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Hépatologie
Physiologie et physiopathologie des vaisseaux hépatiques
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

Le foie est caractérisé par une architecture vasculaire particulièrement complexe.

Il possède en effet deux types de vaisseaux afférents, la veine porte et l’artère hépatique, qui donnent naissance à plusieurs réseaux capillaires indépendants.

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Le principal de ces réseaux capillaires est celui qui irrigue les lobules hépatiques ; il est formé par des vaisseaux hautement spécialisés, connus sous le nom de sinusoïdes hépatiques.

Les vaisseaux efférents se drainent dans les veines sus-hépatiques, qui rejoignent la veine cave.

Les différents compartiments vasculaires du foie sont bordés par des cellules endothéliales morphologiquement et phénotypiquement diverses, dont certaines présentent un très haut degré de spécialisation, témoignant d’adaptations physiologiques très spécifiques.

Les objectifs de cette article sont de :

– décrire l’architecture générale de la vascularisation hépatique et les différentes étapes de sa mise en place au cours de l’organogenèse ;

– décrire les principaux réseaux capillaires de la microcirculation hépatique, leurs rôles physiologiques et leurs implications en physiopathologie ;

– discuter les mécanismes physiopathogéniques des principales lésions spécifiques de chaque compartiment vasculaire du foie.

Organisation générale de la circulation hépatique :

Le hile du foie reçoit deux vaisseaux afférents distincts : la veine porte, qui draine le sang des veines mésentériques, splénique et pancréaticoduodénale, et l’artère hépatique, branche du tronc coeliaque.

Ces deux vaisseaux se divisent dans le parenchyme hépatique en de nombreuses ramifications successives qui parcourent les espaces portes et donnent naissance à plusieurs réseaux capillaires.

Les réseaux capillaires des espaces portes dépendent entièrement de l’artère hépatique.

Ils comprennent : le réseau capillaire péribiliaire ou plexus péribiliaire, qui assure la vascularisation de l’arbre biliaire intrahépatique ; le réseau capillaire interstitiel des espaces portes ; les vaisseaux propres (vasa vasorum) des grosses branches intrahépatiques de la veine porte et des veines efférentes ; les capillaires de la capsule de Glisson.

Ces réseaux capillaires sont largement indépendants mais restent interconnectés.

Le réseau capillaire des lobules hépatiques est formé par les sinusoïdes hépatiques.

Ces vaisseaux capillaires très spécialisés séparent les travées hépatocytaires et transportent un sang d’origine mixte, à la fois portal et artériel.

C’est la contribution du sang portal qui, en situation physiologique, est de loin la plus importante.

Les sinusoïdes assurent une perfusion unidirectionnelle des lobules hépatiques, de leur périphérie vers leur centre.

Ils se jettent à leur extrémité dans les veines centrolobulaires.

Les veines centrolobulaires forment le premier segment des vaisseaux efférents du foie.

Elles se jettent dans des veines collectrices de plus en plus volumineuses dont la réunion progressive forme les trois veines sus-hépatiques, droite, médiane et gauche, qui elles-mêmes rejoignent la veine cave inférieure.

Mise en place de l’architecture vasculaire au cours de l’organogenèse hépatique :

La mise en place de l’architecture vasculaire au cours de l’organogenèse hépatique est un phénomène particulièrement complexe, dont beaucoup d’aspects sont encore mal connus. Deux phénomènes complémentaires sont étroitement intriqués :

– la mise en place d’une vascularisation adaptée aux fonctions spécifiques du foie foetal, dont la principale est la fonction hématopoïétique, qui débute vers la dixième semaine de vie foetale et atteint son maximum entre le troisième et le 7e mois de gestation ;

– l’acquisition progressive des caractéristiques structurales et fonctionnelles nécessaires aux fonctions spécifiques du foie adulte.

Chez l’homme, l’ébauche hépatique apparaît vers la quatrième semaine, dans le mésenchyme précardiaque (ou septum transversum), entre les deux veines vitellines, droite et gauche.

L’architecture vasculaire du foie foetal qui se met en place entre la cinquième et la dixième semaine de vie intra-utérine est très différente de celle du foie adulte.

La formation des sinusoïdes est le premier événement identifiable.

Dès la cinquième semaine, les cordons d’hépatoblastes envahissant le septum transversum, dans la région située en avant de l’ébauche cardiaque, rencontrent des capillaires préexistants, probablement dérivés du réseau vitellin.

Ces capillaires, une fois entourés par les cordons d’hépatoblastes, donnent progressivement naissance aux sinusoïdes.

Parallèlement, l’architecture veineuse se met en place.

Les deux veines vitellines s’anastomosent pour donner naissance à la future veine porte.

Celle-ci progresse à l’intérieur de l’ébauche hépatique.

Ses branches sont accompagnées par une couronne de mésenchyme qui joue un rôle organisateur fondamental.

Ce mésenchyme servira de guide pour la mise en place des futurs espaces portes et induira la différenciation des cellules biliaires intrahépatiques à partir des hépatoblastes situés à son contact.

Cependant, contrairement à ce qui est observé plus tard, après la naissance, la future veine porte n’est pas le principal vaisseau afférent du foie foetal.

Ce rôle est dévolu à un vaisseau provenant de la veine ombilicale gauche.

Lorsque l’ébauche hépatique est suffisamment développée pour venir au contact de ce gros tronc veineux, celui-ci pénètre à l’intérieur du parenchyme hépatique et établit deux connexions :

– l’une avec la veine cave inférieure par l’intermédiaire d’un canal intermédiaire, le ductus venosus, qui se forme au sein du réseau sinusoïdal ;

– l’autre avec la branche gauche de la veine porte. L’architecture veineuse caractéristique du foie foetal, avec son double système veineux, l’un dérivant des veines vitellines, l’autre de la veine ombilicale gauche, est ainsi en place dès la sixième semaine.

À 8 semaines, la première ébauche de l’artère hépatique devient reconnaissable dans le pédicule hépatique.

Ce n’est cependant pas avant la dixième semaine que les premières branches intrahépatiques de l’artère hépatique sont visibles dans les futurs espaces portes.

Les vaisseaux efférents du foie se forment à partir des veines cardinales et se hiérarchisent progressivement au cours de la croissance du parenchyme hépatique.

Cependant, les détails de leur organisation et leur mode de connexion avec les réseaux capillaires, dont le réseau sinusoïdal, sont encore mal connus.

Au moment de la naissance, de profonds remaniements de l’architecture vasculaire du foie ont lieu.

Le ductus venosus, qui connectait la veine ombilicale gauche à la veine cave inférieure, se ferme.

La veine ombilicale gauche régresse et se ferme à son tour : elle peut se reperméabiliser en cas d’hypertension portale sévère. La veine porte devient le principal vaisseau afférent.

Elle assure la vascularisation du foie droit par des branches nées directement de son tronc principal lors des phases précoces de l’organogenèse.

En revanche, la vascularisation du foie gauche se fait par l’intermédiaire de connexions indirectes établies entre la branche gauche de la veine porte et des troncs veineux issus originellement des branches intrahépatiques de la veine ombilicale gauche.

Microcirculation hépatique : physiologie et physiopathologie

A - CAPILLAIRES SANGUINS DES ESPACES PORTES :

Plusieurs réseaux capillaires coexistent à l’intérieur des espaces portes.

Le plus important de ces réseaux assure la vascularisation des canaux biliaires intrahépatiques : c’est le plexus péribiliaire.

Les études microanatomiques ont montré que le plexus péribiliaire forme un lacis vasculaire à la surface externe des principales voies biliaires intrahépatiques.

Les premiers segments des voies biliaires intrahépatiques, les cholangioles, sont dépourvus de vascularisation propre.

Le plexus péribiliaire n’apparaît qu’en regard des canaux biliaires interlobulaires.

Il se densifie peu à peu, au fur et à mesure que le diamètre de la voie biliaire augmente.

Au niveau des canaux biliaires intrahépatiques les plus volumineux, le plexus péribiliaire adopte une disposition en deux couches : une couche externe constituée par de petites artérioles et veinules, et une couche interne formée uniquement de capillaires.

Les capillaires constituant le plexus péribiliaire ont des caractères structuraux non spécialisés.

Ils appartiennent à la catégorie des capillaires continus, la plus répandue dans l’organisme : ils sont bordés par une couche continue de cellules endothéliales reposant sur une lame basale bien individualisée, entourée par des péricytes, cellules contractiles contribuant à la régulation du flux sanguin intracapillaire.

Le plexus péribiliaire se forme tardivement et progressivement au cours de l’organogenèse hépatique.

Selon l’hypothèse actuelle, les capillaires du plexus péribiliaire ne dérivent pas de vaisseaux préexistants mais se forment directement à partir de précurseurs (ou angioblastes) présents dans le mésenchyme portal.

La différenciation de ces précurseurs coïnciderait avec la formation de la plaque ductale, c’est-à-dire le début de la différenciation des cellules biliaires intrahépatiques.

Les premiers vaisseaux capillaires sont identifiables à partir de 10 semaines de gestation dans les espaces portes de la région centrale du foie et de 15 semaines dans les régions périphériques.

Ces vaisseaux, d’abord isolés, donnent naissance au plexus péribiliaire, qui se densifie au fur et à mesure de la croissance des canaux biliaires.

Il est bien identifiable à partir de 15 semaines de vie intra-utérine dans la région centrale du foie et de 25 semaines en périphérie.

La naissance ne marque pas la fin de la croissance et de l’organisation du plexus péribiliaire dont l’architecture définitive n’est atteinte que vers l’âge de 15 ans.

Le plexus péribiliaire joue un rôle physiologique très important en assurant la vascularisation de l’ensemble de l’arbre biliaire intrahépatique.

Son rôle en physiopathologie reste mal connu, essentiellement en raison des difficultés rencontrées pour sa mise en évidence et l’analyse de ses lésions.

Les atteintes du plexus péribiliaire ont été décrites dans deux exemples de situations pathologiques.

Lors de la transplantation hépatique, la destruction des capillaires péribiliaires par les lymphocytes de l’hôte est en effet un des premiers événements du rejet cellulaire aigu.

Les lésions du plexus péribiliaire favorisent le développement ultérieur de lésions secondaires, d’origine ischémique, des canaux biliaires interlobulaires.

Des lésions du plexus capillaire péribiliaire existent dans d’autres pathologies hépatiques.

Une raréfaction des capillaires péribiliaires est ainsi observée au cours de la cholangite sclérosante primitive et de la cirrhose biliaire primitive, sans que la nature primitive ou secondaire des lésions vasculaires puisse être actuellement établie avec certitude.

B - RÉSEAU CAPILLAIRE DES LOBULES HÉPATIQUES : SINUSOÏDES

Les sinusoïdes sont des vaisseaux capillaires hautement spécialisés qui assurent la vascularisation du lobule hépatique.

1- Organisation du réseau sinusoïdal :

L’origine anatomique des sinusoïdes est complexe.

Contrairement à une idée reçue, ils ne naissent pas directement de la périphérie des espaces portes à la manière des rayons d’une roue.

La plupart d’entre eux naissent en fait de la périphérie des lobules hépatiques, à partir de rameaux spécialisés de la veine porte, connus sous le nom de branches terminales.

Les branches terminales des veines portes sont localisées en plein parenchyme hépatique et forment en quelque sorte la frontière anatomique des lobules hépatiques.

Dans la première partie de leur trajet, les sinusoïdes ont un trajet tortueux et sont fortement interconnectés.

Rapidement, ils adoptent un parcours plus rectiligne au contact des travées hépatocytaires qu’ils séparent les unes des autres.

Ils se jettent finalement à l’intérieur des veines centrolobulaires. Les sinusoïdes transportent un sang dérivé presque exclusivement de la veine porte.

La contribution du sang d’origine artérielle est faible.

Le mélange entre sang portal et sang artériel nécessaire à la vascularisation des lobules hépatiques implique l’existence d’interconnexions anatomiques entre capillaires d’origine portale et sinusoïdes.

La nature exacte et la localisation précise de ces connexions restent cependant très discutées.

Au fur et à mesure de son parcours, le sang sinusoïdal s’appauvrit progressivement en certains constituants, comme les substrats, l’oxygène et les hormones « consommés » par les hépatocytes, mais s’enrichit en produits libérés par les hépatocytes, comme le glucose ou les protéines plasmatiques.

Le sinusoïde est donc un lieu d’échanges massifs entre le sang et les hépatocytes.

Sa paroi est dotée de caractéristiques structurales très particulières, habituellement interprétées comme des adaptations à ces fonctions d’échanges très développées.

Contrairement à la plupart des autres capillaires de l’organisme, dont ceux des espaces portes, les sinusoïdes sont des capillaires fenêtrés et discontinus.

En d’autres termes, ils sont bordés par des cellules endothéliales pourvues de pores intracytoplasmiques et séparées par des solutions de continuité intercellulaires.

De plus, les sinusoïdes sont, chez l’homme, dépourvus de lame basale identifiable.

Ils sont séparés des hépatocytes adjacents par l’espace périsinusoïdal qui contient une matrice extracellulaire de composition très particulière, dépourvue de laminine (ce qui explique l’absence d’organisation en lame basale), mais riche en fibronectine et en ténascine.

Des études récentes ont également montré la richesse de cette matrice en collagène XVIII, un précurseur de l’endostatine, dont la forme soluble est un puissant facteur antiangiogénique : il a été proposé que la production d’endostatine par le foie et sa libération dans la circulation générale pourrait contribuer à la régulation des phénomènes d’angiogenèse physiologique dans l’organisme.

La paroi des sinusoïdes hépatiques contient trois autres populations de cellules résidentes :

– les cellules de Kupffer, macrophages intravasculaires adhérant à la face luminale des cellules endothéliales ;

– des lymphocytes résidents, également adhérents aux cellules endothéliales ;

– les cellules stellaires (ou cellules d’Ito) situées du côté abluminal.

Les cellules stellaires sont des péricytes très spécialisés, assurant plusieurs fonctions importantes : la régulation du flux sanguin sinusoïdal grâce à leurs propriétés contractiles, la synthèse des constituants de la matrice extracellulaire occupant l’espace périsinusoïdal et le stockage des rétinoïdes dérivés de la vitamine A.

2- Cellules endothéliales sinusoïdales et leurs fonctions physiologiques :

Les cellules endothéliales sinusoïdales présentent des caractéristiques morphologiques très spécifiques :

– leur cytoplasme est fenêtré par des pores intracytoplasmiques regroupés dans la zone périnucléaire du corps cellulaire ;

– elles forment un revêtement habituellement décrit comme discontinu, c’est-à-dire interrompu par des solutions de continuité intercellulaires ;

– elles ne reposent pas sur une membrane basale organisée.

Le caractère réellement « discontinu » de l’endothélium sinusoïdal a été cependant contesté.

Certains auteurs considèrent en effet que le caractère apparemment discontinu de l’endothélium sinusoïdal est d’origine artefactuelle et qu’il est provoqué par des altérations secondaires aux procédures de fixation tissulaire.

Les particularités structurales de l’endothélium sinusoïdal traduisent l’intensité des échanges entre le sang et les hépatocytes.

Les hépatocytes importent à partir du sang sinusoïdal des petites molécules, comme des glucides, des lipides et des acides aminés, et exportent dans la circulation de nombreux produits de leur métabolisme, comme les protéines plasmatiques.

Les cellules endothéliales sinusoïdales, fenêtrées et discontinues, servent de filtre et de tamis pour ces échanges bidirectionnels.

Elles contribuent également de façon active à certaines fonctions hépatocytaires.

Ainsi, ce sont les cellules endothéliales sinusoïdales qui assurent la désialylation de nombreuses protéines circulantes, comme la transferrine, préalable indispensable à leur captation par l’hépatocyte.

Les cellules endothéliales sinusoïdales exercent également de nombreuses fonctions spécialisées, dont certaines se traduisent par l’expression d’un ensemble très caractéristique de marqueurs spécifiques.

Le plus spécifique de ces marqueurs est la protéine CD4.

L’expression de cette protéine, décrite à la surface de certaines sous-populations de lymphocytes T et de macrophages, distingue les cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques des autres cellules endothéliales de l’organisme.

D’autres marqueurs caractéristiques des cellules endothéliales sinusoïdales traduisent l’existence d’adaptations fonctionnelles particulières.

Ainsi, l’expression de récepteurs pour les immunoglobulines traduit-elle la capacité des cellules endothéliales sinusoïdales de contribuer, avec les cellules de Kupffer, à la clairance des complexes immuns circulant dans le sang portal.

D’autres marqueurs traduisent l’adaptation à un microenvironnement particulier : ainsi, l’expression de CD14, récepteur pour la protéine de liaison du lipopolysaccharide, est probablement à mettre en parallèle avec l’enrichissement du sang portal en lipopolysaccharide provenant des bactéries intestinales.

3- Différenciation des sinusoïdes au cours de l’organogenèse hépatique :

Les sinusoïdes se forment entre la cinquième et la dixième semaine de vie foetale à partir des capillaires du septum transversum, d’origine probablement vitelline, une fois entourés par les cordons d’hépatoblastes envahissant le mésenchyme.

Ces capillaires subissent un processus de différenciation progressive au cours duquel ils perdent leurs caractéristiques initiales, comme l’organisation continue et la présence d’une membrane basale, et acquièrent les caractéristiques spécifiques de l’endothélium sinusoïdal hépatique, comme la structure discontinue, la présence de fenestrations cytoplasmiques et la disparition de la membrane basale.

Les premières cellules résidentes non endothéliales, cellules de Kupffer et cellules stellaires, sont reconnaissables à partir de 8 à 10 semaines de vie intra-utérine.

Ce n’est cependant pas avant la 17e semaine que la paroi des vaisseaux capillaires intrahépatiques acquiert des caractéristiques générales comparables à celles des sinusoïdes adultes.

Les mécanismes de la différenciation des sinusoïdes hépatiques sont encore imparfaitement connus.

Des études récentes suggèrent l’existence de deux processus coordonnés, complémentaires et successifs.

La première phase du processus correspond à un processus de différenciation structurale, de la cinquième à la 12e semaine de la vie intra-utérine.

Cette étape est caractérisée par la perte progressive des marqueurs caractéristiques des endothéliums continus et l’existence de remaniements importants de la matrice périsinusoïdale, incluant la disparition de la laminine et l’apparition de la ténascine.

Cette étape est contemporaine de la mise en place de l’hématopoïèse intrahépatique (rappelons que le foie est en effet le principal organe hématopoïétique du foetus).

Certaines des modifications structurales observées permettent donc probablement aux sinusoïdes foetaux de s’adapter à cette importante fonction physiologique.

La seconde phase du processus débute à la 10e semaine.

Elle est caractérisée par l’apparition progressive et dissociée des marqueurs caractéristiques des cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques adultes (CD4, récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines, protéine CD14...) ; ce processus contribue vraisemblablement à préparer les cellules endothéliales intrahépatiques à exercer leurs fonctions spécifiques dans le foie adulte.

4- Rôle des sinusoïdes hépatiques en physiopathologie :

Des lésions, parfois sévères, des sinusoïdes hépatiques, accompagnent de nombreuses pathologies hépatiques et contribuent à aggraver leurs conséquences physiopathologiques. Nous en citons deux exemples : les lésions dues à l’ischémie-reperfusion et les lésions de capillarisation accompagnant la fibrose hépatique.

L’endothélium sinusoïdal est une des cibles privilégiées des lésions dues à l’ischémie-reperfusion, telles qu’elles peuvent s’observer en transplantation hépatique.

Le déterminisme des lésions endothéliales secondaires à l’ischémie-reperfusion est multifactoriel : libération de radicaux libres toxiques par les cellules de Kupffer et les polynucléaires accumulés dans la lumière sinusoïdale, production excessive de cytokines par les cellules de Kupffer activées, rôle toxique de la séquestration plaquettaire favorisée par la stase intrasinusoïdale.

Des facteurs structuraux de fragilité (absence de certains types de jonctions intercellulaires, absence de lame basale) sont probablement responsables de la très grande sensibilité du revêtement endothélial sinusoïdal à ces différentes agressions. Des facteurs fonctionnels s’ajoutent à ces facteurs structuraux.

Ainsi, les cellules endothéliales sinusoïdales sont-elles parmi les seules cellules endothéliales de l’organisme à être dépourvues de la protéine CD55 (decay accelerating factor) qui contribue à protéger les cellules somatiques contre le complément activé, produit localement en grande quantité lors de l’ischémiereperfusion.

Les lésions endothéliales induites par l’ischémiereperfusion jouent un rôle important dans les tableaux de dysfonctionnement primaire des greffons hépatiques.

Le développement d’une fibrose hépatique s’accompagne d’un phénomène de capillarisation des sinusoïdes.

Au cours de ce processus, les sinusoïdes perdent leurs caractéristiques distinctives et se transforment progressivement en capillaires continus, non fenêtrés et limités par une membrane basale organisée contenant de la laminine.

Ces modifications structurales ont d’importantes conséquences physiopathologiques.

La transformation des sinusoïdes en capillaires continus diminue les capacités d’échange entre les hépatocytes et le sang.

De plus, les modifications de la matrice périsinusoïdale facilitent l’accumulation locale de peptides régulateurs et de facteurs de croissance, comme les interférons, le transforming growth factor (TGF)-bêta ou l’hepatocyte growth factor (HGF), susceptibles de modifier à long terme l’homéostasie tissulaire.

Des modifications structurales importantes de la microcirculation hépatique sont observées dans les lésions régénératives du foie, comme l’hyperplasie nodulaire régénérative, et lors des phases initiales de la carcinogenèse hépatique.

Dans ces situations, les sinusoïdes normaux sont remplacés par des néovaisseaux présentant les caractères structuraux et fonctionnels des vaisseaux capillaires continus.

Ces néovaisseaux expriment en particulier de nombreux marqueurs des capillaires continus, absents des sinusoïdes normaux.

Le plus caractéristique est la protéine CD34, indétectable aussi bien sur les sinusoïdes normaux que sur les sinusoïdes capillarisés associés à la fibrose hépatique.

La présence de ces néovaisseaux, faciles à mettre en évidence par des techniques immunohistochimiques, peut constituer une aide diagnostique pour l’identification des lésions prénéoplasiques et néoplasiques du foie.

Pathologie des différents compartiments vasculaires du foie :

Les principaux compartiments vasculaires du foie sont susceptibles de présenter des lésions spécifiques.

Les compartiments veineux sont le siège de thromboses, différant par leur contexte de survenue ou leurs étiologies les plus fréquentes.

Les thromboses portes s’observent essentiellement dans un contexte de stase veineuse locale.

Les thromboses des grosses veines sus-hépatiques, responsables du syndrome de Budd-Chiari, révèlent souvent des états d’hypercoagulabilité ou des syndromes myéloprolifératifs latents.

Enfin, les thromboses des veines centrolobulaires et des petites veines collectrices, responsables de la maladie veinoocclusive, sont essentiellement d’origine toxique (alcaloïdes d’origine végétale, radiations ionisantes, administration d’azathioprine).

Les différences dans l’étiologie des thromboses veineuses hépatiques en fonction de leur siège reflètent évidemment des différences architecturales et hémodynamiques, mais pourraient également être dues, au moins en partie, à des réponses différentes des cellules endothéliales vis-à-vis d’agressions spécifiques. Les lésions vasculaires les plus caractéristiques du foie sont celles du sinusoïde hépatique.

La péliose, pathologie spécifique du sinusoïde hépatique, est une lésion histologique définie par la dilatation pseudokystique des sinusoïdes, la destruction de la paroi sinusoïdale, la dissociation de la matrice périsinusoïdale et l’atrophie des travées hépatocytaires de voisinage.

La péliose n’est que le stade extrême d’une gamme de lésions, dont la forme la moins sévère est la dilatation sinusoïdale.

Les étiologies de la péliose sont nombreuses et variées et ont a priori peu de points communs.

La pathogénie des lésions endothéliales est donc probablement variable mais l’évolution vers un tableau morphologique identique est sans doute facilitée par l’accumulation de facteurs de fragilité par l’endothélium sinusoïdal : absence de lame basale organisée, absence de certains types de jonctions intercellulaires, gamme réduite de récepteurs pour la matrice extracellulaire.

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