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Bactériologie
Prions
Cours de Bactériologie
 


 

Les prions sont des agents infectieux de nature protéique responsables d'encéphalopathies spongiformes à incubation longue, caractérisée par atteinte du système nerveux central avec spongiose avec perte neuronale et gliose hyperastrocytaire sans réaction inflammatoire, associé à plaques amyloïdes.

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Les prions sont des agents transmissibles non conventionnels (ATNC ) dénommés prion PrPres (résistante) ou PrPsc (scrapie) pour "Proteinaceous infectious particle" (protéine infectieuse).

Historique :

Dès 1732, on observe la tremblante du mouton (scrapie) en Angleterre et France.

En 1920-1921, Hans Creutzfeldt et Alfons Jakob décrivent la maladie qui porte leur nom.

En 1936, Jean Cuillé et Paul-Louis Chelle montrent que la scrapie du mouton est transmissible par des extraits de cerveau d'animal à animal, suggérant la nature infectieuse de la maladie.

En 1957, Carleton Gajdusek et Vincent Zigas montrent que le kuru, maladie des tribus papoues proche de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, est transmissible par anthropophagie.

En 1960, I. Patisson montre l'existence d'une barrière d'espèce pour la scrapie. En 1966-1967, T. Alper montre que l'agent infectieux résiste aux radiations et qu'il n'y a pas d'acides nucléiques dans le matériel infectieux.

En 1982, Stanley Prusiner montre que l'agent infectieux est une protéine sans acides nucléiques.

Par séquençage N-terminal de la protéine (1984-1985), il démontre que la protéine humaine est codée par un gène identifié comme le gène prn-p présent sur le chromosome 21 des sujets normaux et de fonction inconnue.

En 1986, débute l'épidémie de maladie des vaches folles en Angleterre.

En 1989, on découvre que la sensibilité au prion dépend du taux d'identité peptidique du prion avec celui de la protéine de l'espèce animale considérée par des expériences avec des souris transgéniques.

En 1993, une preuve décisive du rôle de la protéine prion est apportée par Prusiner montrant que les souris knock-out pour le gène sont viables et résistent à l'infection expérimentale par les prions.

En 1996, on identifie un nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob identique au prion de la maladie des vaches folles et transmis à l'homme par cette protéine bovine.

Les encéphalopathies spongiformes humaines :

La maladie de Creutzfeldt-Jakob :

La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) est une encéphalopathie spongiforme humaine la plus fréquente.

Il existe plusieurs formes.

Une forme sporadique atteignant des patients de >65 ans présentant une démence entraînant la mort en 6 mois.

On dénombre 50 cas / an en France depuis plusieurs décennies (1 cas /106 h).

Il existe aussi une forme familiale (5 cas / an en France) atteignant des patients de plus jeunes (40 ans) et présentant des altérations du gène prnp (insertions, mutations).

Il existe aussi des formes iatrogènes secondaires à des interventions neurochirurgicales, ophtalmologiques et ORL (> 31 cas [durem ère, électrodes, greffes de cornée et de tympan]), après traitement par l'hormone de croissance hypophysaire (76 cas France sur 968 patients exposés en 1985-1986, 15 cas aux USA, 16 cas en Grande-Bretagne), et après traitement par gonadotrophines hypophysaires (4 cas en Australie et Nouvelle-Zélande).

La possibilité de transmission par transfusion est une crainte mais n'est pas pour le moment documenté chez l'homme.

Enfin, la nouvelle forme de MCJ du jeune entre 20-40 ans ( le plus jeune patient avait 13 ans) survient après une incubation inconnue (3-30 ans ?) et évolue en 14 mois avec un syndrome psychiatrique (hallucinations, schizophrénie), puis des troubles neurologiques (ataxie, troubles visuels, démence).

On compte 113 cas en Angleterre 1994- 2001, 3 cas en France en 2001.

Le kuru :

Le kuru est une maladie très proche de la MCJ.

Décrit en Nouvelle-Calédonie en 1950 chez les Fores (tribus papous), le kuru est caractérisée par une ataxie cérébelleuse progressive qui a entraîné environ 2500 décès entre 1957 et 1982.

Cette maladie était associée à certains rites funéraires consistant à manger le cerveau des défunts.

Elle frappait jusqu'à 10% de la population de certains villages, surtout les femmes et les enfants.

Syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker et insomnie fatale familiale :

Ce sont deux maladies familiales très rares et transmissibles expérimentalement.

Les encéphalopathies spongiformes animales :

Il existe chez l'animal des encéphalopathies donnant des lésions du tissu cérébral très proches de la MCJ : la tremblante du mouton et l'encéphalopathie spongiforme bovine (maladie des vaches folles), plus rarement des encéphalopathies sporadiques transmissibles du vison, du chat et la maladie de dépérissement chronique des ruminants sauvages (caribou, élan).

La tremblante du mouton (scrapie) est une maladie connue en Angleterre et France depuis 1732.

Atteignant les ovins et les caprins à âge 3-4 ans, elle a une incubation longue.

Les signes cliniques sont des troubles du comportement, du prurit, une incoordination motrice, des tremblements, et la mort en 6 semaines-6 mois.

Il existe des formes ataxiques, des formes prurigineuses et des formes paralytiques.

Cette maladie est fréquente et peut atteindre jusqu'à 10 à 30% des troupeaux (> 100 bêtes).

Il n'existe aucun argument pour incriminer une transmission humaine de cette maladie.

Cependant, on suspecte que la souche de prion bovin ait pu contaminer des moutons, ce qui pourraient exposer de façon inquiétante la population à la maladie.

La maladie des vaches folles était inconnue avant 1985.

La maladie clinique survient après une incubation de 36 mois en moyenne et donne des troubles neurologiques proches de la scrapie.

Caractéristiques des prions :

La protéine prion :

Le prion PrPres ou PrPsc est une protéine de 27-30 kDa (253 aa) avec plus de 85 % d'homologie avec autres PrP des animaux.

C'est une protéine hydrophobe et résistante à la protéinase K, sans acides nucléiques détectables, capable de se polymériser en fibrilles, codée par le gène prn-p du chromosome 20 chez l'homme.

Cette protéine provient d'un changement conformationnel de la protéine normale PrP ou PrPc (cellulaire).

La protéine PrPc présente deux isoformes, la protéine normale PrPc (cellulaire) de 33- 35 kDa , sensible à la protéinase K et la protéine prion PrPres ou PrPsc (résistante à la protéinase K) de 27-30 kDa résistante à la protéinase K.

La structure tridimensionnelle de l'isoforme normale comporte 3 hélices α et l'isoforme pathologique seulement 2 hélices α et 4 feuillets ß.

La protéine PrPc est abondante dans le système nerveux central, le tissu lymphoïde et le tube digestif.

C'est une glycoprotéine transmembranaire ancrée à la surface des cellules et endocytée.

Sa fonction est inconnue.

Elle aurait un rôle protecteur contre l'apoptose cellulaire, interviendrait dans la croissance axonale, et dans le transporteur de cuivre Cu2+ (internalisation du Cu2+ et protection contre le stress oxydatif).

Les encéphalopathies spongiformes familiales (la forme familiale de MCJ, syndrome de Gerstmann-Straüssler- Scheinker et l'insomnie fatale familiale) sont associées à des anomalies de la séquence peptidique de la protéine PrP ( mutations, insertions, délétions).

Résistance et infectiosité des prions :

C'est une protéine très résistante aux enzymes protéolytiques, à la chaleur, aux rayons ionisants, à la plupart des antiseptiques (formol, glutaraldéhyde...).

Sa résistance à la chaleur sèche (180°C - 24 h; >360°C - 1 h ; 600°C - 15 min), à la chaleur humide : 134°C-18 min, aux antiseptiques (soude 1 N , hypochlorite de sodium (1 h 20°C).

La protéine PrPres est infectieuse :

1) les souris transgéniques du gène prn-p sont très sensibles au prion de la même espèce ;

2) les souris knock-out du gène prn-p sont totalement résistantes aux prions.

Physiopathologie de la maladie de Creutzfeldt-Jakob :

Entrée et propagation au système lymphoïde :

La MCJ du jeune se contracte par voie orale par l'alimentation (tissus cérébraux ou lymphoïdes de vaches infectés...).

Les prions franchissent la barrière digestive et atteignent le tissu lymphoïde où ils s'amplifient (plaques de Peyer, GALT, rate...).

Pendant cette phase asymptomatique de plusieurs années, les prions gagnent le système nerveux central (moelle, tronc cérébral, cerveau) par différentes voies :

1) voie nerveuse ascendante par les nerfs périphériques des ganglions lymphoïdes infectés et passage trans-synaptique possible, ou directement par les terminaisons nerveuses du plexus mésentérique (passage direct du tube digestif au système nerveux) ;

2) par voie sanguine par les cellules immunitaires ou les protéines plasmatiques (plasminogène) à travers la barrière hémo-encéphalique.

Infection du système nerveux central :

Système nerveux central (moelle, tronc cérébral, cerveau), la protéine PrPsc s'accumule dans les neurones induisant une apoptose neuronale et une activation des cellules microgliales produisant des facteurs neurotoxiques associée à une gliose hyperastrocytaire.

Il n'y a pas de réponse immunitaire inflammatoire, ce qui est caractérise les encéphalopathies spongiformes.

La mort neuronale progressive entraîne l'aspect spongieux du cerveau et l'accumulation de plaques amyloïdes constituées de PrPsc.

Il n'existe pour l'instant aucun traitement de cette maladie.

Transconformation de la PrPsc :

On sait que, après absorption d'une très faible quantité de PrPsc , des quantités importantes de prions s'accumulent dans les neurones.

Cette PrPsc provient presque exclusivement de la PrP normale des patients.

La transconformation est le résultat d'une interaction protéine-protéine qui entraîne le changement de conformation.

Il existe 2 théories de la transconformation, un modèle catalytique (A) et un modèle par nucléation (B.

Épidémiologie de la scrapie et de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) :

La scrapie est une maladie des ovins et des caprins très fréquente, qui peut atteindre jusqu'à 10 à 30% des troupeaux (>100 bêtes) de moutons dans certaines régions.

Il n'existe aucun argument pour incriminer une transmission humaine de cette maladie.

Cependant, on suspecte que des moutons exposés aux farines animales aient pu être contaminés par le prion bovin qui, elle, est transmissible à l'homme.

Le premier cas de maladie des vaches folles a été signalé en Angleterre en avril 1985.

Aujourd'hui, cette maladie a décimé les troupeaux de bovins dans ce pays et avec plus de 180 000 bovins et une extension à de nombreux autres pays.

Après l’interdiction des farines animales en juillet 1988 pour les bovins, la maladie a continué de se propager en Angleterre, atteignant son acmé en 1993 avec 35755 cas annuels.

Cette propagation est généralement attribuée à l'évolution spontanée d'une maladie à incubation longue, et peut-être au non-respect de l’interdiction par certains éleveurs.

Depuis 1993, l'épidémie a progressivement décliné pour atteindre aujourd'hui moins de mille cas annuels en Angleterre.

En France et dans le reste de l'Europe, le nombre de cas atteignant les bovins est resté limité à quelques dizaines entre 1990 et 1998.

Au cours de la maladie des vaches folles, le tissu lymphoïde est infectieux pendant l'incubation : dès le 6ème mois, l'iléon, puis le thymus, la rate et la moelle osseuse.

Les tissus nerveux (moelle, tronc cérébral, cerveau) sont contaminés à partir du 30ème- 32ème mois.

L’origine de cette épidémie est liée à l'alimentation par les farines animales fabriquées à partir des carcasses animales.

A partir des années 80, un changement des modes de fabrication de ces farines a permis la contamination par les prions d'animaux malades, peut-être d'ovins atteints de scrapie ou de bovins atteints d'une forme sporadique jamais décrite.

Il est possible qu'une souche particulière de scrapie puisse être à l'origine de l'épidémie des vaches folles du fait de sa capacité de franchir facilement la barrière des espèces.

Épidémiologie de la maladie de Creutzfedt-Jakob

Sensibilité génétique :

On a montré qu'il existe une sensibilité génétique particulière à la maladie de Creutzfeldt-Jakob en fonction du polymorphisme du gène prn-p.

Il existe un polymorphisme de la protéine PrPc (253 aa) dans la population, notamment au codon 129 qui code soit une méthionine (Met) , soit une valine (Val) : on dénombre 40% d'homozygotes Met/Met, 10% d'homozygotes Val/Val, et 50% d'hétérozygotes Val/Met.

Les homozygotes Met/ Met sont plus sensibles à la maladie. En effet, les patients atteints de MCJ sporadique sont homozygotes Met/Met à 70%, homozygotes Val/Val à 15%, et hétérozygotes Val/Met à 15%.

Lors de la MCJ iatrogène, 95 % des patients sont homozygotes et seulement 5 % sont hétérozygotes.

Pour la MCJ due au nouveau variant, on dénombre 100% de génotype Met/Met chez les patients.

Transmission horizontale :

La maladie n'est pas contagieuse par contact direct (interhumain, sexuel...).

La maladie est transmise par ingestion de tissus infectés de bovins : tissu lymphoïde, moelle osseuse, cerveau.

On ne peut démontrer expérimentalement une infectiosité pour les muscles et le lait (mais attention aux animaux présentant des signes de la maladie qui ont des prions dans le sang).

Les ovins infectés par le nouveau variant sont dangereux pour l'homme, alors que la scrapie est considérée comme non transmissible à l'homme.

Il pourrait exister un risque transfusionnel, non documenté chez l'homme, mais mis en évidence expérimentalement chez des moutons infecté par le nouveau variant avec du sang provenant de la phase d'incubation de la maladie.

Il faut donc être très vigilant sur les donneurs de sang et chez les patients polytransfusés et hémophiles.

La transmission verticale :

On n'a jamais pu démontré que le lait soit infectieux.

Dans l'expérience du kuru, il a été rapporté que, parmi les 600 femmes allaitant en incubation ou prodromes de la maladie , aucune n'a transmis la maladie.

En revanche, le colostrum chez les bovins peut être infectieux chez les animaux malades qui mettent bas.

Le placenta n'est pas infectieux (sauf chez les animaux malades).

Il faut rappeler la faible placentophagie des bovins.

Diagnostic biologique de la maladie de Creutzfeldt-Jakob :

Le diagnostic biologique de la MCJ est essentiellement anatomo-pathologique.

Par biopsie cérébrale ou par prélèvement de cerveau à l'autopsie, les signes anatomopathologiques caractéristiques sont mis au jour : aspect spongieux du tissu cérébral, perte neuronale, plaques amyloïdes, gliose hyperastrocytaire, sans réaction inflammatoire

Il existe un test diagnostique (Western-blot et ELISA) permettant de détecter la protéine prion dans les tissus cérébraux suspects.

On montre qu'un anticorps monoclonal contre la protéine reconnaît la protéine prion dans les extraits de cerveau après traitement par la protéinase K qui détruit la protéine normale.

La ponction lombaire peut monter la présence dans le LCR d'un marqueur non spécifique de destruction du tissu cérébral, la protéine 14-3-3. D'autres tests diagnostiques sont à l'étude pour détecter PrPsc dans le sang et l'urine.

Les prions : une révolution et une énigme :

Une révolution conceptuelle :

On a longtemps pensé qu'un gène codait pour une seule protéine ayant des propriétés bien définies.

La découverte des prions nous apprend qu'un même gène peut coder pour plusieurs formes de protéines selon leur conformation tridimentionnelle.

De plus, cette découverte montre qu'une maladie peut être liée à un changement de conformation d'une protéine.

Ceci pourrait ne pas être un exception mais fait poser la question de savoir si d'autres maladies, en particulier neurodégénératives comme les maladies d'Alzheimer et de Hungtinton, pourraient procéder d'un mécanisme similaire.

Une énigme :

La protéine infectieuse agit-elle seule ? Le fait qu'existent différentes souches d'un même prion chez les ovins, par exemple, incite à croire que pourrait exister d'autres facteurs agissant avec cette protéine pour expliquer la maladie.

Ceci est mis en évidence par transmission de PrPsc à des souris de même fond génétique, permettant de voir des différences dans la période d'incubation et dans les lésions anatomopathologiques du cerveau.

On a proposé que la protéine infectieuse soit associée à une autre protéine chaperon (protéine X), ou même à un acide nucléique "caché" et protégé par la protéine très résistante.

Quel avenir ?

De nombreux problèmes demeurent concernant les risques de transmission et de dissémination à l'homme de la maladie des vaches folles, à savoir la possibilité de transmission par le sang pour les concentrés sanguins provenant de sujets en incubation de la MCJ (incubation qui peut durer plusieurs années), ou les dangers éventuels de la consommation de viande de boeuf, d’abats ou de produits dérivés d’animaux malades ou en incubation.

La nouvelle forme de maladie de Creutzfeldt- Jakob chez le sujet jeune pose de nombreux problèmes.

Si la maladie est transmise par la nourriture à partir de la viande de boeuf, pourquoi atteint-elle de préférence les sujets jeunes, pourquoi ne se répartit-elle pas de façon régulière dans l’ensemble de la population ? pourquoi n’est-elle pas plus fréquente chez certains sujets professionnellement exposés, dans les abattoirs par exemple ?

Les sujets jeunes ont-ils un facteur de risque particulier, comme par exemple une consommation particulière de certaines nourritures contenant des hauts titres de l’agent infectieux ?

L'avenir reste incertain.

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