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Hématologie
Porphyries érythropoïétiques
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

Les porphyries héréditaires sont un groupe de maladies liées chacune au déficit d’une des enzymes intervenant dans la biosynthèse de l’hème.

Il en résulte une accumulation des porphyrines et/ou de leurs précurseurs dans certains tissus et dans les milieux d’excrétion.

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Selon le tissu où prédomine le trouble métabolique, on distingue actuellement deux groupes de porphyries :

– les porphyries hépatiques : porphyrie aiguë intermittente, coproporphyrie héréditaire, porphyries aiguës, porphyrie variegata, porphyrie de Doss, porphyrie cutanée ;

– les porphyries érythropoïétiques : porphyrie érythropoïétique congénitale (maladie de Günther), protoporphyrie.

Ce sont ces dernières que nous envisageons ici, après un bref rappel métabolique.

Biosynthèse de l’hème :

A - STRUCTURE DES PORPHYRINES :

Les porphyrines sont des pigments rouges de structure cyclique, tétrapyrrolique, chaque noyau pyrrole (A, B, C, D) étant lié à deux homologues par un pont méthène (-CH =) placé entre deux carbones a Des substituants variables placés sur les carbones b permettent de définir des types de porphyrines : URO = acétyl et propionyl ; COPRO = méthyl et propionyl ; PROTO = méthyl et vinyl, etc.

Bien que ces substituants puissent eux-mêmes être disposés selon quatre modes, les uns par rapport aux autres, seuls les types I et III sont trouvés dans la nature.

Dans le type I, les substituants alternent régulièrement.

Dans le type III, il y a inversion des substituants sur le noyau pyrrole D.

La liaison d’un atome de fer à un noyau protoporphyrique donne naissance à un noyau « hème », groupement prosthétique de l’hémoglobine ainsi que de nombreuses protéines (hémoprotéines) telles la myoglobine, les cytochromes, la catalase, la peroxydase, etc.

B - BIOSYNTHÈSE DE L’HÈME :

Chaque étape est catalysée par une enzyme spécifique : tandis que la première et les trois dernières étapes ont lieu dans la mitochondrie, les autres ont lieu dans le cytoplasme.

Il faut souligner que les isomères du type I ne peuvent être métabolisés au-delà de la coproporphyrine et que, par conséquent, ils ne sont pas transformés en hème.

C - RÉGULATION DE LA BIOSYNTHÈSE DE L’HÈME :

1- Foie :

C’est dans le foie qu’elle est le mieux connue.

La chaîne métabolique conduisant à l’hème possède deux enzymes limitantes (c’est-à-dire déterminant l’activité du reste de la chaîne) in vitro : l’acide deltaaminolévulinique (ALA) synthétase et la porphobilinogène (PBG) désaminase.

Cependant, nous n’envisageons que la régulation de l’activité de l’ALA synthétase, car la PBG désaminase ne semble pas avoir in vivo un rôle limitant dans les conditions habituelles.

L’hème, produit final de la chaîne de biosynthèse, exerce un rétrocontrôle négatif sur l’ALA synthétase ; plusieurs mécanismes interviennent.

– L’inhibition de l’enzyme a été démontrée in vitro, mais à des concentrations d’hème très élevées (10–4 M), ce qui n’a pas de signification sur le plan physiologique.

– La répression de la synthèse de l’ALA synthétase par l’hème a, en revanche, une importance fondamentale : c’est à des concentrations physiologiques (10–8 à 10–7 M) que l’hème s’oppose à l’induction de l’ALA synthétase par certaines drogues.

Certains auteurs ont démontré le mécanisme suivant pour expliquer ce rétrocontrôle : l’ALA synthétase est synthétisée dans le cytoplasme puis transférée dans la mitochondrie ; l’hème inhiberait ce transfert ou empêcherait la transformation de la forme cytoplasmique en une forme de plus petite taille susceptible de pénétrer dans la mitochondrie.

– D’autres auteurs ont montré que l’hème agissait, soit au niveau de la transcription (diminution de la synthèse de l’acide ribonucléique [ARN] messager), soit au niveau de la traduction comparablement au rôle joué par la cycloheximide dans le blocage de la synthèse des protéines.

– Enfin, de nombreuses drogues liposolubles (barbituriques, sulfamides, etc) ou des hormones stéroïdiennes (notamment de structure 5-bH tel l’étiocholanolone) peuvent induire une augmentation considérable de l’activité de l’ALA synthétase.

Cet accroissement d’activité est lié à une hypersynthèse de l’enzyme par diminution de rétrocontrôle exercé par l’hème : en effet, le pool d’hème libre dans la cellule a diminué, que ce soit par consommation trop importante (synthèse de cytochrome P450 par exemple) ou par diminution de la synthèse de l’hème.

2- Moelle osseuse :

Les nombreuses différences constatées dans les mécanismes de régulation de la biosynthèse de l’hème entre le foie et la moelle osseuse ont maintenant une explication logique : il a été démontré qu’il existe deux formes isozymiques d’ALA synthétase : une forme hépatique et une forme érythroïde.

Ces deux formes ont une grande part de leur structure pratiquement identique ; le gène de cette part commune est sur le chromosome 3 ; le gène de la part spécifique de l’enzyme du globule rouge est sur le chromosome X.

Un mécanisme de rétrocontrôle de l’ALA synthétase par l’hème existe certainement aussi.

Il jouerait très probablement non pas au niveau de la transcription, mais à celui de la traduction.

Le rôle du fer semble en fait majeur dans le contrôle posttranscriptionnel de la biosynthèse de l’ALA synthétase : un motif structural répondant spécifiquement au fer (iron responsive element [IRE]) a été identifié sur l’ARN messager de l’ALA synthétase érythrocytaire ; il est absent pour l’ALA synthétase hépatique (ce motif est semblable à ceux qui ont été démontrés pour la ferritine ou la transferrine).

On peut donc être pratiquement certain que la traduction de l’ARN messager de l’ALA synthétase érythrocytaire est contrôlée par le fer disponible dans la cellule pendant l’érythropoïèse : quand le fer intracellulaire est trop peu concentré, une protéine fixée sur le motif IRE empêcherait la traduction de l’ARN messager.

Si le fer augmente, la traduction s’amplifie et la protoporphyrine est synthétisée proportionnellement au fer présent, pour aboutir à l’hème.

L’hème détermine à son tour la synthèse des chaînes de globine.

Signalons enfin que la plupart des inducteurs (médicaments liposolubles notamment) de la biosynthèse de l’hème dans les cellules hépatiques sont sans effet sur les cellules érythropoïétiques ; en revanche, l’hypoxie et l’érythropoïétine sont efficaces sur ces dernières.

Les hormones stéroïdiennes (5-bH) sont les seuls inducteurs communs aux deux systèmes.

En conclusion, les mécanismes de régulation semblent différents dans le foie ou la moelle osseuse.

Ces différences sont vraisemblablement liées à l’existence d’enzymes non similaires (isoenzymes).

Porphyrie érythropoïétique congénitale (maladie de Günther) :

C’est une affection exceptionnelle : une centaine de cas confirmés ont été décrits depuis 1915, et il faut savoir être prudent avant d’affirmer ce diagnostic, encore trop souvent utilisé pour décrire une porphyrie cutanée familiale infantile.

La répartition de cette porphyrie est universelle, et elle atteint également les deux sexes.

A - DONNÉES CLINIQUES :

C’est la constatation d’urines rouges dès les premières heures, ou en tout cas les premiers mois de la vie qui va faire évoquer ce diagnostic, d’autant que les premières expositions au soleil font apparaître une éruption bulleuse de photosensibilisation.

Cette éruption est caractéristique par sa topographie (parties découvertes) et son aspect : les bulles, le plus souvent de la taille d’une lentille, contiennent une sérosité claire, rarement hémorragique.

Après 5 à 7 jours, les bulles se dessèchent et sont remplacées par une croûte noirâtre ; plusieurs semaines peuvent s’écouler avant la chute de la croûte, qui laisse une cicatrice souvent creusante et pigmentée, parfois au contraire blanchâtre.

Les bulles apparaissent par poussées, avec coexistence d’éléments d’âges différents.

Il est souvent difficile d’éviter une surinfection des bulles qui, outre son retentissement sur l’état général de l’enfant, peut entraîner des ulcérations déformantes, des pertes de substance aboutissant à des mutilations plus ou moins importantes touchant surtout l’extrémité des doigts et les oreilles, mais aussi le nez et les paupières.

Les placards d’alopécie, les cicatrices chéloïdes, la sclérodermie des extrémités ne sont pas rares.

Cette éruption bulleuse est en règle associée aux éléments suivants :

– une hypertrichose (comparable au lanugo) prédominant sur la face et parfois les extrémités ;

– une érythrodontie, frappant la première dentition (l’aspect des dents, plus noires que rouges, désole particulièrement les parents) ; il faut éviter de faire le test de fluorescence classique (les dents sous lumière ultraviolette [UV], émettent une fluorescence rouge intense) car il déclenche automatiquement une violente éruption bulleuse sur la face ;

– une pigmentation brune de la peau sur les régions découvertes ;

– plus rarement, on peut noter une hépatomégalie, une splénomégalie dont l’importance et la date d’apparition sont très variables ; des lésions oculaires (bulles sur la conjonctive, la cornée, les paupières) avec parfois des séquelles fonctionnelles graves.

La gravité de cette maladie était autrefois surtout liée à deux facteurs : la surinfection des lésions cutanées et la survenue imprévisible d’une anémie aiguë par hémolyse.

Si, grâce aux antibiotiques, la surinfection cutanée a considérablement perdu de sa gravité, il n’en va pas de même pour les poussées hémolytiques : l’âge de leur apparition et leur fréquence sont variables, elles sont souvent précoces (première enfance) pouvant se répéter pendant les premiers mois pour disparaître parfois pendant plusieurs années.

Nous verrons les données hématologiques actuelles sur ce point.

Quoi qu’il en soit, le pronostic vital de ces malades s’est en moyenne nettement amélioré.

Quelques cas de maladie de Günther d’apparition tardive (âge adulte) ont été décrits : il s’agit là de formes atténuées, souvent prises pour des porphyries cutanées symptomatiques.

Le syndrome hémolytique reste infraclinique.

L’hypothèse, la plus répandue, était qu’il s’agissait de formes hétérozygotes.

Il a en fait été démontré qu’il s’agissait là aussi d’homozygotes.

L’apparition relativement tardive et l’atténuation des manifestations cliniques ont été attribuées à des mutations moins délétères que celles trouvées dans la forme grave de l’enfant.

B - DONNÉES HÉMATOLOGIQUES :

Il est assez fréquent de constater, chez ces malades, une hémolyse chronique intermittente entraînant une anémie normochrome avec augmentation du taux des réticulocytes et des normoblastes circulants.

Dans la moelle osseuse, l’anomalie majeure est la constatation sous UV de la fluorescence rouge intense des globules rouges nucléés, un peu moins marquée dans les réticulocytes : les porphyrines sont réparties essentiellement dans le noyau des normoblastes (surtout les plus âgés).

Les normoblastes fluorescents présentent des anomalies morphologiques :

– inclusions nucléaires plus ou moins nombreuses, colorées en noir par la benzidine et fluorescentes sous UV ;

– dans leur cytoplasme, on constaterait une vacuolisation et la présence de granulations basophiles, de granites ferreux et de cristaux de porphyrines en forme d’aiguille.

C - DONNÉES BIOCHIMIQUES :

– Urines : tandis que les précurseurs sont normaux, l’URO et la COPRO sont très élevées (on note également une discrète élévation des porphyrines à 3, 5, 6 et 7 -COOH).

Ces porphyrines sont essentiellement du type isomérique I (90 à 98 %), bien qu’en valeur absolue on constate souvent une augmentation discrète du type III.

– Autres milieux : le même type d’anomalies est constaté dans les autres milieux (selles, plasma).

Dans les globules rouges, on constate également une élévation importante de l’URO (type I), plus discrète de la COPRO.

La PROTO est à un taux rarement plus élevé que dans les anémies hémolytiques habituelles. Toutes ces anomalies subissent des variations saisonnières (renforcement en été), voire journalières.

D - ANOMALIE ENZYMATIQUE :

Romeo et Levin ont démontré qu’il existe en fait chez ces malades un déficit important (au moins 80 %) en URO cosynthétase, ce qui rend logique l’élévation très grande du taux des isomères du type I.

Ce déficit serait compensé par une augmentation du flux métabolique sur cette voie (augmentation d’activité de la PBG désaminase) et un allongement du temps de maturation des cellules érythrocytaires, d’où le maintien d’un taux normal d’hémoglobine.

Ces auteurs ont également démontré que l’URO cosynthétase avait un taux intermédiaire chez les porteurs hétérozygotes et que ce déficit se retrouve dans la porphyrie similaire des bovins, de l’écureuil, du chat, du porc, etc.

E - GÉNÉTIQUE :

Rappelons que la maladie de Günther est (avec la porphyrie de Doss) la seule porphyrie de transmission récessive et autosomique.

On a décrit, chez les parents hétérozygotes (cliniquement toujours normaux), un taux intermédiaire de cosynthétase et une discrète augmentation des porphyrines érythrocytaires.

L’étude des porphyrines du liquide amniotique et la mesure de l’activité de l’URO cosynthétase des cellules amniotiques permettent actuellement d’établir un diagnostic prénatal de cette maladie.

En cas de foetus atteint, le liquide amniotique est très riche en URO I et l’activité de l’URO cosynthétase des cellules amniotiques est effondrée.

F - ÉVOLUTION ET TRAITEMENT :

Le pronostic de cette maladie a été considérablement amélioré par la survenue des antibiotiques, qui limitent d’une façon efficace les surinfections des lésions cutanées.

Il faut savoir détecter une poussée hémolytique, mais cet accident reste souvent limité et ce n’est qu’exceptionnellement que son intensité et sa fréquence amènent à pratiquer des transfusions répétées et/ou une splénectomie.

La greffe de la moelle osseuse est très prometteuse ; bien qu’elle comporte aussi des risques importants, plusieurs cas traités avec grand succès ont déjà été décrits : la disparition de la photosensibilité est spectaculaire et s’accompagne d’un retour à la normale des anomalies biologiques.

G - BIOLOGIE MOLÉCULAIRE :

Il faut signaler que la plupart des malades sont des doubles hétérozygotes (porteurs d’une mutation différente sur chaque allèle), à l’exception bien sûr des malades issus de parents apparentés, qui sont de « vrais » homozygotes.

Il semble exister une certaine corrélation entre le type de la mutation (génotype) et la gravité de la maladie (phénotype) : par exemple, les malades homoalléliques pour la mutation C73R (remplacement d’une cystéine par une arginine) ont une maladie très grave, en revanche certains malades hétéroalléliques semblent plus ou moins protégés par la mutation associée.

H - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL : PORPHYRIE HÉPATOÉRYTHROPOÏÉTIQUE

En 1973, Hofstad et al publièrent un cas cliniquement semblable à une porphyrie érythropoïétique congénitale qui présentait des anomalies biologiques très différentes de celles habituellement rencontrées dans ce cadre : dans les urines, les métabolites intermédiaires entre l’uro- (8 carboxyles) et la coproporphyrine- (4 carboxyles) étaient très augmentés, en particulier le dérivé heptacarboxylique ; 50 % des porphyrines étaient du type isomérique III.

Un isomère de la coproporphyrine (isocoproporphyrine) était présent non seulement dans les porphyrines fécales et urinaires, mais aussi dans la moelle osseuse, le plasma et le foie ; les érythrocytes ne contenaient que de la protoporphyrine.

Ces données étaient très proches de celles qui sont rencontrées dans une porphyrie hépatique appelée « cutanée ».

Le nom de cette porphyrie (hépatoérythropoïétique) fut choisi puisque tous les auteurs décrivant ces cas suggèrent que les porphyrines étaient synthétisées en excès à la fois dans la moelle osseuse et le foie.

En 1981, Elder et al démontrèrent que ces cas étaient en fait des porphyries cutanées homozygotes, avec un déficit de 80 % de l’uroporphyrinogène III décarboxylase, tandis que l’on retrouvait cette enzyme déficitaire de 50 % chez les deux parents.

La similitude clinique avec la porphyrie érythropoïétique congénitale impose donc un bilan biologique et enzymatique très complet avant d’affirmer le diagnostic : la notion du type isomérique des porphyrines et la détermination du déficit enzymatique spécifique sont essentielles.

Protoporphyrie :

Cette porphyrie, encore appelée protoporphyrie érythrohépatique ou érythropoïétique, est la dernière porphyrie individualisée, en 1961.

Contrairement aux précédentes, elle serait (pour certains auteurs) à la fois hépatique et érythropoïétique, et, fait majeur qui explique pourquoi elle a été individualisée relativement tard, les urines des malades ne présentent aucune anomalie dans leur taux de porphyrines.

A - CLINIQUE :

Il s’agit d’une photosensibilité dont l’expression est couramment étiquetée « urticaire solaire » ; quelques minutes après l’exposition à la lumière solaire surviennent sur les parties découvertes un prurit plus ou moins intense et surtout une sensation de brûlure très vive, suivis d’un érythème discrètement oedémateux.

L’évolution des lésions est variable, pouvant aller de la régression rapide sans cicatrice au passage à des lésions eczémateuses persistantes et laissant des cicatrices plus ou moins déprimées.

Ces lésions peuvent être obtenues expérimentalement en irradiant la peau avec un faisceau lumineux d’une longueur d’onde voisine de 400 nm (proche UV), correspondant à la bande d’absorption lumineuse maximale des porphyrines.

Les lésions surviennent le plus souvent chez le sujet dès l’enfance, parfois même pendant la première année ; mais il n’est pas rare de découvrir la maladie chez des sujets adultes présentant une très discrète photosensibilité, voire même au cours d’une exploration familiale systématique.

L’évolution de cette porphyrie est habituellement bénigne, cependant, on a décrit quelques complications :

– la plus fréquente est la survenue d’une lithiase biliaire : les calculs sont constitués alors presque essentiellement de protoporphyrine (PROTO) ;

– une cirrhose est également à craindre chez ces malades (1 à 2 %), avec souvent une évolution rapidement défavorable : à l’autopsie, le foie apparaît noir, finement nodulaire.

Des dépôts massifs de pigments (PROTO) sont retrouvés dans les cellules de Küpffer, les canalicules biliaires, parfois même le cytoplasme parenchymateux et les espaces porte ;

– une anémie hypochromique discrète n’est pas rare ; on a également décrit un processus hémolytique et une anémie sidéroblastique.

Cependant, le métabolisme du fer est presque toujours normal dans ces cas.

B - DONNÉES BIOLOGIQUES :

– Sang : l’élévation importante de la PROTO érythrocytaire est le caractère le plus constant de cette maladie ; cette élévation est variable chez le même malade, avec souvent une accentuation notable pendant la belle saison.

Une fluorescence rouge sous UV est décelable dans quelques normoblastes, mais surtout dans les réticulocytes et dans la fraction la plus jeune des cellules érythrocytaires ; les cellules plus mûres ne sont pas fluorescentes, car la PROTO est déversée facilement dans le plasma.

Contrairement aux deux autres cas d’élévation de la PROTO érythrocytaire (anémie en voie de réparation et saturnisme), la PROTO est libre, alors qu’elle forme un complexe avec le zinc dans les autres cas.

Les érythrocytes riches en PROTO sont facilement hémolysés sous irradiation lumineuse à 400 nm.

– Selles : une élévation nette de la PROTO fécale est souvent retrouvée chez ces malades, mais ce caractère n’est pas constant.

– Urines : leur normalité est habituelle. Une élévation de la coproporphyrinurie devrait faire rechercher systématiquement une complication hépatique.

C - ANOMALIE ENZYMATIQUE :

Plusieurs équipes ont démontré le déficit enzymatique spécifique de cette maladie : que ce soit dans la moelle osseuse, les lymphocytes, le foie ou les fibroblastes, la ferrochélatase (ou hème synthétase) a une activité de 30 à 50 % par rapport à la normale.

Le point non résolu pour cette porphyrie est celui de la source du taux anormal de la PROTO : tandis que certains auteurs affirment que la majeure partie de cette porphyrine est synthétisée dans le foie (la PROTO fécale serait parfois plus élevée journellement que la quantité comprise dans l’ensemble des globules rouges circulants ; certains sujets auraient une PROTO fécale élevée sans élévation notable dans les érythrocytes ; l’ALA synthétase hépatique serait assez souvent modérément élevée), d’autres considèrent que seule la moelle osseuse est ici en jeu (la PROTO fécale peut être estimée avoir été synthétisée dans les réticulocytes, puis déversée dans le plasma d’où elle est captée par le foie ; les anomalies hépatiques vues chez certains malades peuvent être secondaires à l’accumulation de la PROTO d’origine érythrocytaire) ; il serait donc en fait inutile de postuler l’existence d’une hypersynthèse hépatique dans cette maladie.

L’utilisation récente de la transplantation hépatique pour sauver des malades en insuffisance terminale a permis de confirmer l’origine médullaire très prédominante (si ce n’est exclusive) de la PROTO en excès dans l’organisme : en effet, le taux de la PROTO érythrocytaire reste chez tous les malades au moins dix fois supérieur à la normale, malgré l’apport d’un tissu hépatique fonctionnel et non enzymatiquement déficitaire.

D - GÉNÉTIQUE :

La protoporphyrie est transmise chez l’homme en général selon le mode dominant et autosomique ; on a décrit une maladie identique chez le bovin, de transmission récessive.

La pénétrance de la maladie est variable, et les sujets « porteurs », sans traduction phénotypique, ne sont pas rares.

Il a été démontré récemment que la plupart des malades présentent non seulement un gène délétère mais aussi un gène normal « faible » (reçu du parent sain) ; ainsi s’explique leur activité enzymatique, presque toujours nettement inférieure à 50 % de la normale, et le fait que beaucoup de porteurs ne présentent pas d’expression clinique s’ils n’ont reçu que le gène délétère.

Plusieurs cas homozygotes ont été publiés : cliniquement et biochimiquement rien ne permet de les distinguer des autres cas, sauf l’effondrement de la ferrochélatase lymphocytaire (10 % de la normale).

E - TRAITEMENT :

Le bêtacarotène administré per os exerce un effet relativement efficace dans la protection de ces malades contre les effets de la lumière solaire.

Il formerait un complexe avec la PROTO de la peau, empêchant ainsi sa transformation en produit phototoxique. Aucun effet toxique du bêtacarotène n’a été relevé, en particulier pas d’augmentation de la vitamine A.

La transplantation hépatique semble actuellement le seul traitement efficace dans les formes avec atteinte sévère du foie.

Le chirurgien doit éviter les complications liées aux brûlures profondes peropératoires.

F - BIOLOGIE MOLÉCULAIRE :

L’hétérogénéité des mutations semble très importante comme dans toutes les porphyries.

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