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Hématologie
Polyglobulies primitives
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

Plus de 100 ans après la description de la polyglobulie, le modèle physiopathologique qu’elle constitue reste un sujet de travail stimulant.

La somme de connaissances acquises dans le domaine de l’érythropoïèse et de sa régulation, notamment à propos des facteurs de croissance et de leurs récepteurs, a été fortement aiguillonnée par les questions qu’ont été amenés à se poser les cliniciens à propos des polyglobulies.

En contrepartie, ces connaissances ont permis l’élaboration d’une démarche logique, solidement ancrée sur des bases physiologiques, pour classer les diverses causes d’élévation de l’hématocrite.

Des études cliniques continues ont été menées parallèlement, maintenant depuis plus d’un quart de siècle, tout d’abord par le Polycythemia Vera Study Group (PVSG), constitué par Wasserman dans le courant des années 1960.

Ces études sont maintenant relayées par plusieurs groupes en Europe, notamment celui de Najean et Rain en France, de Landolfi et du Gruppo Italiano Studio Policitemia (GISP) en Italie et en Suède.

Les connaissances ainsi acquises ont permis la tenue en 1993 à Paris d’une conférence de consensus sur les aspects diagnostiques et thérapeutiques de la maladie de Vaquez.

On est très loin cependant de pouvoir considérer que tous les problèmes concernant cette maladie sont résolus.

De très sérieuses interrogations persistent en matière de stratégie thérapeutique sur les moyens de prévenir les thromboses (à la phase précoce) et la myélofibrose (à la phase tardive), et sur la responsabilité des médicaments les plus utilisés actuellement dans le risque de transformation leucémique.

Même les critères proposés pour le diagnostic sont de nouveau l’objet de discussions.

Dans le domaine de la recherche fondamentale, malgré l’espoir suscité par le modèle de l’érythrocytose familiale dominante par mutation du gène du récepteur de l’érythropoïétine (Epo), les causes de l’expansion clonale de l’hématopoïèse restent inconnues et aucune identification d’un gène candidat n’est venue pour l’instant élucider l’origine physiopathologique de la maladie de Vaquez.

Définition des polyglobulies primitives :

Les polyglobulies, au plan de leur étiologie, peuvent être classées, en fonction des connaissances actuellement acquises, en polyglobulies primitives et polyglobulies secondaires.

Par polyglobulie primitive, on entend toutes les situations où l’augmentation de la masse sanguine n’apparaît pas comme la conséquence d’une modification de facteurs extrinsèques assurant la régulation des progéniteurs érythrocytaires mais bien au contraire comme liés à une anomalie intrinsèque des cellules hématopoïétiques elles-mêmes.

La polyglobulie de Vaquez, connue dans la littérature anglo-saxonne sous le nom de polycythemia vera (PV), qui apparaît comme la conséquence d’une mutation somatique des cellules souches hématopoïétiques, en est l’exemple le plus fréquent.

Les polyglobulies familiales primitives en sont un autre exemple beaucoup plus rare et de connaissance plus récente.

Les polyglobulies secondaires sont, en revanche, la conséquence de modifications de l’environnement des cellules hématopoïétiques, avant tout augmentation d’un facteur de croissance extrinsèque aux progéniteurs érythrocytaires. L’exemple le plus classique est l’élévation du taux d’Epo.

L’augmentation de la stimulation de l’érythropoïèse par l’Epo est le plus souvent la conséquence d’une affection acquise.

Les polyglobulies secondaires à l’anoxie ou à une sécrétion ectopique d’Epo sont les plus fréquentes.

Les polyglobulies secondaires sont plus rarement familiales.

Les plus classiques sont liées à une hypoxie tissulaire à laquelle les progéniteurs érythrocytaires répondent de façon adaptée en cas d’hémoglobine hyperaffine ou de déficit en 2-3DPG.

Moins bien connues sont celles où existe une hypersécrétion d’Epo liée à un défaut du mécanisme d’adaptation à la pression en oxygène comme la polyglobulie familiale des Chuvash.

Polyglobulies primitives :

A - Maladie de Vaquez (polyglobulie primitive acquise) :

La maladie deVaquez apparaît comme la conséquence de l’expansion clonale d’une cellule souche hématopoïétique à la suite d’une mutation somatique.

On s’est donc efforcé de cerner les anomalies cellulaires caractéristiques de la maladie.

1- Anomalies cellulaires de la maladie de Vaquez :

* Clonalité :

La maladie de Vaquez est une maladie clonale qui traduit l’atteinte d’une cellule commune, au moins, aux lignées érythroïdes, granuleuses et mégacaryocytaires.

L’étude de la clonalité dans les syndromes myéloprolifératifs repose sur l’hypothèse d’une inactivation au hasard d’un des deux chromosomes X paternel ou maternel chez les femmes.

Dans le cas d’une population polyclonale existe un mélange de cellules ayant inactivé soit le chromosome X paternel, soit le chromosome X maternel.

Dans une population monoclonale, toutes les cellules ont inactivé le même chromosome X.

En utilisant un gène polymorphe, présent sur le chromosome X et concerné par ce processus d’inactivation, il est possible de démontrer le caractère polyclonal ou monoclonal d’une lignée.

De telles études ont été menées dans la maladie de Vaquez tout d’abord par Adamson et Fialkow.

Une seule isoenzyme de la G6PD (glucose 6 phosphate déshydrogénase) a été détectée dans les érythrocytes, les polynucléaires, les plaquettes de femmes noires hétérozygotes pour cette enzyme, tandis que les fibroblastes de la peau contenaient 50 % approximativement des deux variétés d’isoenzymes A ou B.

Ce résultat démontrait à la fois l’origine du syndrome myéloprolifératif dans une cellule souche multipotente et la clonalité des lignées cellulaires en découlant.

L’étude, étendue aux progéniteurs érythrocytaires (BFU-E, burst forming unit-erythroid) et granulomonocytaires (CFU-GM [colony forming unitgranulomonocytic]), indiquait chez l’une des deux patientes étudiées qu’une partie de ses progéniteurs n’appartenait pas au clone car on y détectait les deux types d’enzymes.

La proportion de ces progéniteurs polyclonaux augmente lorsque l’étude porte sur des progéniteurs Epo-dépendants.

Au cours du temps, en revanche, la proportion de précurseurs polyclonaux a tendance à décroître.

Ces faits sont interprétés comme la preuve de la persistance d’une population de cellules souches normales au début de la maladie, s’épuisant progressivement au cours du temps.

Malheureusement, la rareté des patientes hétérozygotes pour la G6PD, en dehors d’un groupe ethnique très restreint, a limité la portée de ces études.

Volgenstein a plus récemment développé une approche de l’étude de la clonalité par génétique moléculaire la rendant directement applicable à un nombre plus important de femmes.

À côté de l’étude de leur expression protéique, mise à profit par les premières études, il est possible d’étudier l’état d’inactivation des gènes polymorphes au niveau de l’acide désoxyribonucléique (ADN), par southern blot ou par polymerase chain reaction (PCR).

Les gènes concernés sont dans le premier cas le gène de la phosphoglycérate kinase (PGK), de l’hypoxanthine phosphoribosyl transférase (HPRT) ou M27 bêta dont le polymorphisme est basé sur la présence d’un nombre variable de séquences répétitives entre les copies paternelle et maternelle d’un locus anonyme DXS 255.

L’étude en PCR s’applique à PGK et à Humara (gène du récepteur humain des androgènes).

Il est possible également d’étudier directement la transcription de certains gènes en acide ribonucléique (ARN) par PCR.

Ceci s’applique au gène de la glucose 6 phosphate déhydrogénase (G6PD) à P 55 et au gène de l’iduronate 2 sulfatase (IDS). Les résultats actuellement disponibles sont ceux de Anger, concernant 26 femmes atteintes de polyglobulie primitive, dont la clonalité est étudiée en utilisant HPRT et PGK.

Un aspect net de monoclonalité des leucocytes circulants, indiqué par la disparition complète d’un des deux allèles dans la population cellulaire étudiée, est observé 13 fois sur 17 patientes informatives, c’est-à-dire hétérozygotes pour le gène étudié.

Trois patientes ont au contraire un aspect seulement partiellement clonal.

L’étude des lymphocytes T circulants isolés montrant une polyclonalité permet de conclure, par contraste, à l’existence d’une population monoclonale chez deux de ces patientes.

Seule donc une patiente dans ce groupe est considérée comme définitivement polyclonale.

Des résultats analogues sont observés après utilisation des mêmes gènes, sur des populations cellulaires non fractionnées.

La plupart des patientes sont monoclonales. Un tout petit nombre ne l’est pas malgré des arguments convaincants en faveur du diagnostic de polyglobulie primitive tels que l’existence d’une pousse spontanée des progéniteurs érythrocytaires.

La constatation d’une inactivation biaisée chez des femmes normales, due à un phénomène de lyonisation extrême, et donnant un faux aspect de clonalité, a conduit à la recherche d’un tissu témoin.

En raison de l’hétérogénéité du profil d’inactivation observé dans les différents tissus, l’utilisation des fibroblastes de la peau a été abandonnée au profit de celle des lymphocytes T du sang.

Seul un petit nombre d’observations ont été rapportées dans la maladie de Vaquez qui comportent l’utilisation de ce tissu témoin.

Elles montrent : dans la majorité des cas, des granulocytes clonaux et des lymphocytes T polyclonaux dans le sang ; dans un petit nombre de cas, une monoclonalité à la fois des polynucléaires et des lymphocytes T, témoins d’une inactivation biaisée ; enfin, l’existence de patientes chez lesquelles la monoclonalité ne peut être démontrée dans le sang.

Ces résultats encore partiels dans la maladie de Vaquez laissent subsister beaucoup de questions concernant notamment la validité des indicateurs de clonalité chez les individus âgés, la diffusion de l’atteinte aux diverses lignées sanguines, la persistance de progéniteurs normaux et leur évolution au cours du temps, notamment en fonction de l’efficacité des traitements.

D’autres techniques, comme l’étude simultanée du génotype par Fish (fluorescence in situ hybridization) et de l’immunophénotype en fluorescence, peuvent compléter les techniques précédentes.

Étude cytogénétique.

* Pousse spontanée des progéniteurs érythrocytaires :

L’expression hématologique de la maladie de Vaquez prédomine sur la lignée érythrocytaire.

L’expansion de la lignée érythrocytaire se produit en dépit de taux d’Epo sanguine et urinaire diminués, conduisant à l’hypothèse d’un échappement de l’hématopoïèse à ses facteurs régulateurs habituels.

En 1974, Prchal et Axelrad ont mis en évidence un comportement anormal in vitro des progéniteurs érythrocytaires différenciés (BFU-E tardives, CFU-E [colony forming unit-erythroid]), en montrant à partir de la moelle de malades atteints de maladie de Vaquez et contrairement à ce que l’on observe chez les sujets normaux, le développement de colonies érythrocytaires en l’absence d’adjonction d’Epo.

Cette anomalie ne concerne qu’une partie des progéniteurs, est observée dans la moelle mais également dans le sang et apporte ainsi un test de haute valeur diagnostique.

Ce phénomène est désigné sous le nom de pousse spontanée ou endogène, mais pose pratiquement depuis sa description le problème de son interprétation : indépendance réelle ou hypersensibilité des progéniteurs aux facteurs de croissance habituels ?

La possibilité d’une indépendance des progéniteurs érythrocytaires vis-à-vis de l’Epo a d’abord été suggérée devant la persistance du phénomène de pousse endogène malgré l’utilisation de milieu sans sérum ou d’anticorps anti-Epo.

À ce propos on peut rappeler qu’une sécrétion autocrine d’Epo intracytoplasmique a été mise en évidence dans les progéniteurs érythrocytaires précoces normaux, faisant évoquer une anomalie de cette voie dans le mécanisme de la PV.

Toutefois, aucune autocrinie vis-à-vis de l’Epo n’a été démontrée.

À l’inverse, l’existence dans la maladie de Vaquez d’une population de progéniteurs érythrocytaires restant dépendants de l’Epo et incapables de se développer en milieu sans sérum, qui en est totalement dépourvu, a été démontrée par d’autres.

Dans ces mêmes milieux, la courbe dose/réponse, en présence d’Epo, indiquait l’existence d’une hypersensibilité par rapport aux progéniteurs d’individus normaux.

Cette hypersensibilité expliquait la pousse apparemment spontanée rapportée en fait aux minimes quantités d’Epo contenues dans les milieux de culture habituels, en particulier dans le sérum de veau foetal.

C’est cet ensemble de constatations expérimentales qui a conduit à rechercher la présence d’anomalies du récepteur de l’Epo.

Finalement, l’idée d’une pousse spontanée indépendante de l’Epo a été récemment reprise à la faveur d’expériences montrant l’existence dans la polyglobulie de Vaquez de deux types de progéniteurs, les uns Epodépendants, analogues aux progéniteurs normaux, les autres indépendants (BFU-E de classe II), proliférant et se différenciant en présence de concentrations élevées d’anticorps anti-Epo et d’anticorps antirécepteurs de l’Epo.

Elles ont conduit à mettre en évidence une hypersensibilité des progéniteurs à des facteurs de croissance autres que l’Epo, tels que l’interleukine (IL) 3, le GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor), le stem cell factor, tandis que l’IL1 stimule la pousse spontanée par l’intermédiaire de la libération de GM-CSF endogène.

Les études effectuées jusque-là en milieu réputé sans sérum (serum free culture medium) et a fortiori celles où le milieu contient du sérum ne peuvent donc fournir un moyen de mesure suffisamment fiable de la sensibilité des progéniteurs érythrocytaires aux facteurs de croissance spécifiques, même si l’on utilise des produits recombinants.

En effet, des facteurs mal définis, présents dans le sérum de veau foetal et des produits contaminants contenus dans l’albumine (sérumalbumine bovine) ou les autres préparations partiellement purifiées utilisées pour les cultures, sont susceptibles de modifier la fonction érythropoïétique.

Les études expérimentales, par exemple celles qui ont conduit à l’hypothèse d’une indépendance des progéniteurs vis-à-vis de l’Epo, ayant été conduites en milieu contenant de grandes quantités d’insuline, ont amené à soulever l’hypothèse du rôle de l’insuline et des insulin-like growth factors (IGF) 1 et 2 comme facteurs stimulants de la pousse des BFU-E et CFU-E.

Finalement, la courbe de réponse à l’Epo des patients atteints de PVest impossible à distinguer de celle de sujets normaux.

En milieu totalement dépourvu de sérum et d’Epo, la sensibilité des BFU-E de PV à l’IGF1 est bien supérieure à celle d’individus normaux.

L’hypersensibilité à l’IGF1 implique le rôle du récepteur à l’IGF1.

La sous-unité bêta de ce récepteur de l’IGF1 dans les cellules de PV présente un excès de phosphorylation des résidus tyrosine en l’absence de ligand et un degré de phosphorylation plus élevé et plus rapide en présence de faibles concentrations d’IGF1.

Plus récemment encore, l’existence de taux normaux d’IGF1 mais très élevés de l’une des protéines porteuses de l’IGF1, l’IGF-BP1, a été mise en évidence dans le plasma de patients polyglobuliques.

Cette augmentation ne s’explique pas par une diminution du taux d’insuline de ces patients.

Cette élévation de l’IGF-BP1 en présence d’IGF1 a une forte activité stimulante sur la formation des BFU-E.

Ainsi, ces nouvelles données posent le problème du rôle d’une anomalie intrinsèque du récepteur à l’IGF ou de sa voie de signalisation ou bien encore le rôle d’anomalies survenant en amont de ce récepteur et concernant le rôle régulateur de l’IGF-BP1.

* Étude du récepteur de l’érythropoïétine :

Le rôle essentiel joué par le gène du récepteur à l’Epo dans la différenciation érythrocytaire normale, le fait que dans la polyglobulie de Vaquez la prolifération érythrocytaire se produise en l’absence d’élévation des taux sériques d’Epo, enfin le développement in vitro des progéniteurs érythrocytaires en l’absence d’adjonction d’Epo, ont stimulé la recherche d’anomalies du récepteur de l’Epo dans la maladie de Vaquez.

Contrairement aux progéniteurs érythrocytaires normaux, qui ont deux classes de récepteurs de haute (20 %) et de faible affinité, ceux de la maladie de Vaquez ne possèdent qu’une seule classe de récepteurs de faible affinité.

Mis à part cette constatation dont l’interprétation n’est pas claire, on a surtout montré l’absence d’anomalie grossière des récepteurs, dont le nombre et les caractères biochimiques évalués par leur taux d’affinité pour le ligand sont analogues à ceux d’individus normaux.

En revanche, plusieurs motifs ont justifié la recherche de mutations ponctuelles de ce récepteur.

On connaît, tout d’abord, pour le gène murin, l’existence de deux types de mutations : celle où le récepteur est constitutivement activé par la protéine gp55 du virus de Friend et celle où une mutation du codon 129, résultant en une substitution d’une arginine par une cystéine, entraîne une homodimérisation du récepteur et conduit à son activation constitutive.

Des anomalies du récepteur ont été identifiées, en outre, chez l’homme au cours de l’érythrocytose familiale dominante où un domaine régulateur négatif intracytoplasmique est tronqué, conduisant à un tableau de polyglobulie avec taux sérique d’Epo bas et formations de colonies érythrocytaires sans adjonction d’Epo.

Enfin, dans deux lignées cellulaires leucémiques, l’existence de mutations du récepteur de l’Epo ont été décrites.

La structure et les niveaux d’expression du gène du récepteur de l’Epo (Epo-R) ont été étudiés par Hess dans des échantillons de sang et de moelle de 24 patients atteints de maladie de Vaquez, dont trois porteurs d’anomalies cytogénétiques.

Une expression hétérogène de l’ARN messager de Epo-R a été observée mais sans anomalie de structure du récepteur.

Ce point a été confirmé par séquençage des produits clonés de PCR, venant confirmer les résultats observés par Emanuel : après analyse du récepteur de l’Epo en southern blot de patients atteints de PV, il n’a été mis en évidence aucune amplification, insertion ou délétion du récepteur humain de l’Epo.

Plus récemment encore, Le Couedic, utilisant la méthode de séquençage par PCR de l’ensemble des exons du gène Epo-R ainsi que des jonctions intron-exon, n’a retrouvé aucune mutation du gène chez 12 patients atteints de PV.

En revanche, une mutation portant sur un seul allèle a été mise en évidence dans le huitième exon du gène Epo-R.

Cette mutation aboutissant au remplacement de l’asparaginase 487 par une sérine a en fait été observée chez un patient atteint de polyglobulie ne remplissant pas les critères de PV (faible taux d’Epo mais sans pousse « spontanée » des progéniteurs érythrocytaires ni preuve d’une hypersensibilité des progéniteurs à l’Epo, ni mention dans l’article qu’il s’agisse d’une forme familiale de polyglobulie).

La transfection du récepteur muté dans une lignée murine Ba/f3 a montré un comportement normal des cellules transfectées vis-à-vis de l’Epo en ce qui concerne la prolifération, la différenciation et l’inhibition de l’apoptose.

Le rôle de cette mutation dans le mécanisme de croissance anormale des progéniteurs de polyglobulie ou d’érythroleucémie n’a donc pu être élucidé.

À défaut de mutation démontrée du récepteur de l’Epo, d’autres ont montré qu’une forme tronquée du récepteur de l’Epo (Epo-Rt) est diminuée de façon nette chez les patients atteints de polyglobulie deVaquez.

Cette forme tronquée du récepteur ne serait exprimée que dans les progéniteurs hématopoïétiques précoces de la moelle.

La même équipe a montré que la transfection des progéniteurs précoces par l’ADN complémentaire (ADNc) de ce récepteur tronqué diminuait la sensibilité à l’Epo.

Cette diminution de sensibilité des progéniteurs n’est observable qu’aux faibles concentrations d’Epo.

On a donc émis l’hypothèse selon laquelle Epo-Rt jouerait un rôle clé dans la régulation de la masse sanguine.

La majorité des progéniteurs érythrocytaires normaux ne pourraient poursuivre la différentiation érythrocytaire à faible concentration d’Epo, précisément du fait de la coexpression d’Epo-Rt. Si cette hypothèse se confirme, un défaut de régulation du système d’épissage dans les progéniteurs hématopoïétiques de polyglobulie, entraînant une diminution de synthèse l’ARN-m d’Epo-Rt expliquerait l’augmentation de la masse sanguine, malgré les faibles taux d’Epo circulante.

* Anomalies 20q- :

La fréquence des anomalies 20q- dans la polyglobulie de Vaquez a été à l’origine d’une série d’études par Green et al à la recherche d’un ou plusieurs gènes dont la perte ou l’inactivation pourrait jouer un rôle dans la régulation des progéniteurs érythropoïétiques et ainsi fournir une piste étiologique dans cette maladie.

Pour l’instant, les constatations faites se résument aux points suivants.

La délétion 20q- varie de taille.

Tantôt de grande taille, elle englobe deux bandes G, tantôt plus petite, elle n’en intéresse qu’une seule.

L’analyse moléculaire a confirmé l’hétérogénéité des points de cassure sur le chromosome aussi bien dans son segment centromérique que télomérique.

La délétion commune à tous les cas étudiés se trouve ainsi réduite à une zone de 12 à 20 cM (centi-Morgan).

L’hétérogénéité des points de cassure suggère fortement la présence d’un ou de plusieurs gènes suppresseurs.

Toutefois, beaucoup de gènes suppresseurs candidats (SRC, HCK, p107, PTPN1 et CEBPb) sont situés en dehors de cette région commune délétée.

Malgré sa fréquence, l’anomalie 20q- peut n’apparaître que comme un événement secondaire au cours du développement de la maladie de Vaquez, n’intéressant qu’une partie des cellules participant à la prolifération clonale.

L’utilisation systématique de microsatellites marqueurs balisant la région habituellement délétée, chez les patients dont l’examen cytogénétique ne montre pas de délétion 20q-, n’a pas révélé, par cette technique beaucoup plus fine, de délétion ayant échappé à la cytogénétique classique.

L’instabilité des microsatellites est extrêmement rare dans la PV.

La perte d’allèle sur le chromosome 20q est bien liée à une délétion partielle et non à une recombinaison mitotique ou à une perte de chromosome (conservation de l’hétérozygotie des marqueurs distaux).

2- Épidémiologie de la maladie de Vaquez :

Pour Baruch Modan, l’incidence de la maladie deVaquez se situe entre 0,1 et 1 cas pour 100 000 habitants et par an.

Compte tenu de l’imprécision de cette estimation, une assez bonne concordance existe avec les résultats de l’étude française tirée du registre des hémopathies malignes de la Côte-d’Or, qui retrouve des taux standardisés par rapport à la population mondiale de 0,7 pour 100 000.

Les importantes variations de fréquence observées d’une série à l’autre dans la littérature s’expliquent probablement avant tout par des variations dans les critères diagnostiques retenus et par l’exhaustivité plus ou moins grande du recueil de cas.

Il s’agit bien moins probablement de variations réelles de fréquence liées à des facteurs ethniques ou environnementaux.

Toutefois, l’existence d’une augmentation de fréquence de la maladie de Vaquez dans la population juive d’origine européenne est signalée de façon insistante, d’abord par l’étude princeps de Reznikoff et depuis dans des travaux épidémiologiques conduits aux États-Unis et en Israël.

À l’inverse, la maladie serait observée avec une moindre fréquence dans la population noire, au moins aux États-Unis.

Très peu de faits sont démontrés concernant des facteurs environnementaux susceptibles de favoriser la survenue de la maladie.

Le rôle possible du benzène et des radiations ionisantes a cependant été plusieurs fois évoqué.

La coexistence d’une polyglobulie avec une prolifération lymphoïde clonale : leucémie lymphoïde chronique ou myélome, a été fréquemment rapportée.

On peut s’interroger à ce propos sur la réalité d’une relation causale entre les deux types d’affections, ou au contraire sur la plus forte probabilité, chez ces patients faisant l’objet d’une surveillance hématologique régulière, de découvrir une seconde hémopathie de fréquence élevée à cet âge.

Le point épidémiologique le plus intéressant concerne la fréquence des formes familiales de la maladie de Vaquez.

Signalées dès 1907-1908 par Nichamm à une époque où les causes familiales de polyglobulies secondaires étaient non ou mal connues, l’existence de formes familiales de syndromes myéloprolifératifs répondant aux critères les plus exigeants de maladie de Vaquez a été de multiples fois signalée depuis.

Les cas publiés sont de l’ordre d’une trentaine et une étude prospective se propose sur le territoire français d’en recueillir une centaine.

Une analyse rapide de ces cas ne montre aucune particularité évidente concernant leur âge, leur mode de présentation et leur évolution.

Il est trop tôt pour se prononcer sur l’existence de gènes de susceptibilité, sur leur mode de transmission et plus encore sur les modalités d’action de ce possible facteur étiologique.

On rappellera que la recherche des mutations du récepteur de l’Epo responsables d’érythrocytose familiale dominante s’est révélée infructueuse dans un nombre limité de ces formes familiales de maladie de Vaquez.