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Hématologie
Polyglobulies primitives (Suite)
Cours d'hématologie
 


 

+ Facteurs prédictifs du risque leucémique :

Caractéristiques initiales

La valeur prédictive vis-à-vis du risque de leucémie des facteurs pronostiques initiaux n’a pas été démontrée : importance de la splénomégalie ou de l’hyperleucocytose, existence d’une myélémie, taux d’hémoglobine initial particulièrement élevé.

Il en va de même des anomalies cytogénétiques (Étude cytogénétique) ou d’une myélofibrose initiale (Histologie médullaire).

Le passage par un stade de myélofibrose est considéré par certains comme une étape préalable à la transformation aiguë, comme indépendante pour d’autres.

Influence du traitement

L’un des principaux facteurs influençant la survenue d’une leucémie aiguë au cours de la polyglobulie de Vaquez demeure le traitement utilisé.

Ces conclusions ressortent clairement de l’essai prospectif du PVSG mis à jour en 1997 et sont confirmées par les études rétrospectives plus récentes de Nand en 1990 et l’enquête rétrospective italienne.

Toutes montrent que le seul facteur de risque de leucémie aiguë se dégageant clairement reste l’utilisation d’un traitement myélosuppresseur.

Après saignées seules, le taux de transformation spontanée de la polyglobulie de Vaquez est de 1,5 % (deux cas chez 134 patients pour une mise à jour qui, en 1986, correspondait à une surveillance maximale allant de 17 à 19 ans).

Bien que faible, ce taux de transformation est supérieur à celui d’une population normale de même âge.

La transformation en leucémie aiguë fait donc bien partie de l’histoire naturelle de la maladie.

Les transformations observées dans ce contexte sont précoces dans les 5 premières années.

Cette précocité indique que cette évolution spontanée n’est pas démasquée à la faveur d’une prolongation de la survie.

Toutes les autres thérapeutiques actuellement proposées (sauf l’interféron et l’anagrélide pour lesquels le recul est insuffisant) induisent un risque leucémique supérieur à cette valeur de référence.

Dans l’étude du PVSG, le 32P est responsable d’un taux de transformation en leucémie aiguë de 9,6 %, nettement plus élevé qu’après saignées, mais non différent statistiquement des taux de transformation observés après le traitement par chlorambucil qui atteignent, pour la même période, 13,5 %des cas.

Or, le chlorambucil a été éliminé en 1979 des programmes de randomisation du PVSG en raison d’un risque leucémique considéré alors comme trop élevé.

Cette apparente contradiction s’explique par le fait que le risque leucémique observé après 32P apparaît entre 6 et 10 ans, donc plus tardivement que le risque lié au chlorambucil.

Pour Najean qui a repris récemment ces données, le risque de leucémie aiguë après 32P est de 10 % à 10 ans mais atteindrait 30 % après 20 ans.

Pour la plupart des auteurs, en dehors de Modan et Lilienfeld, le risque n’est pas proportionnel à la dose totale de 32P reçue.

D’ailleurs, l’utilisation de l’hydroxyurée comme traitement d’entretien après 32P, qui diminue la dose de 32Pfinalement utilisée, ne diminue pas, bien au contraire, ce risque leucémique (19 % à 10 ans).

Les agents alkylants sont également générateurs d’un risque élevé de transformation leucémique.

Le chlorambucil, on l’a vu, comporte un risque global non différent de celui du 32P mais dont la particularité tient à sa précocité, la moitié des cas survenant dans les 5 premières années.

En outre, ce risque est durable puisque la survenue de leucémie aiguë est signalée après 13, 14 et 15 ans et subsiste même après interruption du traitement.

Là encore, aucune relation effet/dose n’a été mise en évidence.

Le busulfan n’a été utilisé que dans une seule étude, celle de l’EORTC, publiée en 1981, avec un recul faible (médiane de surveillance à 8 ans).

Ce médicament utilisé en cures courtes et discontinues n’a pas, dans cette étude, entraîné un nombre de leucémies aiguës statistiquement différent de celui qui était induit par le 32P utilisé dans l’autre bras de randomisation.

Encore faut-il noter que le taux de transformation est resté très faible dans les deux bras : inférieur à 2 %.

L’utilisation de traitements myélosuppresseurs, dépourvus d’effet mutagène, a été progressivement développée dans l’espoir de réduire le risque leucémique.

Le traitement actuellement le plus utilisé à l’échelon international est l’hydroxyurée, du fait de sa grande efficacité, de sa facilité d’utilisation et de son excellente tolérance, au moins initiale.

Les résultats du protocole du PVSG (PVSG 08) n’ont pas encore permis de mettre en évidence une différence statistiquement significative entre le taux de leucémie aiguë survenant sous hydroxyurée et le taux historique de 1,5 % observé chez les patients traités seulement par phlébotomie.

En effet, cinq cas de leucémie aiguë ont été observés chez 51 patients traités (9,8 %), après une durée médiane de traitement de 8,6 ans et une durée maximale de surveillance de 15,3 ans.

Il convient de noter toutefois que l’apparition d’un seul nouveau cas rendrait cette différence significative.

Nand, chez huit patients traités exclusivement par hydroxyurée, rapporte une fréquence de 12 %.

En revanche, l’analyse du protocole français comparant hydroxyurée et pipobroman a permis de mettre en évidence un risque de survenue de leucémie aiguë de l’ordre de 13 % à 12 ans dans les deux bras.

L’utilisation du pipobroman n’a pas permis dans les études à long terme de diminuer le risque de transformation en leucémie aiguë.

Le taux de transformation rapporté chez les patients uniquement traités par pipobroman varie entre 6,8 % (suivi médian de 5,2 ans) et 14 % de risque actuariel à 12 ans.

Finalement, le risque de leucémie aiguë ou de myélodysplasie existe quelle que soit la thérapeutique cytoréductrice utilisée.

Certains auteurs vont même jusqu’à suggérer que ce risque est similaire dans la plupart des séries publiées, de l’ordre de 10 % vers la dixième année, indépendamment du traitement utilisé : phosphore, busulfan, hydroxyurée, même si les résultats publiés ne concernent qu’un petit nombre de cas.

Ces arguments plaideraient en faveur d’une transformation liée au syndrome myéloprolifératif lui-même plutôt qu’au traitement utilisé.

Cette conclusion est cependant en contradiction formelle avec les études qui précèdent : celles du PVSG, de Nand et de l’étude italienne rétrospective.

Les associations thérapeutiques, qu’il s’agisse d’agents alkylants ou non, augmentent le risque leucémique.

Ce point est établi par plusieurs études dont celle de Nand (36 % de risque leucémique) et de Najean (32P suivi d’hydroxyurée : risque leucémique supérieur à celui du 32P seul).

Le risque de décès par maladie maligne n’augmente pas avec l’âge, à la différence de ce qui est observé en matière de complications vasculaires, et au fur et à mesure de l’évolution (l’augmentation du risque devient apparente 6 ans environ après le diagnostic).

Ce risque englobe avec une fréquence égale le risque leucémique et celui de survenue d’une affection maligne non leucémique.

* Affections malignes non leucémiques :

L’augmentation du risque d’être victime d’une maladie maligne non hématologique au cours d’une maladie de Vaquez n’est étudiée que depuis peu.

L’analyse du PVSG de janvier 1987 faisait apparaître un excès possible de cancers cutanés et gastro-intestinaux dans le groupe des patients traités par chlorambucil ou 32P, comparé au groupe saignées, sans toutefois que la différence apparaisse comme significative.

L’enquête rétrospective italienne confirme, parmi les causes de mortalité, la fréquence élevée des affections malignes (30 %), représentées à part égale par les leucémies aiguës et les cancers.

Le risque de décès par pathologie maligne, toutes formes confondues, est influencé par le traitement (6,7 % après chimiothérapie, 1,6 % après saignées).

L’étude du devenir à long terme des patients traités par 32P ou par 32P suivi d’un traitement par hydroxyurée fait apparaître dans l’étude de Najean un risque de cancer de 15 % à 10 ans après 32P seul et de 29 % à 10 ans après association hydroxyurée et 32P.

Cette tendance à l’augmentation du nombre de cancers après utilisation de traitements myélosuppresseurs réputés non mutagènes est signalée également dans une étude comparant l’hydroxyurée au pipobroman utilisé seul.

8- Traitement :

Selon l’étude de Chievtz, la médiane de survie d’un groupe de patients non traités, décédés entre 1933 et 1961, était de 18 mois.

Il est donc hautement vraisemblable que les thérapeutiques, certes plus ou moins récentes, et surtout peut-être l’inclusion dans des essais thérapeutiques obligeant à une plus grande rigueur dans les méthodes diagnostiques et de surveillance, aient amélioré l’espoir de vie des patients polyglobuliques.

* Saignées :

Elles représentent la plus ancienne méthode thérapeutique connue.

À la fois conservatrice et efficace, c’est le plus rapide moyen pour obtenir une déplétion de la masse sanguine et une diminution de l’hématocrite.

C’est, rappelons-le, l’hématocrite qui est le principal facteur influençant la viscosité sanguine.

Le flux sanguin cérébral atteignant ses valeurs optimales entre 40 et 45 % d’hématocrite, on recommande de fixer ces chiffres comme objectif du traitement par saignées.

+ En urgence :

En pratique, des saignées de 500 mL, répétées au rythme de deux ou trois par semaine, sont susceptibles de ramener le volume sanguin à la normale en 2 ou 3 semaines.

Leur première indication est donc celle de l’urgence.

Ce n’est que chez les patients très âgés, ou dont la situation vasculaire est instable, que les saignées peuvent être d’un volume plus faible, voire suivies de réinjection du plasma ou de macromolécules pour maintenir la valeur de la masse sanguine tout en réduisant la viscosité.

On manque d’études et de recul pour apprécier la place de l’érythroaphérèse dans le traitement de la polyglobulie.

+ Au long cours :

Les saignées seules ont été également préconisées comme méthode de maintien à long terme de l’hématocrite dans les limites de la normale.

Dans cette optique, on procède à une répétition de saignées de 500 mLchaque fois que l’hématocrite est supérieur à la valeur fixée (47 %).

La carence martiale qui se crée ainsi après quelques mois contribue à limiter la production érythrocytaire.

On conçoit le risque que ferait courir un traitement martial mis en oeuvre sans précaution, en restaurant brutalement la masse sanguine et en réaugmentant ainsi la viscosité.

Le maintien de l’hématocrite entre 42 et 47 % peut ainsi parfois être obtenu au prix d’un petit nombre de saignées : une ou deux tous les 3 ou 4 mois.

En revanche, la nécessité de recourir aux saignées plus fréquemment que tous les 2 mois amène à proposer le recours à d’autres modalités thérapeutiques.

Le principal avantage que l’on reconnaît aux saignées est d’être le seul traitement n’augmentant pas à long terme le risque leucémique.

Leurs inconvénients ont déjà été signalés, comme l’augmentation du risque de thrombose par comparaison aux patients chez qui la réduction de la masse sanguine est obtenue par 32P ou chimiothérapie cytoréductrice.

Ce risque apparaît plus élevé pendant les 7 premières années du traitement par saignées mais n’atteint la significativité statistique qu’au cours des 3 premières.

Il est plus élevé après 65 ans et chez les patients ayant des antécédents de thrombose.

En revanche, le chiffre de plaquettes élevé, souvent associé au traitement par saignées, ne semble pas interférer dans l’aggravation du risque thrombogène.

Les saignées, utilisées comme seul traitement, ne suppriment que l’excès de globules rouges sans modifier l’hyperproduction médullaire qui porte également sur les éléments leucocytaires et mégacaryocytaires, pouvant ainsi précipiter à terme l’évolution vers la myélofibrose et la MMPP.

Enfin, les saignées répétées sont souvent mal tolérées et ainsi très fréquemment abandonnées à plus ou moins long terme.

Ces diverses considérations font que, en dehors du traitement de l’urgence, les indications du recours exclusif aux saignées sont limitées au traitement de l’érythrocytose pure du sujet jeune.

* Traitements myélosuppresseurs :

+ Phosphore 32 :

C’est le traitement myélosuppresseur le plus anciennement proposé.

Utilisé sous forme d’un sel de sodium hydrosoluble, le produit est actif par voie buccale, mais l’imprécision de la dose réellement absorbée impose l’utilisation de la voie veineuse.

Concentré au niveau des tissus à fort contenu en phosphore et dans des cellules se divisant activement, la demi-vie de l’isotope est de 14,3 jours, ce qui assure une irradiation régulière du tissu hématopoïétique pendant plusieurs semaines.

La dose recommandée varie de 2,3 mCi/m² (3 à 5 mCi dose totale) à 0,1mCi/kg, sans dépasser 7 mCi en dose totale.

Lorsque des doses de 2,3 mCi/m² sont utilisées, on propose un jugement de l’efficacité au bout de 12 semaines et la répétition du traitement à dose plus faible si la réponse est incomplète : 1 à 4 mCi dose totale, ou plus élevée de 25 à 50 %en cas de nonréponse.

Cette méthode par tâtonnement, préconisée par le PVSG, n’est pas utilisée en France où des doses plus fortes sont en effet utilisées initialement : 0,1 mCi/kg, répétées éventuellement au bout de 3 mois en cas de non-réponse.

L’effet sur l’hématocrite ne se produisant dans ces conditions qu’au bout de 1 à 2 mois, il est recommandé pour obtenir un retour rapide de l’hématocrite à la normale de réaliser des saignées avant l’injection de 32P.

Si pour une raison quelconque ces saignées devaient être réalisées après l’injection de phosphore, il est recommandé de respecter un délai de 3 semaines après l’injection.

Une surveillance hématologique régulière est nécessaire.

Le traitement induit de façon non exceptionnelle une thrombopénie et une leucopénie plus précoces que l’effet sur l’hématocrite, mais néanmoins toujours retardées de 2 à 3 semaines.

La rémission induite par le 32P est progressive, jugée au plus tôt après 8 semaines, traduite par la diminution de l’hématocrite, le retour à la normale des chiffres leucocytaires et plaquettaires, la régression de la splénomégalie et une diminution de la richesse médullaire. Cette rémission hématologique dure de quelques mois à 3 ans, en moyenne 25 mois.

Le principal reproche fait à ce traitement, le plus souvent extrêmement bien toléré, est d’accentuer le risque leucémique à long terme.

+ Agents alkylants :

Le chlorambucil, chimiothérapie sélectionnée en 1967 pour l’étude du PVSG, a vu son utilisation interrompue prématurément en raison d’une incidence de leucémies aiguës supérieure à celle observée dans les deux autres bras de randomisation utilisant saignées ou 32P.

Cette différence entre 32P et chlorambucil n’est plus actuellement statistiquement significative.

À la suite de cette expérience, la recommandation d’éviter les médicaments potentiellement leucémogènes s’est étendue aux autres agents alkylants : cyclophosphamide, melphalan et généralement busulfan.

Cependant, le busulfan utilisé par voie orale, à la dose de 4 à 6 mg/jour, pour de courtes périodes mais à longue durée d’action, continue à être considéré par certains comme une alternative thérapeutique intéressante après 65 ans.

+ Agents non alkylants :

Les considérations précédentes concernant le risque leucémogène du 32P et des agents alkylants ont conduit à proposer l’utilisation de thérapeutiques dépourvues a priori d’effet mutagène.

L’hydroxyurée est un inhibiteur métabolique de l’ADN.

Considéré comme non mutagène dans les études préliminaires, ce médicament a été introduit dans l’étude du PVSG dans les années 1980 et son efficacité comparée à celle du pipobroman dans une étude randomisée initiée par Najean.

Utilisée par voie orale, la dose initiale recommandée est de 25 mg/kg/jour ou de 1 500 mg en dose totale journalière pendant 1 semaine.

Il est très important de moduler ensuite la dose quotidienne à l’aide d’une numération hebdomadaire en se basant exclusivement sur la tolérance de la lignée granuleuse.

On détermine ainsi une dose d’entretien efficace qui permet d’obtenir, mais de façon décalée dans le temps, la réduction de l’hyperplaquettose, de l’hématocrite et de la splénomégalie sans entraîner de neutropénie excessive.

Cette dose maximale tolérée est très variable d’un individu à l’autre : de 0,5 à 1,50 g/jour.

En raison de l’effet différé sur l’hématocrite, il est habituel au début d’associer des saignées, qu’il est souvent nécessaire de répéter les premiers mois mais dont la nécessité s’estompe par la suite.

Une partie des inconvénients de ce traitement est connue de longue date :

– nécessité absolue d’un traitement continu d’entretien ;

– nécessité d’une surveillance hématologique régulière (mensuelle) en raison de la survenue, en cas de surdosage, d’épisodes de pancytopénie très rapidement réversibles à l’arrêt du traitement ;

– macrocytose constante, parfois impressionnante et sans inconvénient connu ;

– manifestations d’intolérance initiale : fièvre, rash cutané, intolérance digestive avec diarrhée, obligeant rarement à interrompre prématurément le traitement.

Ces inconvénients sont en général mineurs au début de l’utilisation de l’hydroxyurée et ce médicament est habituellement considéré comme très efficace et bien toléré.

En fait, actuellement, trois questions restent à l’ordre du jour et concernent les effets à long terme de ce traitement.

Il s’agit :

– de la réalité de l’absence d’effet leucémogène ou plus généralement mutagène de ce produit à long terme ;

– de la qualité du contrôle de la myélosuppression et de l’effet à long terme sur la myélofibrose, déjà évoqué ;

– enfin, de la tolérance extrahématologique à long terme, notamment cutanéomuqueuse ; des manifestations d’intolérance, aphtes buccaux, phénomènes de photosensibilisation, sécheresse de la peau, modification des ongles et surtout ulcères de jambes, conduisent parfois à l’interruption du traitement après plusieurs années.

Le pipobroman est un dérivé de la pipérazine, considéré, apparemment à tort, comme un agent alkylant ; son mode d’action serait en réalité celui d’un antimétabolite.

Introduit dans le traitement de la polyglobulie avant l’hydroxyurée, ce produit bénéficie d’un renouveau d’intérêt récent.

Utilisé à la dose de 1,25 mg/kg/jour, ses modalités d’emploi sont très similaires à celles de l’hydroxyurée, avec des délais d’action et un effet résiduel plus prolongés.

Comme pour l’hydroxyurée, certaines réserves sont à formuler concernant l’utilisation de ce produit :

– nécessité quasi absolue d’un traitement d’entretien ;

– nécessité d’une surveillance hématologique régulière ;

– manifestations d’intolérance digestive initiale possibles.

De même, restent à l’ordre du jour les questions concernant : – l’effet mutagène à long terme, qui paraît du même ordre que celui observé avec l’hydroxyurée ;

– la qualité et l’ampleur de la myélosuppression, qui plaideraient en faveur du pipobroman comparé à l’hydroxyurée en raison d’un risque diminué à long terme d’évolution fibrosante, mais ce point ne peut être considéré actuellement comme démontré ;

– les effets extrahématologiques observés à long terme, qui sont mal connus mais paraissent relativement mineurs.

Les incertitudes concernant les effets à long terme de ces deux drogues et notamment l’augmentation d’incidence du risque leucémique ou de cancer justifient donc la poursuite d’essais comparatifs randomisés.

+ Traitement des polyglobulies primitives par interféron :

L’intérêt de l’interféron alpha comme agent myélosuppresseur dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), son efficacité pour réduire l’hyperplaquettose des syndromes myéloprolifératifs, ont conduit de nombreux groupes à évaluer l’efficacité de ce produit dans la maladie de Vaquez.

Ce traitement est susceptible de contrôler la masse sanguine en 6 à 12 mois, supprimant ainsi chez 70 % des patients la nécessité de recourir à des saignées.

Chez les patients où ce traitement fait preuve d’efficacité sur la lignée érythrocytaire, on constate également un effet sur l’hyperplaquettose, l’hyperleucocytose, la splénomégalie.

Cependant, chez 20 % des patients, le résultat obtenu reste partiel et 10 % sont apparemment résistants à l’interféron.

Les doses utilisées au début varient de 9 à 25 MU/semaine, en général administrées en trois injections sous-cutanées de 3 à 9 MU chacune.

Après qu’un contrôle de l’excès de production médullaire a été obtenu, les doses nécessaires au maintien de la réduction peuvent être réduites.

Il est possible d’observer au cours du traitement une perte d’efficacité liée au développement d’anticorps anti-interféron.

L’utilisation d’interféron « lymphoblastoïde » alpha N1 permet alors de restaurer l’effet du produit.

La tolérance du produit reste extrêmement médiocre chez un tiers des patients, conduisant à l’interruption prématurée du traitement.

En raison du coût de l’interféron, de ses effets secondaires, en dehors des indications spécifiques que représentent prurit et grossesse, l’avantage réel de ce type de traitement reste à déterminer.

L’absence d’effet leucémogène est sûrement à l’heure actuelle l’argument le plus important pour préférer l’interféron aux traitements cytoréducteurs couramment employés actuellement comme l’hydroxyurée et le pipobroman.

Cet argument est cependant d’autant plus important qu’on s’adresse à des individus jeunes.

Reste également à démontrer qu’à l’instar de ce que l’on observe au cours de la LMC, le traitement par l’interféron est susceptible d’obtenir un contrôle efficace et prolongé de la prolifération clonale à l’origine de la maladie.

Faute de marqueurs cytogénétiques, on ne peut que se baser sur quelques exemples publiés de rémission cytogénétique.

Il faut encore déterminer la valeur à accorder à la diminution progressive des progéniteurs granulomonocytaires et érythrocytaires du sang observée chez la plupart des patients traités au cours des 2 premiers mois, et surtout peut-être l’effet à long terme de l’interféron sur le développement de la myélofibrose.

* Traitements antiagrégants :

L’utilité d’un traitement antiagrégant au cours de la maladie de Vaquez fait partie des questions qui ont été posées par le PVSG.

L’étude menée de 1977 à 1981 chez 178 patients traités par saignées associées à l’aspirine, 900 mg/jour, et au dipyridamol, ou par le 32P, a comparé l’incidence des complications notamment thrombotiques et hémorragiques.

Cette étude a montré que le groupe des patients traités par saignées et antiagrégant comportait un risque plus élevé de thrombose et en outre un risque hémorragique accru, ce dernier étant le seul à être statistiquement lié à la présence d’une hyperplaquettose.

Depuis cette étude, il est donc recommandé d’éviter l’utilisation d’un traitement antiagrégant chez les patients polyglobuliques.

Plusieurs faits de connaissance récente amènent à remettre en question ces premières conclusions et à reposer le problème du traitement antiagrégant en termes différents.

Tout d’abord, on a démontré l’efficacité de faibles doses d’aspirine (30 à 75 mg) à la fois clinique, dans la prévention secondaire des thromboses chez les patients atteints d’affections ischémiques, cardiaques ou cérébrales, et biologique, comme inhibiteur de l’activité cyclo-oxygénase des plaquettes démontré par la mesure de la production du thromboxane A2 au cours de la coagulation du sang total.

Ces découvertes amènent à reposer la question des doses d’antiagrégant à utiliser.

L’absence d’augmentation du risque hémorragique et la preuve de l’inhibition complète de la production du thromboxane A2, au cours d’un essai randomisé comparant chez 112 polyglobuliques l’effet de l’aspirine à la dose de 40 mg à celui d’un placebo, renforcent l’argumentation en faveur de l’utilisation de faibles doses d’aspirine.

Enfin, l’étude de la thrombocytémie essentielle, au cours de laquelle l’ampleur du risque hémorragique est corrélée aux fortes augmentations du nombre des plaquettes, est en faveur de la mise en oeuvre d’un essai comparant l’abstention d’antiagrégants à l’aspirine utilisée à faible dose, chez les patients dont la polyglobulie est par ailleurs contrôlée efficacement par des saignées et par un traitement cytoréducteur visant à maintenir le chiffre des plaquettes dans des limites normales.

* Traitements adjuvants et associés :

L’hyperuricémie justifie la prescription systématique d’allopurinol au début du traitement myélosuppresseur.

Le prurit, spontané ou plus souvent déclenché par le contact avec l’eau, est un symptome extrêmement fréquent (50 %).

Son mécanisme est mal élucidé.

Il n’existe en particulier pas de relation claire entre la sévérité de la polyglobulie et l’importance du prurit.

Chez 20 %des patients, le prurit persiste malgré un contrôle efficace de la masse sanguine.

Gilbert a suggéré l’existence d’une relation entre prurit, taux d’histaminémie sanguine et urinaire et nombre de basophiles circulants.

Cependant, aucune corrélation évidente n’a été retrouvée entre le taux d’histamine et le prurit, et les antihistaminiques ainsi que les antagonistes des récepteurs de l’histamine restent d’efficacité limitée.

Une relation entre prurit et infiltration tissulaire par les mastocytes, proposée par Jackson, expliquerait l’efficacité chez certains patients de la photothérapie.

En revanche, des publications itératives démontrent l’efficacité de l’interféron alpha dans le traitement du prurit des polyglobulies.

Une amélioration appréciable est observée dans 80 % des cas. Cet effet est dose-dépendant et atteint son maximum d’efficacité au bout de 3 à 6 mois de traitement.

Le mécanisme de cet effet reste cependant non démontré.

9- Évolution de la maladie de Vaquez et propositions thérapeutiques :

La description de l’évolution de la maladie de Vaquez ne se conçoit que chez un patient faisant l’objet d’un traitement.

Les essais menés de 1967 à 1974 par le PVSG, incluant 431 patients et comparant en termes d’efficacité, de survie et de survenue de complications, les trois traitements les plus utilisés alors (saignées, 32P, chlorambucil) ont eu comme avantage essentiel de démontrer que l’évolution de la maladie dépendait dans une large mesure du choix thérapeutique.

Tout récemment, le dépouillement des études françaises de traitement des polyglobulies est venu apporter des précisions sur les résultats à moyen et long terme du 32P et des chimiothérapies non mutagènes.

* Études du PVSG :

L’analyse des résultats de la première série d’études, celle du PVSG, réalisée en 1987 et actualisée en 1997, montre une médiane de survie de 9,1 ans dans le groupe « chlorambucil », de 10,9 ans dans le groupe « P32 » et de 12,6 ans dans le groupe « saignées ».

La survie est donc moins bonne pour les patients traités par chlorambucil et comparable dans les deux autres groupes. L’essai montre que la différence de survie entre les trois groupes est liée aux décès tardifs, alors que pendant les 7 premières années de l’étude, la survie globale est équivalente.

Les causes de décès varient en fonction du traitement.

La première cause de mortalité est représentée par les thromboses (29,2 %), puis par les hémopathies : leucémies, lymphomes (23,3 %), et les tumeurs solides (16 %), les hémorragies représentent 6,8 %des issues fatales, enfin le développement d’une myélofibrose avec métaplasie myéloïde n’est évaluée dans cette étude qu’à 3,2 % des causes de décès.

L’influence des traitements évalués sur les complications non fatales a déjà été en partie évoquée.

Ainsi, les thromboses sont plus fréquentes, pendant les 3 premières années du traitement, chez les patients uniquement saignés.

Après cette période, les courbes de survie sans thrombose sont pratiquement parallèles dans les trois groupes.

Les leucémies aiguës et les cancers apparaissent de façon prédominante dans les groupes de patients traités par myélosuppression, surtout après la cinquième année.

Passé la septième année, le traitement myélosuppresseur, quel qu’il soit, comporte un désavantage en matière de survie dû à l’augmentation des hémopathies et des tumeurs malignes.

Le risque de myélofibrose est apparu dans cette étude analogue dans les trois bras.

Cependant, le pourcentage de patients ayant développé une myélofibrose et victimes secondairement d’une transformation en leucémie aiguë est plus élevé après traitement myélosuppresseur (32Pou chlorambucil).

Une seconde étude du PVSG, l’essai 08, a permis d’évaluer l’efficacité d’un agent myélosuppresseur non alkylant et considéré comme non mutagène, l’hydroxyurée.

Le contrôle de l’hématocrite est obtenu chez 80 %des patients après 3 mois et persiste chez 73 %d’entre eux après 1 an.

La toxicité précoce de ce traitement est une cytopénie dose-dépendante.

La combinaison de ces deux études a permis de conclure que pendant les 7 premières années, les événements thromboemboliques apparaissaient significativement moins fréquents chez les patients traités par hydroxyurée que chez ceux traités par saignées seules, la thrombose étant la première manifestation de l’échec du traitement chez 32,8 % des patients traités par saignées contre 9,8 %des patients traités par hydroxyurée.

En ce qui concerne l’effet leucémogène, les conclusions sont plus incertaines compte tenu du petit nombre d’événements observés.

Les pourcentages de leucémies aiguës sont de 9,8 % après hydroxyurée et de 3,7 % après saignées, après une durée médiane de 8,6 ans et un délai maximal de surveillance de 15,3 ans, pour l’ensemble des patients traités, et respectivement de 5,9 % et 1,5 % pour le groupe plus restreint des patients toujours inclus dans l’étude.

La différence n’est pas significative. Des études que nous venons de résumer découlent les propositions thérapeutiques préconisées par le PVSG.

Tout patient considéré comme exposé à un risque important de thrombose en raison de son âge, de ses antécédents thrombotiques ou du nombre important de saignées nécessaires pour contrôler son hématocrite doit se voir proposer un traitement myélosuppresseur. Les saignées seules sont à réserver aux autres patients.

Les traitements myélosuppresseurs sont ensuite choisis en fonction de l’âge des patients et de leur risque mutagène propre.

Le 32P, éventuellement associé aux saignées, est préconisé après 70 ans, l’hydroxyurée au-dessous de cet âge.

* Critique des conclusions du PVSG :