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Hépatologie
Porphyries hépatiques
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

Les porphyries sont des maladies métaboliques caractérisées par des anomalies de la synthèse de l’hème avec accumulation et excrétions des précurseurs de l’hème : les porphyrines.

Les porphyrines sont des pigments rouges de structure cyclique tétrapyrrolique.

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Suivant les substituants (acétyle, propionyle, méthyle, vinyle...) qui leur sont associés, on définit différents types de porphyrines : uro-, copro- et protoporphyrines.

La liaison d’un atome de fer à un noyau protoporphyrique donne un noyau « hème ».

La synthèse de l’hème dépend de huit enzymes.

Chaque type de porphyrie correspond à une diminution d’activité d’une enzyme de cette chaîne.

Les gènes codant pour chacune de ces enzymes sont désormais connus et séquencés.

L’hème est un constituant de toutes les hémoprotéines. Les plus connues sont l’hémoglobine, la myoglobine, les peroxydases, la catalase et les cytochromes.

Toutes les cellules de l’organisme sont capables de synthétiser l’hème ; néanmoins la synthèse la plus importante se fait dans la moelle osseuse pour la production d’hémoglobine.

Le foie synthétise environ 20 % de l’hème de l’organisme en particulier pour la synthèse des cytochromes P-450 qui jouent un rôle capital dans le métabolisme des xénobiotiques. Un déficit complet de la synthèse de l’hème est incompatible avec la vie.

Les déficits sont donc toujours partiels.

Cliniquement, les porphyries peuvent toucher le système nerveux, la peau et le foie.

Beaucoup de patients sont asymptomatiques et ce sont des facteurs génétiques associés ou environnementaux qui font s’exprimer la maladie.

Parmi les facteurs déclenchants, en particulier des crises aiguës, les plus habituels sont les médicaments. Les plus fréquemment responsables sont les barbituriques, les oestrogènes, les phénytoïnes et les sulfamides.

Le foie est doublement impliqué dans les porphyries.

Tout d’abord en tant que site de production des porphyrines en excès.

C’est le cas dans les porphyries aiguës et dans la porphyrie cutanée tardive.

Ensuite, le foie peut être le siège de l’accumulation de certaines porphyrines aboutissant à une hépatopathie chronique.

C’est le cas dans la porphyrie cutanée tardive et la protoporphyrie.

Par ailleurs, certaines hépatopathies chronique, notamment virales, peuvent être le facteur déclenchant de l’expression clinique de certaines porphyries comme la porphyrie cutanée tardive.

Le foie n’est pas impliqué dans la porphyrie érythropoïétique familiale ou maladie de Günther que nous n’étudierons pas ici.

Les dosages des porphyrines sanguine, fécale et urinaire sont délicats.

Pour le dosage des porphyrines urinaires, il faut éviter l’exposition à la lumière, la température élevée et les contaminations bactériennes.

Pour le dosage des porphyrines fécales, il est indispensable de demander au malade d’éviter pendant 3 jours, tout aliment comprenant de la chlorophylle ou de la protoporphyrine (viande saignante par exemple).

Cascade de synthèse de l’hème et porphyries associées :

A - ACIDE DELTA AMINOLÉVULINIQUE SYNTHÉTASE :

La première réaction de la synthèse de l’hème se fait dans la lumière mitochondriale par l’enzyme acide delta aminolévulinique synthétase (ALA-synthétase).

Deux gènes nucléaires codent pour cette enzyme.

L’un n’est exprimé que dans la moelle osseuse par les précurseurs des globules rouges, le second, ubiquitaire, est exprimé dans les autres cellules de l’organisme notamment dans le foie.

Dans le foie, l’hème effectue un rétrocontrôle négatif sur cette enzyme en diminuant sa synthèse mais également sa translocation dans la mitochondrie.

Le fer n’interviendrait pas dans la régulation de l’ALA-synthétase ubiquitaire alors qu’il contrôle celle de l’ALAsynthétase spécifique de la lignée érythroïde (présence d’un iron responsive element). Il n’existe pas de cas de déficit connu de ces enzymes.

En revanche, la carence en hème qui peut se démasquer dans les déficits enzymatiques en aval dans la chaîne de synthèse de l’hème stimule l’activité de l’ALA-synthétase et aggrave la production de précurseurs de l’hème.

B - DÉFICIT EN ACIDE DELTA AMINOLÉVULINATE DÉSHYDRATASE :

L’acide delta aminolévulinate déshydratase (ALAD) est la deuxième enzyme de la chaîne de synthèse de l’hème.

Elle catalyse la formation de porphobilinogène (PBG) à partir de deux molécules d’ALA.

Elle est présente en abondance dans le foie (100 fois plus que l’ALA-synthétase).

Elle est inhibée par le plomb et par la succinylacétone analogue de l’ALA présent chez les patients atteints de tyrosinémie héréditaire.

1- Épidémiologie :

Le déficit congénital en ALAD est une maladie très rare, autosomique récessive. Seulement quatre cas ont été rapportés dans la littérature.

Les manifestations cliniques seraient également secondaires à une hyperexpression réactionnelle de l’ALAsynthétase.

Deux patients ont présenté la maladie à l’âge de 15 ans, un dès la naissance et le quatrième vers 60 ans.

Les patients hétérozygotes sont totalement asymptomatiques.

Ils seraient néanmoins des patients potentiellement à risque en cas d’exposition à des produits inhibant l’ALAD, comme le plomb ou le trichloréthylène.

2- Génétique :

Le gène codant pour l’ALAD est localisé en 9q34.

Son expression est régulée par deux promoteurs différents dont un spécifique de la lignée érythrocytaire.

Les anomalies génétiques en cause sont multiples.

Il s’agit de mutations ponctuelles aboutissant à un changement d’acide aminé.

Les patients sont tous des doubles hétérozygotes.

3- Clinique :

Cliniquement, la maladie se présente sous la forme de crises aiguës semblables à celles observées dans la porphyrie aiguë intermittente (PAI) avec douleurs abdominales, vomissements, douleurs des membres et paralysie, polyneuropathie.

Comme dans la PAI, elles peuvent être provoquées par le stress, la prise d’alcool, le jeûne.

4- Diagnostic :

Sur le plan biologique, il existe une élévation de l’ALA urinaire avec un PBG urinaire très peu élevé. Les porphyrines urinaires sont également élevées.

L’activité de l’ALAD érythrocytaire et non érythrocytaire est effondrée chez les patients atteints et diminuée de 50 % chez leurs parents.

5- Traitement :

Il repose sur l’administration intraveineuse de glucose et la perfusion d’hème au cours des crises aiguës et la suppression des facteurs déclenchants.

Dans un cas sévère, la transplantation hépatique a permis d’améliorer le patient.

B - PORPHYRIE AIGUË INTERMITTENTE :

La porphyrie aiguë intermittente (PAI) résulte d’un déficit en porphobilinogène désaminase (PBGD), troisième enzyme de la cascade de synthèse de l’hème.

Ce déficit induit une hyperexpression de la 5-aminolévulinate synthétase.

Le tout aboutit dans le foie à une production en excès des précurseurs qui sont éliminés en très forte quantité dans les urines.

Bien que l’origine principale de la production d’ALA et de PBG soit hépatique, il n’y a pas d’atteinte du foie dans la PAI.

1- Épidémiologie :

C’est la plus fréquente des porphyries aiguës.

Elle se transmet sur le mode autosomique dominant à pénétrance variable.

Elle touche préférentiellement la femme. Dans les pays occidentaux, la prévalence de la maladie serait de l’ordre de 1 à 2 pour 100 000.

La Suède est une exception avec une prévalence particulièrement élevée pouvant atteindre 1 pour 1 000 dans le nord du pays.

La pénétrance de la maladie est variable et, dans les familles atteintes, 80 à 90 % des porteurs du gène sont asymptomatiques.

2- Génétique :

Le gène codant pour la PBGD est situé sur le chromosome 11 en position q24.

La transcription de ce gène produit deux acides ribonucléiques messagers (ARNm) différents, chacun étant sous le contrôle de deux promoteurs.

Le premier est actif dans l’ensemble des cellules de l’organisme, le deuxième est spécifique de la lignée érythropoïétique.

Les patients atteints de PAI ont une activité de PBGD diminuée de 50 % dans toutes les cellules de l’organisme.

Une exception concerne les mutations touchant l’exon-1 du gène.

Celui-ci n’étant pas présent dans l’ARNm spécifique de la lignée érythrocytaire, l’activité enzymatique est normale dans les globules rouges.

Dans la PAI classique, une centaine de mutations ont été décrites.

Soixantequinze pour cent sont des substitutions d’une base.

Ces mutations aboutissent à l’absence de synthèse par l’allèle muté dans 85 % des cas et à la synthèse d’une protéine anormale dans les 15 % restants.

Il n’y a pas de relation claire entre le type de mutation et la sévérité de la symptomatologie.

Si une même mutation est retrouvée dans environ 50 % des familles atteintes en Suède et une autre dans 30 % des familles en Hollande, en dehors de ces régions, chaque famille présente une mutation qui lui est propre.

3- Clinique :

Les douleurs abdominales sont le symptôme le plus fréquent.

Elles sont intenses et diffuses. L’examen clinique et les examens radiologiques sont normaux.

Elles peuvent s’accompagner de nausées, de vomissements et d’une constipation.

Des manifestations végétatives (tachycardie, hypertension artérielle), une fébricule discrète, une hypersudation et une insomnie sont également fréquentes.

Ce tableau doit faire rechercher la classique coloration rouge « porto » des urines qui oriente vers la recherche d’une porphyrinurie.

Dans 20 à 30 % des cas, les douleurs abdominales s’accompagnent de manifestations psychiatriques (dépression, anxiété, hallucinations...).

L’évolution de la crise aiguë est le plus souvent favorable en quelques jours.

Il peut arriver que la prolongation de la crise entraîne une perte de poids importante pouvant conduire à une cachexie.

Les crises sévères s’accompagnent de signes neurologiques à type de confusion : torpeur, crise d’épilepsie ou de parésies motrices touchant les membres.

L’atteinte des nerfs crâniens (le VII et le X sont le plus fréquemment touchés) peut aboutir à un tableau de paralysie bulbaire et au décès du patient.

Lorsque les manifestations neurologiques apparaissent, il faut toujours redouter leur extension qui peut aboutir à des quadriplégies (pseudo-Guillain-Barré) menaçant le malade de paralysie respiratoire, voire de mort subite.

Ces manifestations nécessitent l’hospitalisation en unité de réanimation et la régression des paralysies est relativement lente, en moyenne 10 mois.

L’hyponatrémie est fréquente mais pas systématique.

Elle peut être liée soit à une surcharge hydrique intempestive, soit à une perte d’origine digestive, soit à une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (ADH).

Les crises aiguës sont le plus souvent déclenchées par des médicaments ou des produits inducteurs du cytochrome P450.

Des facteurs hormonaux sont également en cause.

Ainsi, la maladie s’exprime plus volontiers chez les femmes et les crises sont plus fréquentes en période prémenstruelle.

Le jeûne, l’alcool, le stress, la fatigue peuvent également favoriser les crises.

L’atteinte du système nerveux semble être à l’origine des symptômes.

La physiopathologie de cette atteinte n’est à l’heure actuelle pas bien connue.

Les taux élevés de ALA et le déficit en hème pourraient avoir une toxicité sur le système nerveux, directe pour l’ALA, secondaire à des troubles du métabolisme du tryptophane pour l’hème.

4- Diagnostic :

Le diagnostic de porphyrie aiguë repose sur la mise en évidence, pendant la crise aiguë, de taux élevés de ALA et de PBG dans les urines et dans le sang.

Le diagnostic génétique est important à poser afin de dépister les porteurs du gène muté susceptibles de faire des crises en cas d’exposition à un facteur favorisant notamment médicamenteux.

Le dépistage était auparavant basé sur le dosage de l’activité de la PBGD érythrocytaire.

Outre le fait que certaines PAI ne s’accompagnent pas d’une diminution de l’activité de la PBGD dans le globule rouge, des porteurs du gène peuvent avoir une activité dans la limite de la normale en dehors des crises.

Le diagnostic génétique précis de la mutation est donc important à déterminer.

Il nécessite le plus souvent un séquençage complet des exons.

5- Traitement :

En cas de crise aiguë, il faut supprimer tout facteur susceptible de l’avoir provoquée.

Le traitement repose ensuite sur les antalgiques essentiellement chlorpromazine et péthidine, les antiémétiques et la réhydratation.

Les apports en hydrates de carbone peuvent être bénéfiques.

Les analogues de la LH-RH (luteinizing hormone-releasing hormone) ont été utilisés pour bloquer l’ovulation en cas de crise prémenstruelle permettant de diminuer l’intensité de la crise.

La perfusion d’hème est efficace dans la crise aiguë.

L’hème permet en effet, chez les patients porphyriques, de diminuer l’excrétion urinaire d’ALA, de PBG et de porphyrines.

L’efficacité de ce traitement a initialement été démontrée à la fin des années 1960 en utilisant de l’hématine.

Ce composé était instable et à l’origine de complications, en particulier d’anomalies de la coagulation et de thrombophlébites.

Celles-ci atteignaient jusqu’à 38 % des patients dans une série.

À la fin des années 1980, un dérivé de l’hème plus stable a été commercialisé : l’hème arginate (Normosangt).

Avec ce composé, les thrombophlébites paraissent beaucoup plus rares (moins de 1 % des patients traités).

Administré suffisamment précocement (dans les premières 24 heures), l’hème arginate est constamment efficace dans le traitement de la crise.

Les cas décrits d’échec du traitement correspondent le plus souvent à des patients traités tardivement présentant déjà des signes neurologiques.

La posologie habituellement utilisée est de 3 mg/kg/j.

Le traitement préventif consiste à éviter les drogues suspectes de provoquer des crises aiguës notamment les contraceptifs oestroprogestatifs et les autres facteurs déclenchants.

Ce traitement préventif est également nécessaire chez les patients porteurs du gène n’ayant jamais présenté de crise.

C - PORPHYRIE CUTANÉE TARDIVE :

La porphyrie cutanée symptomatique ou porphyrie cutanée tardive (PCT) est la plus fréquente des porphyries.

Elle est caractérisée par un déficit en uroporphyrinogène-décarboxylase (UPG-D) d’origine hépatique ou tissulaire diffus selon le type de PCT.

Elle a pour conséquence l’accumulation d’uroporphyrine entraînant des manifestations cutanées souvent au premier plan et une atteinte hépatique.

Par ailleurs, certaines hépatopathies chroniques notamment virales sont souvent des facteurs déclenchants de l’expression clinique de la maladie.

Il n’y a pas de crise douloureuse ni de manifestation neuropsychiatrique.

1- Épidémiologie :

Trois ou quatre types de PCT peuvent être individualisés :

– le type I ou PCT sporadique correspond à un déficit exclusivement hépatique de l’activité enzymatique ; il est le plus souvent observé chez des patients masculins entre 40 et 50 ans ; il représente 85 % des PCT en France et s’accompagne fréquemment d’une atteinte hépatique ; son apparition est déclenchée par des facteurs inducteurs ; l’activité enzymatique de l’UPG-D dans les globules rouges de ces patients est normale ;

– le type II ou PCT familiale est en rapport avec un déficit tissulaire diffus de l’enzyme et correspond à une maladie autosomique dominante ; il apparaît plus précocement, parfois avant même la puberté et est observé également dans les deux sexes ; plusieurs membres de la famille peuvent en être cliniquement atteints.

L’activité UPG-D est diminuée de 50 % dans les globules rouges de ces patients ;

– le type III, exceptionnel, est la porphyrie hépatoérythrocytaire qui correspond à une forme homozygote de la PCT familiale ; les manifestations cliniques apparaissent avant la puberté ;

– le type IV est discuté : il s’agit de la forme toxique où l’inhibition de l’UPG-D intrahépatique est induite par un agent chimique exogène.

2- Génétique :

Le gène de l’UPG-D est situé sur le chromosome 1 (1p34).

Il mesure environ 3 kb et contient 10 exons.

Dans la PCT familiale autosomique dominante, les anomalies en cause sont le plus souvent des mutations ponctuelles.

3- Clinique :

La PCT associe des manifestations cutanées, souvent au premier plan et une atteinte hépatique.

* Atteinte cutanée :

Elle consiste en des vésicules ou des bulles cutanées plus ou moins douloureuses prédominant au niveau des zones exposées au soleil.

Elles peuvent apparaître après des traumatismes minimes.

Les lésions cutanées peuvent s’éroder ou s’infecter.

Elles vont cicatriser lentement en laissant des cicatrices plus souvent hyperqu’hypopigmentées.

On a également décrit une hypertrichose faciale, une hyperpigmentation, une alopécie.

Ces manifestations associées à la coloration rouge foncé ou brune des urines permettent souvent d’affirmer le diagnostic.

Ces lésions cutanées sont proches de celles observées dans la porphyrie variegata et la coproporphyrie héréditaire.

* Atteinte hépatique :

Elle est fréquente et le plus souvent asymptomatique.

Les lésions histologiques du foie sont variables, soit mineures à type de stéatose, sidérose et inflammation portale discrète, soit majeures à type de fibrose ou cirrhose.

Les perturbations du bilan hépatique ne sont pas spécifiques.

On note souvent une élévation modérée des transaminases et des phosphatases alcalines.

Le fer sérique et la ferritinémie sont souvent modérément augmentés.

Plus spécifique, mais inconstante, est la présence dans les hépatocytes de cristaux d’uroporphyrines en forme d’aiguille.

La survenue d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) est plus fréquente au cours de la PCT.

Les mécanismes favorisant le développement d’un CHC restent incertains.

Il se développe surtout en présence d’une cirrhose constituée et après une évolution prolongée (supérieure à 10 ans) d’une PCT symptomatique et non traitée.

Par ailleurs des PCT « paranéoplasiques » ont été rapportées au cours du CHC.

4- Diagnostic :

Le diagnostic de PCT repose sur la franche augmentation des porphyrines urinaires, principalement l’isomère I de l’uroporphyrine et l’isomère III de la porphyrine hépatocarboxylique et aussi des coproporphyrines avec un rapport uroporphyrines/ coproporphyrines supérieur à trois.

L’ALA et le PBG sont le plus souvent normaux.

Le type de PCT est déterminé par le dosage de l’activité UPG-D érythrocytaire.

5- Facteurs déclenchants :

L’expression clinique de la maladie et surtout des formes sporadiques est liée à certains facteurs déclenchants qui sont essentiellement :

– l’alcool ;

– la surcharge en fer ;

– une hépatopathie associée souvent virale ;

– les médicaments.

* Alcool :

Un éthylisme est fréquemment noté chez les patients exprimant une PCT. Les mécanismes d’action sont discutés.

L’ingestion d’alcool entraîne une diminution de l’UPG-D et une augmentation de L’ALA-synthétase.

* Rôle du fer :

La surcharge en fer joue un rôle primordial parmi les facteurs déclenchant l’apparition clinique de la PCT.

Elle est fréquente même si elle est le plus souvent modérée.

Le fer sérique est élevé chez plus de 60 % des patients et une sidérose hépatique est décrite chez au moins 80 % des malades.

Le fer inhibe l’activité de l’UPG-D. In vitro, deux mécanismes ont été proposés :

– une interaction directe entre le fer et l’UPG-D, soit par un mécanisme oxygène indépendant quand le fer interagit avec le groupe sulfhydryle du site catalytique de l’enzyme, soit par un mécanisme oxygène dépendant quand le fer, en présence d’électron libre, forme des radicaux libres qui détériorent l’enzyme ;

– une interaction indirecte par la production via le fer de radicaux libres qui peuvent réagir, soit avec l’uroporphyrinogène le substrat de l’enzyme, soit avec une autre cible pour former un inhibiteur de l’enzyme.

In vivo, Elder et al ont montré une diminution de l’activité de l’UPG-D dans le foie chez les patients atteints de PCT avec retour à la normale après traitement par saignées dans la forme sporadique et à 50 % de la normale dans la forme familiale.

Dans les deux types de PCT, l’expression clinique de la maladie est favorisée par un mécanisme dépendant du fer qui inactive les sites actifs de l’UPG-D dans le foie.

Cette diminution de l’activité de l’enzyme conduit à l’accumulation de cristaux d’uroporphyrine dans le foie.

Une étude morphométrique montre que ces cristaux et les dépôts de fer sont plus nombreux dans le foie et surviennent plus précocement au cours des formes familiales suggérant que la diminution plus importante de l’activité de l’UPG-D observée dans les formes familiales augmente la sensibilité à l’effet toxique du fer.

Le rôle primordial du fer est attesté par la place essentielle des saignées dans le traitement curatif des PCT.

La cause de la surcharge en fer reste incertaine.

Une augmentation de l’absorption intestinale du fer a été démontrée.

Plusieurs études ont montré une association entre l’existence de mutations du gène de l’hémochromatose génétique (gène HFE) et la PCT.

Deux études, anglaise et australienne, ont trouvé la mutation C282Y chez 44 % des patients atteints de PCT sporadique, 17 % de ces patients étaient homozygotes dans l’étude anglaise et 11 % dans l’étude australienne.

L’association de la PCT avec une autre mutation du gène HFE (H63D) a été rapportée par une étude italienne.

Ainsi, une association fortuite avec le gène HFE s’observe dans près de la moitié des cas et joue sans doute un rôle important dans l’expression de la maladie dans certaines populations.

L’excès d’alcool et l’infection par le virus C pourraient également favoriser l’hépatotoxicité par l’intermédiaire du fer.

* Hépatopathies associées : rôle des virus hépatotropes

Toutes les causes d’hépatopathie chronique semblent pouvoir favoriser l’expression clinique de la maladie.

Au premier rang, l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) joue un rôle important.

De fortes prévalences de l’anticorps anti-VHC (entre 58 et 91 %) sont retrouvées au cours des PCT sporadiques dans les populations du sud de l’Europe, en Écosse et aux États-Unis.

Si certaines études ont rapporté des prévalences d’anticorps anti-VHC plus faibles, elles sont toujours supérieures à celles observées dans la population générale.

De plus, la prévalence des anticorps anti-VHC augmente avec la sévérité des lésions histologiques dans la plupart des études.

Les mécanismes par lesquels le virus C déclenche l’expression clinique de la PCT restent mal connus.

Le virus d’immunodéficience humaine et le virus de l’hépatite B (VHB) ont également été impliqués mais avec une fréquence moindre que le VHC dans le déclenchement de PCT.

Enfin, deux cas de PCT sporadique apparus au cours d’une hépatite virale A prolongée ont été décrits.

Ceci suggère que le rôle spécifique de tel ou tel virus a peutêtre moins d’importance que la durée de l’atteinte hépatique.

* Rôle des médicaments :

De très nombreux médicaments, notamment la plupart des drogues « porphyrogéniques » se sont révélés facteurs déclenchants ou aggravants de PCT.

Certains malades peuvent avoir pris ces médicaments pendant de nombreuses années avant que la maladie ne se développe.

Parmi ceux qui sont le plus fréquemment en cause, citons les contraceptifs oraux contenant des oestrogènes, les barbituriques, les sulfamides, les antiépileptiques, la cyclophosphamide. Enfin, des cas de pseudo-PCT ont été rapportés chez le transplanté hépatique et pourraient être dus à la ciclosporine.

L’ingestion accidentelle d’hexachlorobenzène et l’exposition au tétrachloro-dibenzo-p-dioxine peuvent déclencher des PCT.

6- Traitement :

Le traitement préventif repose d’abord sur la suppression des facteurs déclenchants que sont l’alcool et les médicaments porphyrogéniques, mais aussi sur la prévention des hépatites A et B par la vaccination.

Les saignées (250 à 500 mL) espacées de 10 à 12 jours permettent d’obtenir une amélioration clinique puis biologique en 6 mois environ, voire plus.

Le traitement par desféroxamine donne des résultats comparables.

La chloroquine (Nivaquinet) à la dose de 200 à 250 mg par semaine pendant 4 à 6 mois a une efficacité reconnue mais est potentiellement hépatotoxique.

Le taux de rechute est plus important qu’avec les saignées.

La surveillance s’effectue sur la ferritinémie, le fer sérique et les taux de porphyrines urinaires.

D - COPROPORPHYRIE HÉRÉDITAIRE :

La coproporphyrie héréditaire (CH) est une porphyrie aiguë rare due à un déficit en coproporphyrinogène oxydase.

Cette enzyme, sixième dans la cascade de synthèse de l’hème, catalyse la réaction produisant du protoporphyrinogène (PPG) à partir du coproporphyrinogène (CPG).

La très forte augmentation de l’excrétion fécale de CPG permet de porter le diagnostic de CH devant un tableau clinique de porphyrie aiguë.

1- Épidémiologie :

La CH est beaucoup moins fréquente que la PAI ou la porphyrie variegata.

Elle se transmet sur le mode autosomique dominant.

Comme pour la PAI, de nombreux porteurs du gène restent cliniquement asymptomatiques et moins de 30 % d’entre eux développent des crises aiguës.

On note une prédominance féminine dans l’expression de la maladie.

2- Génétique :

Le gène codant pour la coproporphyrinogène oxydase est situé sur le chromosome 3q12.

Il mesure 14 kb et contient sept exons pour six introns.

Il contient deux signaux de polyadénylation qui pourraient expliquer que son expression, placée sous le contrôle d’un promoteur unique est différente dans les cellules érythrocytaires et non érythrocytaires.

La maladie est génétiquement très hétérogène.

3- Clinique :

La symptomatologie des crises aiguës est identique à celle observée dans la PAI.

Il s’y ajoute la photosensibilité qui n’est pas présente en cas de PAI. Un ictère est présent dans 15 à 20 % des attaques.

Il semble favoriser les manifestations de photosensibilité, peut-être par un mécanisme d’inhibition de la bilirubine sur la coproporphyrinogène oxydase.

Si les crises paraissent moins sévères que dans la PAI, des cas de paralysie respiratoire mortelle ont été rapportés.

4- Diagnostic :

Le diagnostic au cours de la crise repose sur la mise en évidence d’une élévation très importante du CPG dans les fèces et dans les urines.

L’examen aux ultraviolets montre typiquement une fluorescence rouge intense.

En phase aiguë, il existe également une élévation du PBG et de l’ALA urinaires qui peuvent revenir à la normale entre les crises.

5- Traitement :

Le traitement de la crise, identique à celui de la PAI, repose sur l’éviction des facteurs déclenchants, la réhydratation, les antalgiques et désormais sur l’administration d’hème.

Celle-ci est aussi efficace dans la CH que dans la PAI.

E - PORPHYRIE VARIEGATA :

La porphyrie variegata (PV) est due à la diminution d’activité de la protoporphyrinogène oxydase (PPO), septième enzyme de la synthèse de l’hème.

Elle associe une photosensibilisation cutanée à des crises aiguës.

1- Épidémiologie :

La PV a été décrite dans tous les continents.

Elle est particulièrement fréquente en Afrique du Sud chez les Boers, où la prévalence peut atteindre 3/1 000.

Les différentes familles atteintes semblent avoir un ancêtre commun installé en Afrique du Sud vers la fin du XVIIe siècle.

La maladie se transmet selon le mode autosomique dominant. Quelques cas de déficit homozygote ont été décrits.

2- Génétique :

Le gène codant pour la PPO est situé sur le bras long du chromosome 1 (1q23). De nombreuses mutations ont été identifiées.

La plus fréquente, à l’origine des cas rapportés en Afrique du Sud touche le codon 59 (C- > T).

Certains patients sont doublement hétérozygotes. Un cas d’homozygote vrai a été décrit.

3- Clinique :

La maladie se manifeste le plus souvent entre 30 et 40 ans.

La PV associe des manifestations cutanées et des crises aiguës comparables aux crises observées dans la porphyrie aiguë intermittente et dans la coproporphyrie héréditaire.

Le caractère plus fréquent des crises chez la femme, notamment en période prémenstruelle, observé dans la PAI ne se retrouve pas dans la PV.

Les crises paraissent finalement plus rares dans la PV que dans la PAI et sont également moins sévères.

Ainsi, un traitement par hème a été nécessaire dans moins de 50 % des crises en cas de PV contre près de 80 % en cas de PAI.

Chez les patients homozygotes ou doubles hétérozygotes, les manifestations cutanées sont particulièrement précoces, pouvant apparaître quelques jours après la naissance.

Elles finissent par aboutir à de véritables photomutilations.

Les patients présentent également des crises d’épilepsie et une fois sur deux un retard mental.

Les crises aiguës n’ont pas été décrites chez ces patients.

4- Diagnostic :

Le marqueur de la PV est l’élévation du PPG fécal.

Sa concentration est environ de dix fois la normale (soit autour de 1 000 nmol/g) en dehors des épisodes aigus. Les concentrations urinaires et fécales de CPG sont également élevées.

Au cours de la crise, les taux urinaires de ALA et de PBG sont très élevés. Ils reviennent ensuite à des valeurs normales ou discrètement élevées.

La mesure fluorométrique des porphyrines plasmatiques (maximum à 626 nm) permet de distinguer spécifiquement la PV des autres porphyries ainsi que les patients porteurs du gène muté restés asymptomatiques.

Les globules rouges ne contiennent pas de PPO.

Il n’est donc pas possible d’en doser l’activité comme dans la PCT ou la PAI.

La recherche de la mutation a un intérêt en Afrique du Sud où 95 % des cas sont associés à une mutation unique.

Elle permet donc de dépister efficacement les sujets porteurs du gène asymptomatiques.

Dans les autres cas, elle est limitée par l’importante hétérogénéité génétique de la PV.

5- Traitement :

Le traitement des crises aiguës est identique à celui proposé dans la PAI.

Il consiste donc à la suppression du ou des facteurs déclenchants et éventuellement à l’administration d’hème.

Le traitement des lésions cutanées consiste à se protéger au maximum de l’exposition au soleil.

Les â-carotènes paraissent peu efficaces.

F - PROTOPORPHYRIE :

La protoporphyrie (PT) est due à un déficit en ferrochélatase (hème synthétase), enzyme aboutissant à la synthèse de l’hème à partir de la protoporphyrine (PROTO).

Ses manifestations cliniques sont dues à l’hyperproduction des précurseurs de l’hème et notamment la PROTO.

Elle se caractérise par une photosensibilité cutanée et peut s’accompagner d’une hépatopathie chronique.

Les taux de porphyrines urinaires sont normaux chez ces malades.

La PT n’est pas à proprement parler une porphyrie hépatique car la majeure partie de la production de PROTO en excès se fait dans la moelle osseuse et non pas dans le foie.

1- Épidémiologie, génétique :

La PT se transmet le plus souvent selon un mode autosomique apparemment dominant.

Quelques cas de transmission récessive ont cependant été décrits.

La pénétrance de la maladie paraît être en fait très variable et le mode de transmission exact n’est pas encore tranché.

La maladie semble s’exprimer préférentiellement chez les hommes plutôt que chez les femmes.

Le gène codant pour la ferrochélatase est situé sur le chromosome 18q22.

Différents types de mutations ont été décrits (non-sens, anomalies d’épissage, délétions intragéniques...) dont le retentissement sur la fonction de la protéine est très variable.

Les complications hépatiques sévères ont été décrites chez des patients hétérozygotes, néanmoins, elles seraient plus caractéristiques des patients homozygotes ou doubles hétérozygotes.

2- Physiopathologie :

La maladie est due à une surcharge de l’organisme en PROTO.

Celle-ci peut avoir une double origine médullaire et hépatique. L’existence d’un modèle animal chez la souris et les résultats obtenus après transplantation hépatique ont permis de progresser dans la compréhension de la maladie.

Chez la souris, où la maladie se transmet selon un mode autosomique récessif, la maladie est corrigée par la greffe de moelle osseuse.

Cependant, les souris normales subissant une greffe de moelle osseuse à partir d’un donneur malade développent une photosensitivité mais pas de maladie hépatique.

Chez l’homme après transplantation hépatique, la photosensitivité persiste ainsi que les taux élevés de PROTO dans les globules rouges.

De plus, la surcharge hépatique en PROTO réapparaît progressivement.

Le site majeur de production de PROTO est donc la moelle osseuse.

3- Clinique :

La manifestation principale est une photosensibilité. Elle apparaît le plus souvent dès l’enfance.

Il n’est cependant pas rare de poser le diagnostic à l’âge adulte chez des patients n’ayant qu’une photosensibilité discrète.

Après exposition au soleil, il apparaît au bout de quelques minutes un prurit avec sensation de brûlure puis un érythème.

Les lésions peuvent régresser sans cicatrice ou évoluer vers des lésions eczémateuses chroniques.

L’atteinte cutanée est due à une photoactivation de la PROTO et à la production locale de radicaux libres.

L’atteinte hépatique est très variable.

La plus fréquente est la lithiase biliaire. Les calculs sont alors constitués essentiellement de PROTO. L’évolution vers une cirrhose hépatique est également à redouter.

Environ 20 % des patients présentent une élévation des taux sériques des transaminases et surtout des phosphatases alcalines et des gamma-GT.

Sur 55 malades suivis pendant 20 ans, Doss et al rapportent sept cas de cirrhose.

L’évolution est alors souvent défavorable avec une insuffisance hépatique rapidement progressive.

En tout, une trentaine de cas d’insuffisance hépatique ont été décrits essentiellement chez des patients âgés de 30 à 50 ans. Durant cette phase de la maladie, il existe une photosensitivité majeure, des douleurs abdominales importantes, une splénomégalie et une hémolyse.

L’aggravation de la cholestase aggrave la surcharge et donc la toxicité de la PROTO qui n’est plus éliminée dans la bile.

L’hémolyse peut également augmenter la production de PROTO par stimulation de l’érythropoïèse.

À ce jour, une quinzaine de patients arrivés à ce stade de la maladie ont été traités par transplantation hépatique.

À l’examen, le foie de ces patients apparaît noir avec un aspect de cirrhose micronodulaire.

Des dépôts massifs de pigments sont trouvés dans les cellules de Küpffer mais aussi dans les hépatocytes et les canaux biliaires.

Il existe une prolifération ductulaire et des aspects de cholangite. Un examen en lumière polarisée montre des cristaux caractéristiques en « croix de Malte ».

Certains patients avec insuffisance hépatique terminale présentent des symptômes neurologiques à type de polyneuropathie.

Une atteinte des nerfs crâniens est possible.

Ces signes peuvent persister, voire s’aggraver en postopératoire immédiat après transplantation hépatique.

4- Diagnostic :

L’élévation de la PROTO érythrocytaire est l’élément le plus constant.

Une fluorescence rouge en lumière ultraviolette est décelable dans les réticulocytes ; les cellules plus âgées perdent leur fluorescence, la PROTO étant déversée dans le plasma.

Il s’agit d’une élévation de la PROTO libre contrairement à l’élévation observée dans le saturnisme ou les anémies en voie de réparation où la PROTO est liée au Zn.

Une élévation de la PROTO fécale est également souvent retrouvée chez ces patients.

Il n’y a pas d’élévation des porphyrines urinaires tant que la cholestase n’est pas majeure.

La mesure de l’activité ferrochélatase ne se fait pas en routine.

5- Traitement :

Le traitement de l’atteinte cutanée consiste à éviter l’exposition au soleil et en la prise de â-carotène même si son efficacité est contestée.

L’atteinte hépatique sévère progresse rapidement et doit être considérée comme une urgence.

Les perfusions d’hème et les transfusions de globules rouges visent à diminuer la production de PROTO.

Les plasmaphérèses permettent de diminuer le pool de PROTO.

La prise de cholestyramine vise à augmenter l’excrétion biliaire de PROTO.

La transplantation hépatique peut néanmoins être le seul traitement efficace.

Ce geste peut se compliquer de brûlures intra-abdominales graves provoquées par les projecteurs éclairant le champ opératoire.

Ce risque peut être diminué par l’utilisation de filtres et de traitements visant à diminuer la PROTO sanguine en préopératoire immédiat (exsanguinotransfusions, plasmaphérèses...).

Après transplantation hépatique, il existe en général une nouvelle surcharge progressive du foie en PROTO.

La greffe de moelle osseuse qui est utilisée dans la porphyrie érythropoïétique congénitale (maladie de Günther) devrait corriger l’hyperproduction de PROTO existant dans la PT.

Elle n’a pour l’instant jamais été faite dans cette indication.

Un tel traitement pourrait être proposé aux patients présentant un risque important d’atteinte hépatique.

Des études supplémentaires sont nécessaires afin de caractériser cette population de malades.

Les transfusions répétées qui sont également efficaces dans la maladie de Günther devraient pouvoir corriger en partie l’hyperproduction de PROTO.

Elles exposent au risque de surcharge en fer qui doit être prévenu par un traitement chélateur.

Une double transplantation hépatique et de moelle osseuse pourrait être envisagée.

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