothérapie intrathécale seule permet de réduire le taux de rechute au niveau du système nerveux central à environ 13 %.

L’association à une irradiation du système nerveux central prophylactique (24 Gy) permet de réduire ce taux de rechute à 9 %.

L’utilisation isolée de fortes doses de chimiothérapie par voie intraveineuse pour prévenir les rechutes méningées semble moins efficace.

En revanche, son association à une prophylaxie intrathécale et à une irradiation encéphalique semble donner les résultats les plus intéressants avec un taux de rechute de seulement 2 %.

Les malades avec un envahissement du système nerveux central doivent recevoir un traitement plus agressif, pouvant comprendre une irradiation cérébrale et des injections intrathécales de méthotrexate et de cytarabine deux fois par semaine jusqu’à normalisation du liquide céphalorachidien, puis toutes les semaines pendant 1 à 2 mois, puis tous les mois pendant 2 ans.

B - ALLOGREFFE DE CELLULES SOUCHES MÉDULLAIRES :

La greffe de moelle osseuse est l’une des stratégies thérapeutiques permettant l’éradication de la maladie résiduelle après obtention d’une rémission complète dans les leucémies aiguës lymphoblastiques.

Elle remplace généralement le traitement de consolidation ainsi que le traitement d’entretien.

1- Greffe de moelle osseuse à partir de donneurs familiaux identiques :

La survie sans maladie après allogreffe de moelle osseuse est de l’ordre de 50 % pour les adultes en première rémission complète.

Ces taux sont donc supérieurs à ceux obtenus avec la chimiothérapie seule ou avec l’autogreffe. Les variations importantes d’une série à l’autre (21 à 71 %) tiennent à la sélection des patients.

Le taux de rechute et la mortalité liée au traitement sont tous deux de l’ordre de 30 %.

L’âge reste un facteur de risque pour la mortalité liée au traitement et l’incidence des rechutes avec, en dessous de 40 ans, des taux de l’ordre de 30 % contre 40 % chez les sujets plus âgés.

Le risque de rechute peut être réduit en cas de maladie du greffon contre l’hôte limitée, alors qu’il est plus important dans les cas sans maladie de greffon ou avec une maladie du greffon extensive.

Ceci est probablement lié à l’immunothérapie active (effet antileucémique du greffon).

La comparaison en intention de traitement, suivant la disponibilité ou non d’un donneur human leukocyte antigen (HLA) identique dans la fratrie chez l’adulte de moins de 40 ans, montre 45 % de survie sans maladie à 5 ans avec l’allogreffe en première rémission contre seulement 31 % avec chimiothérapie conventionnelle.

L’allogreffe est particulièrement bénéfique pour les leucémies aiguës lymphoblastiques à haut risque (leucémies aiguës lymphoblastiques Ph+, leucémies aiguës lymphoblastiques indifférenciées, âge > 35 ans, globules blancs initiaux > 30 G/L, ou obtention de la rémission > 4 semaines) avec une survie sans maladie à 5 ans de 39 % contre 14 % avec les autres traitements.

Pour les leucémies aiguës lymphoblastiques à risque standard, la différence n’est pas significative puisque les taux de survie à 5 ans sont respectivement de 48 et 43 %.

Ainsi, actuellement, il semble que dans le groupe à risque standard, dont le taux de survie sans maladie avoisine 50 % après chimiothérapie, la greffe puisse être différée jusqu’à la rechute éventuelle.

Pour les leucémies aiguës lymphoblastiques du groupe à haut risque, l’allogreffe en première rémission est le traitement de choix.

Pour les malades réfractaires ou en rechute, ou en seconde rémission complète, l’allogreffe de moelle représente aussi le traitement de choix.

Chez les malades réfractaires ou en rechute, le taux de survie sans maladie à 3 ans se situe entre 10 et 20 %.

En seconde rémission complète, la survie à long terme sans maladie peut être estimée suivant les études entre 15 et 45 %.

Ces résultats sont supérieurs à ceux obtenus uniquement avec de la chimiothérapie, où les taux de survie à 5 ans sont entre 5 et 10 %.

2- Greffe à partir d’un donneur non apparenté :

Seulement un tiers des candidats à une greffe de moelle ont un donneur familial génétiquement identique pour le groupe HLA.

Aussi, afin d’augmenter les possibilités de greffe, des greffes à partir d’un donneur compatible non familial (greffes phéno-identiques) ou d’un donneur non familial présentant une disparité mineure ont été essayées.

Ces méthodes sont associées à un faible taux de rechute, vraisemblablement lié à la réaction antileucémique du greffon.

En revanche, il existe un taux élevé de mortalité liée à la toxicité du traitement.

Les résultats sont cependant prometteurs, avec des taux de survie sans maladie, des taux de mortalité liée au traitement et des taux de rechute respectivement de 39 %, 48 % et 22 % chez les patients en deuxième rémission ou en rémission ultérieure chez les sujets jeunes.

En seconde rémission complète, les résultats obtenus avec l’allogreffe à partir d’un donneur non apparenté sont meilleurs que ceux de l’autogreffe.

Ces résultats suggèrent que l’allogreffe non apparentée pourrait, en cas de leucémie à haut risque, être indiquée en première rémission en l’absence de donneur dans la fratrie.

C - AUTOGREFFE DE CELLULES SOUCHES HÉMATOPOÏÉTIQUES :

Il s’agit d’une alternative thérapeutique qui peut être utilisée chez l’adulte jeune comme chez le sujet plus âgé.

Les cellules souches hématopoïétiques peuvent être d’origine médullaire.

Elles peuvent aussi, et c’est aujourd’hui la méthode de référence, être recueillies dans le sang circulant par cytophérèse, après recrutement par administration d’un facteur de croissance hématopoïétique.

L’autogreffe entraîne une faible mortalité liée au traitement (de l’ordre de 5 %).

Le principal inconvénient est le taux important de rechutes (de l’ordre de 50 %) probablement liées à la réinjection de cellules leucémiques, mais aussi à l’absence d’effet immunologique lié au greffon.

Des essais de purge par des agents physiques, chimiothérapiques ou immunologiques (anticorps monoclonaux) ont été réalisés dans le but de réduire les cellules leucémiques résiduelles et ont permis une réduction de la masse tumorale de 2-log dans des leucémies aiguës lymphoblastiques à chromosome Philadelphie ou BCR-ABL+.

En première rémission, le taux de survie sans maladie après autogreffe de moelle est de l’ordre de 40 %, ce qui semble inférieur aux résultats obtenus avec l’allogreffe, mais meilleur que les résultats de la chimiothérapie.

Cependant, deux études incluant un nombre important de malades et comparant autogreffe et chimiothérapie conventionnelle n’ont pu montrer un avantage significatif en faveur de l’autogreffe.

Il est néanmoins à noter que les rechutes tardives (après 3 ans de rémission) sont moins fréquentes après autogreffe.

Ces données suggèrent que l’autogreffe n’est pas plus efficace que la chimiothérapie conventionnelle mais peut permettre d’atteindre un plateau après 3 ans de survie sans maladie.

À un stade plus avancé de la maladie, les résultats de l’autogreffe sont bien inférieurs à ceux de la greffe en première rémission avec seulement 20 à 30 % de survie prolongée sans maladie.

Les meilleurs résultats sont obtenus chez les malades ayant eu une durée de première rémission complète de plus de 1 an.

L’administration d’un traitement d’entretien après autogreffe peut contribuer à réduire le taux de rechute.

De meilleurs résultats peuvent être attendus avec les autogreffes de cellules souches périphériques.

Non seulement elles permettent une reconstitution hématologique rapide, mais il semble que le nombre de cellules tumorales résiduelles contaminant le greffon soit plus faible, comme ceci a été mis en évidence chez les malades atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie.

D - INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES PARTICULIÈRES :

1- Traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques Ph+ ou BCR/ABL+ :

Le taux de rémission complète des leucémies aiguës lymphoblastiques Ph+ varie de 44 à 76 % suivant les études, avec une médiane de durée de rémission complète de l’ordre de 5 à 11 mois et une survie globale entre 3 et 5 ans allant de 0 à 16%.

L’utilisation d’interféron alpha, initialement décrite comme encourageante, n’a pas tenu ses promesses, de même que l’association d’interféron alpha et d’interleukine 2 après autogreffe de moelle osseuse.

La seule possibilité de guérison, en cas de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie ou BCR/ABL+, reste la greffe de cellules souches hématopoïétiques : des taux de survie de l’ordre de 40 % ont été rapportés après allogreffe à partir d’un donneur apparenté ou non apparenté et de l’ordre de 20 à 30 % après autogreffe en première rémission complète.

Dans ces formes à très haut risque, il est licite de proposer, en l’absence d’un donneur familial HLA-compatible, une greffe de moelle non apparentée chez les sujets jeunes, alors que les sujets plus âgés pourront recevoir une autogreffe de moelle ou de cellules souches périphériques.

Compte tenu du fait que les leucémies aiguës lymphoblastiques Ph+ sont fréquentes après 50 ans, de nouvelles stratégies thérapeutiques doivent aussi être développées dans ce type de leucémie.

On peut citer les « minigreffes », précédées d’un conditionnement atténué et suivies d’une immunothérapie, ou encore les traitements ciblés sur les produits du gène de fusion BCR/ABL, comme les molécules antisens ou les inhibiteurs spécifiques de la tyrosine kinase.

2- Traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques avec t(4 ; 11) :

Les résultats thérapeutiques ont été améliorés par l’introduction de traitements d’intensification, utilisant notamment une association de mitoxantrone et de fortes doses de cytarabine, permettant l’obtention de taux de survie sans maladie à 8 ans de 48 à 58 %.

L’âge représente le principal facteur pronostique : le taux de survie n’est plus que de 24 % au-delà de 50 ans.

L’allogreffe de moelle en première rémission complète donne plus de 60 % de longues survies, faisant proposer systématiquement ce traitement en cas de donneur HLA identique.

3- Traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques de type Burkitt :

L’identification des leucémies aiguës lymphoblastiques de type Burkitt est capitale car ces malades doivent bénéficier d’un programme thérapeutique intensif et court qui diffère considérablement des schémas thérapeutiques utilisés dans les autres types de leucémie aiguë lymphoblastique.

Le traitement actuel repose sur des schémas thérapeutiques utilisés initialement avec succès chez l’enfant et faisant appel au cyclophosphamide et au méthotrexate à fortes doses, auxquels ont été associées par la suite de la vincristine, une anthracycline, de la cytarabine à fortes doses et des doses fractionnées de cyclophosphamide ou d’ifosfamide données sur quatre à six cycles.

Les taux de rémission sont actuellement autour de 70 % avec des taux de survie sans maladie de l’ordre de 50 %.

Avec ce type de traitement, les rechutes surviennent toujours durant la première année.

Compte tenu de ces résultats, la greffe n’est pas envisagée en première rémission complète, mais en cas de résistance ou de rechute.

4- Traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques en rechute ou résistantes :

Les malades qui ne peuvent obtenir une rémission ou ceux qui rechutent après une première rémission complète ont été traités selon des protocoles variés.

Globalement, les résultats de ces types de traitement restent très décevants.

Les facteurs favorables pour une réponse au traitement sont : l’âge inférieur à 40 ans, l’absence de cellules leucémiques circulantes et une durée de première rémission complète de plus de 1 an.

Le taux global de rémission complète se situe autour de 30 %.

La durée de seconde rémission est généralement courte.

Elle est de moins de 6 mois. Le pourcentage de survie à long terme après traitement par chimiothérapie seule est de moins de 5 %.

Aussi, la seule possibilité curative, pour les malades en rechute ou présentant une maladie résistante à la chimiothérapie, est la greffe.

Le but principal de la chimiothérapie, chez le malade en rechute, est l’obtention d’une seconde rémission complète suffisamment longue pour préparer à la greffe.

Que pensez-vous de cet article ?

  Envoyer par mail Envoyer cette page à un ami  Imprimer Imprimer cette page

Nombre d'affichage de la page 20752







loading...
loading...

Copyright 2017 © Medix.free.fr - Encyclopédie médicale Medix