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Neurologie
Maladie de Parkinson
Cours de Neurologie
 


 

La maladie de Parkinson atteint en moyenne 2 personnes sur 1 000 avec une égalité hommes-femmes.

La grande majorité des cas survient entre 40 et 70 ans avec une âge de début moyen de 55 ans.

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L’hérédité ne semble pas jouer un rôle majeur même s’il existe de rares familles à transmission autosomique dominante (chromosome 4, a-synucléine) ou récessive (dans les formes juvéniles, souvent avant 40 ans, chromosome 6, parkine).

Les facteurs environnementaux retrouvés le plus souvent en association avec la maladie de Parkinson sont la consommation d’eau de puits, l’habitat en milieu industriel, le fait de ne pas fumer.

Un syndrome parkinsonien toxique induit par le méthyl-phényl tétrahydropyridine (MPTP) constitue le modèle expérimental chez le singe, avec une toxicité quasi élective pour les cellules dopaminergiques.

Les symptômes cliniques sont la conséquence d’une destruction massive des neurones mélanisés dopaminergiques de la pars compacta de la substantia nigra (qui projette essentiellement sur le striatum).

Cette perte neuronale a pour conséquence une dégénérescence de la voie dopaminergique nigro-striatale, une diminution des terminaisons dopaminergiques au niveau du striatum, une diminution de concentration de dopamine dans le striatum.

Anatomopathologie et physiopathologie :

A - Lésions anatomopathologiques et neurochimiques :

La perte des neurones dopaminergiques est la lésion la plus manifeste, elle est massive et relativement sélective dans la maladie de Parkinson.

Les lésions observées sont :

– une dépigmentation du locus niger (ou substantia nigra ou substance noire) ;

– une perte neuronale dopaminergique (pars compacta de la substantia nigra) ;

– des corps de Lewy et une gliose astrocytaire associés à la perte neuronale.

La perte de neurones dopaminergiques est variable selon les groupes cellulaires : la perte massive dans la substantia nigra (-70 à 80 %), et minime dans la substance grise périaqueducale (-7 %).

Des lésions non dopaminergiques, moins sévères, sont aussi observées : neurones noradrénergiques (locus ceruleus), sérotoninergiques (noyaux du raphé), cholinergiques (nucleus de Meynert et noyau tegmentopédonculo- pontin).

Ces lésions hétérogènes, variables d’un patient à l’autre pourraient rendre compte de certaines particularités cliniques (troubles cognitifs, troubles posturaux ).

B - Physiopathologie :

1- Mécanismes de la mort neuronale :

Ils sont complexes et multiples et mettent en jeu le « stress oxydatif ».

Les cellules dopaminergiques meurent par apoptose (mort cellulaire programmée).

• Stress oxydatif : les radicaux libres oxygénés peuvent être produits dans la substance noire par dégradation oxydative de la dopamine.

Ils interagissent avec des molécules biologiques et sont capables de détruire les membranes cellulaires.

Les neurones fortement mélanisés (dans lesquels la production de radicaux libres est très intense) sont les neurones les plus vulnérables.

Certaines enzymes de protection contre le stress oxydatif sont déficientes.

Dans les régions où la vulnérabilité des neurones dopaminergiques est maximale, l’environnement astrocytaire (qui a également un rôle de défense des neurones) est faible.

• Mort cellulaire par apoptose : des lésions spécifiques de ce type de destruction cellulaire ont été observées post mortem dans la substance noire de sujets parkinsoniens.

Ce programme d’apoptose est déclenché à partir d’une cascade irréversible de réactions mettant en jeu le TNF a (tumour necrosis factor) puis un facteur de transcription, le NF kB, au niveau du noyau.

2- Anomalies fonctionnelles du circuit moteur des ganglions de la base :

• Chez le sujet normal, le striatum reçoit des projections excitatrices du cortex moteur primaire et du cortex prémoteur (aire motrice supplémentaire).

Le putamen projette sur le pallidum externe (GPe), le pallidum interne (GPi) et la substantia nigra reticulata (SNr).

À leur tour, le GPi et la SNr projettent sur les noyaux moteurs du thalamus qui projette sur le cortex.

Les noyaux de sortie des ganglions de la base, GPi et SNr, exercent un effet tonique inhibiteur sur les noyaux cibles du thalamus.

Cette activité inhibitrice est modulée par deux voies parallèles, la « voie directe » et la « voie indirecte ».

L’activation de la « voie directe » tend à désinhiber l’activité thalamique.

La « voie indirecte » fait relais dans le GPe et dans le noyau sub-thalamique.

Cette voie exerce un effet tonique inhibiteur sur le thalamus.

Schématiquement, les deux voies tendent à avoir des effets opposés sur les noyaux moteurs du thalamus.

La dopamine tend à renforcer l’action de la « voie directe » et à inhiber l’action de la voie « indirecte ».

• Au cours de la maladie de Parkinson, l’hyperactivité de la « voie indirecte » entraîne une désinhibition du noyau sub-thalamique qui conduit à une activation excessive des noyaux de sortie (GPi et SNr) avec une forte inhibition du thalamus.

Cela est renforcé par une hypo-activité de la voie directe.

La connaissance de ces anomalies est à la base de la chirurgie fonctionnelle dans la maladie de Parkinson.

C - Signes cliniques :

1- Le diagnostic est clinique :

Il ne justifie pas d’examens complémentaires lorsque les critères de diagnostic sont réunis.

Les meilleurs éléments sont un début asymétrique, un syndrome akinéto-rigide avec un tremblement de repos, une bonne réactivité à la L-dopa.

• L’akinésie se traduit par une rareté et une difficulté d’initiation du mouvement ; elle est souvent révélée par une micrographie, une perte du ballant du bras à la marche, une difficulté pour réaliser les gestes fins (par exemple chercher une pièce de monnaie dans la poche).

Les mouvements deviennent lents (bradykinésie), le visage est peu expressif, la marche est ralentie, les pieds traînant sur le sol.

• La rigidité (hypertonie) est plastique, avec une « roue dentée » caractéristique (la rigidité cède par à coups) qui se majore à la manoeuvre de Froment (en pratique, c’est l’exagération ou l’apparition du phénomène de la roue dentée lors de la mobilisation active du membre controlatéral).

Elle est recherchée au poignet et au coude.

La rigidité prédomine sur les muscles fléchisseurs, la posture du tronc est légèrement en flexion.

• Le tremblement est de repos, régulier (4 à 8 cycles par seconde), majoré par l’émotion ou l’épreuve du calcul mental.

Il est asymétrique et touche les membres.

Il peut être associé à un tremblement de la langue, de la mâchoire ou du menton.

• Signes « mineurs » associés : réflexe nasopalpébral inépuisable, hypersialorrhée, hypersécrétion sébacée (front), hypersudation.

La dépression est fréquente (50 % des cas au début), le déclin intellectuel est tardif ainsi que les troubles de la marche, le freezing (enrayage cinétique) et les chutes.

2- Deux erreurs à ne pas commettre :

• Par défaut : la triade peut être incomplète ou le patient se plaindre de symptômes qui risquent d’égarer le diagnostic, tels que des douleurs pseudo-rhumatismales ou un état dépressif (50 % des cas).

• Par excès : le patient a pu être traité par des neuroleptiques (le tableau plutôt akinéto-rigide est, en principe, bilatéral), ou il a un tremblement isolé, bilatéral d’emblée, observé dans l’attitude, s’aggravant très progressivement pendant plusieurs années (tremblement essentiel), ou encore il souffre d’une instabilité posturale précoce, ce qui doit orienter vers un syndrome neurodégénératif plus complexe.

En cas d’hésitation, la réactivité à la L-dopa (par exemple un bénéfice thérapeutique estimé subjectivement à plus de 30 % par le patient pour des doses adéquates de L-dopa) est un élément diagnostique.

Si le doute persiste, un scanner cérébral devient légitime.

D - Diagnostic différentiel :

1- Tremblement essentiel :

Le tremblement parkinsonien est aisément distingué du tremblement essentiel.

Celui-ci est un tremblement d’attitude, il apparaît lors de la mise en jeu des muscles correspondants à une posture.

Deux manoeuvres doivent être demandées : la position bras tendus en avant (position du serment) et surtout l’attitude en semi-flexion du coude et en supination (manoeuvre du bretteur) qui est souvent plus révélatrice.

Le tremblement d’attitude est associé au tremblement d’action car il s’observe également lorsqu’un mouvement est effectué (verser un verre d’eau, écrire).

2- Principaux syndromes parkinsoniens :

• Syndrome parkinsonien post-neuroleptiques : la prise de neuroleptiques doit être systématiquement cherchée.

Habituellement, le syndrome parkinsonien est plus symétrique, moins trembleur et est associé à des dyskinésies tardives ou une akathisie.

En règle générale, il disparaît en quelques semaines après l’arrêt des médicaments.

Toutefois, les symptômes persistent ou s’aggravent parfois après l’arrêt des neuroleptiques et la prise de neuroleptiques était révélatrice d’un autre syndrome parkinsonien sous-jacent.

• Autres syndromes parkinsoniens dégénératifs : les atrophies multisystématisées (dégénérescence strionigrique, atrophie olivo-ponto-cérébelleuse, syndrome de Shy-Drager) associent un syndrome parkinsonien peu ou pas sensible à la L-dopa à d’autres signes neurologiques.

Elles représentent environ 10 % des syndromes parkinsoniens.

La maladie de Steele-Richardson-Olszewski ou paralysie supranucléaire progressive, associe une atteinte oculomotrice de la verticalité vers le haut et vers le bas dans les mouvements volontaires et de poursuite avec un respect des réflexes oculocéphaliques (atteinte supranucléaire) et des chutes fréquentes.

Elle représente environ 5 % des syndromes parkinsoniens.

La dégénérescence corticobasale associe un syndrome parkinsonien asymétrique, une apraxie idéomotrice également asymétrique, une dystonie, parfois un phénomène de membre étranger et des myoclonies.

Elle représente moins de 1 % des syndromes parkinsoniens.

La maladie diffuse des corps de Lewy associe un syndrome parkinsonien, une susceptibilité aux neuroleptiques, une démence de type cortical, des hallucinations et des fluctuations des performances intellectuelles, des ondes lentes à l’électroencéphalogramme.

• Syndromes parkinsoniens à ne pas confondre :

– l’état lacunaire : la rigidité est oppositionnelle ; la marche se fait à petits pas, le ballant des bras est conservé ; l’évolution se fait par à coups ; il y a des facteurs de risque vasculaires et des antécédents d’accidents vasculaires cérébraux ; l’examen montre des signes pyramidaux, un syndrome pseudo-bulbaire… en pratique, ça ne ressemble pas à une maladie de Parkinson ;

– la maladie de Wilson : cette maladie exceptionnelle, de transmission autosomique récessive (chromosome 15) se traduit par l’apparition dans l’enfance ou à l’adolescence de troubles psychiatriques, d’un tremblement irrégulier de grande amplitude, de repos, d’attitude et d’action, ou d’une dystonie.

Malgré sa rareté, il est impératif de la rechercher systématiquement devant un syndrome parkinsonien juvénile (avant 40 ans).

Un examen ophtalmologique à la lampe à fente à la recherche d’un anneau de Kayser-Fleischer, un dosage du cuivre plasmatique (diminué) et urinaire (augmenté) et de la céruloplasmine (diminuée), une enquête familiale sont nécessaires.

Le traitement est à vie et repose sur les chélateurs du cuivre, D-pénicillamine et sulfate de zinc.

Il faut une surveillance de la cuprurie (s’assurer que le traitement est bien pris), de la clinique et de l’imagerie par résonance magnétique (IRM), de la tolérance du D-pénicillamine (cutanée, hématologique et rénale).

Les formes asymptomatiques doivent être traitées également à vie.

E - Évolution :

Un traitement bien conduit permet de pérenniser l’amélioration de l’akinésie, de la rigidité ainsi que le tremblement.

1- Effets secondaires de la L-dopa :

Ils apparaissent d’autant plus précocement que les patients ont une bonne réactivité à la L-dopa (entre 2 et 6 ans après le début de la maladie), souvent lorsque la maladie est sévère.

• Les fluctuations de performances motrices correspondent à des modifications de l’état moteur du parkinsonien en fonction des prises médicamenteuses ; il s’agit « d’akinésie de fin de dose », c’est-à-dire une réapparition des symptômes parkinsoniens à la fin de l’effet d’une prise de L-dopa.

• Les dyskinésies provoquées par la L-dopa sont de 3 types :

– de « milieu de dose », choréiques, peu gênantes, prédominant à la face et aux membres supérieurs et apparaissent au maximum de l’effet d’une dose de L-dopa ;

– de « début et fin de dose », classiquement moins fréquentes, sont dystoniques et balliques, souvent très pénibles, prédominant aux membres inférieurs et apparaissant lorsque le patient se bloque ou se débloque après la prise de L-dopa ;

– crampes dystoniques, parfois inaugurales, surtout du pied (dystonic foot), souvent douloureuses, volontiers observées le matin.

• Les troubles psychiques sont plus rares, souvent alarmants pour la famille, sous la forme de confusion mentale, surtout d’hallucinations (souvent riches, peuplées de personnages, en principe non terrifiantes) fréquentes chez le sujet âgé ou en cas de détérioration intellectuelle.

Dans quelques cas, une inversion de l’humeur peut être observée, pouvant conduire à une hypomanie.

Les facteurs favorisant l’apparition des hallucinations et de la confusion sont l’âge avancé, un déclin intellectuel, les agonistes dopaminergiques et les anticholinergiques, de fortes doses de traitement.

2- Symptômes résistant à la L-dopa :

Ils constituent après de nombreuses années d’évolution la principale cause d’invalidité :

• instabilité posturale avec chutes et risque de fracture, troubles de la marche avec enrayage cinétique (les pieds restant collés au sol au démarrage), ou plus rarement festination (le patient courant après son centre de gravité) ;

• troubles intellectuels inconstants (difficultés de concentration intellectuelle avec une lenteur idéique conduisant dans 15 à 20 % des cas à une véritable démence).

La dépression est fréquente (50 % des cas), à la fois réactionnelle et inhérente à la maladie.

F - Traitement :

1- Principaux médicaments antiparkinsoniens :

• La L-dopa franchit la barrière hémato-encéphalique et se transforme en dopamine sous l’action de la dopadécarboxylase. L’association d’un inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique (Modopar : L-dopa + bensérazide; Sinemet : L-dopa + carbidopa) réduit les effets périphériques de la L-dopa (vomissements ou hypotension artérielle).

La dose quotidienne de L-dopa et le nombre de prises sont trouvés par tâtonnement, en commençant par des doses faibles (50 mg, 3/j) jusqu’à obtention du bénéfice thérapeutique maximal (en dépassant rarement 1 000 mg/j).

Une forme à libération prolongée (Modopar 125 LP ou Sinemet 200 LP) prolonge l’effet de chaque prise et limite l’akinésie nocturne en cas de prise la veille au coucher.

Ces formes « retard » ne sont pas toujours d’utilisation facile en cas d’effets on-off ou de dyskinésies sévères.

• Les agonistes dopaminergiques se fixent directement sur les récepteurs dopaminergiques post-synaptiques.

Ils ont l’avantage d’avoir une durée d’action plus longue.

Les principaux inconvénients sont les troubles psychiques (hallucinations) et l’hypotension orthostatique.

Utilisés par certains en monothérapie en début de traitement (sous couvert de dompéridone : Motilium, 3/j), ils sont habituellement associés avec la L-dopa, ce qui permet de diminuer la sévérité des mouvements anormaux et des fluctuations de performances, en diminuant les doses de L-dopa.

Les plus fréquents sont la bromocriptine (Parlodel : en moyenne 30 à 40 mg/j), le lisuride (Dopergine : 0,8 à 1,6 mg/j), le ropinirole (Requip).

En cas d’effets on-off sévères, l’apomorphine (Apokinon) peut être utilisée par voie sous-cutanée à l’aide d’un stylo injecteur (3 à 4 mg/dose) avec une action rapide (10 min) mais brève (1 h).

Elle permet de surmonter des blocages répétés, prévisibles ou non.

• Les anticholinergiques (trihexyphénidyle : Artane, 3 à 6 mg/j) constituent un traitement classique du tremblement à la phase de début (en commençant par un demicomprimé et en augmentant très progressivement les doses) et plus tard en association avec la L-dopa les contre-indications sont le glaucome à angle fermé, l’adénome prostatique, et la détérioration intellectuelle.

• Les inhibiteurs de la catécholo-méthyl-transférase (I-COMT)

– entacapone (Comtan), tolcapone (Tasmar)

– agissent en diminuant la dégradation de la dopamine et en augmentant la durée d’action de chaque prise de L-dopa.

Ils sont indiqués en cas de fluctuations d’effet thérapeutique, lors du raccourcissement de l’effet de chaque prise. L’entacapone est le seul disponible actuellement et doit être prescrit à chaque dose de L-dopa.

• La sélégiline (Déprényl) est un inhibiteur de la monoamine- oxydase B (MAO-B) et n’a pas d’effet neuroprotecteur.

Ce produit a un effet antiparkinsonien faible qui réserve son utilisation à des formes très peu sévères de maladie de Parkinson, avant de mettre en route un traitement symptomatique plus efficace.

• La chirurgie fonctionnelle est un traitement d’exception réservé à des formes graves de la maladie de Parkinson.

La stimulation du noyau sub-thalamique permet d’améliorer l’akinésie, la rigidité et le tremblement ; les doses de L-dopa sont fortement réduites (ou arrêtées) ce qui diminue ou supprime les dyskinésies et les fluctuations d’effet thérapeutique.

2- Modalités de prescription :

• Au début de la maladie : en cas de tremblement relativement isolé, il est classique de proposer un anticholinergique, par exemple trihexyphénidyle ou Artane 2 mg, un demi-comprimé au petit déjeuner en augmentant tous les 3 ou 4 jours jusqu’à un demi-comprimé 3 fois/j.

Dans les formes du sujet jeune (commençant avant 45 ans), qui comportent une déficience dopaminergique sévère, le risque d’effet secondaire à court terme invite certains à commencer le traitement par un agoniste dopaminergique sous couvert de Motilium pour éviter les nausées et l’hypotension orthostatique.

Ex. : Parlodel 2,5 mg, 1 comprimé aux repas en augmentant d’un comprimé tous les 3 ou 4 jours, puis passer à Parlodel 5 mg, 3 comprimés par jour.

L’expérience des dernières années invite de plus en plus à proposer un traitement associant L-dopa et agonistes dopaminergiques.

L’ordonnance type pourrait être :

– Modopar 62,5, 1 gélule, ou Sinemet 100, un demicomprimé à 8 h, 12 h, 18 h ;

– Parlodel 2,5 mg, 1 comprimé à 8 h en augmentant d’un comprimé tous les 3-4 jours jusqu’à Parlodel 5 mg, 1 comprimé 3 fois par jour.

Le malade doit être revu en consultation pour adapter les doses des médicaments.

En règle générale, le résultat thérapeutique est satisfaisant, c’est la classique « lune de miel ».

Chez le sujet plus âgé, il faut privilégier la qualité de vie et la L-dopa peut être utilisée dès le début de la maladie.

• À un stade plus tardif de la maladie : en pratique, 2 situations sont fréquentes, éventuellement intriquées :

– le traitement est ou devient insuffisant pendant la journée.

Il faut augmenter la dose quotidienne de L-dopa, c’est-à-dire augmenter la posologie de chaque prise sans hésiter à atteindre Modopar 250 ou Sinemet 250, 3 fois par jour ;

– des effets secondaires tels que des fluctuations de performances ou des dyskinésies apparaissent.

Les fluctuations de performance sont constantes au bout de 2 à 8 ans, marquées d’abord par une akinésie de fin de dose après chaque prise de L-dopa dont l’action ne dure plus que 4 puis 3 puis 2 h, voire moins.

Le traitement repose sur le fractionnement des doses de L-dopa et de ses dérivés, en multipliant les prises de manière à obtenir une amélioration plus douce et plus régulière dans la journée.

La meilleure solution repose sur l’administration d’une association de L-dopa et d’agoniste dopaminergique.

Une autre possibilité est d’associer une forme retard de L-dopa à la forme standard ou d’associer la L-dopa à un inhibiteur de la COMT (entacapone) chez les sujets qui ne peuvent recevoir des agonistes dopaminergiques.

Les mouvements anormaux involontaires sont plus difficiles à traiter.

Schématiquement, l’apparition de dyskinésies de « milieu de dose » nécessite une diminution et un fractionnement des doses de L-dopa.

Au début, le résultat est favorable, un équilibre pouvant être trouvé entre un « déblocage » correct dans la journée avec des dyskinésies de sévérité supportable.

Mais la diminution de la posologie de L-dopa risque de s’accompagner d’une réapparition des signes parkinsoniens.

Le traitement des dyskinésies « de début et fin de dose », qui surviennent au début et à la fin de l’effet d’une dose de L-dopa, est beaucoup plus difficile et aléatoire, nécessitant souvent une hospitalisation.

• Les signes qui répondent peu à la L-dopa : l’apparition de troubles psychiques, qui s’observent chez le sujet âgé ou en cas de détérioration intellectuelle, implique une grande prudence dans la prescription médicamenteuse.

En principe, il convient, d’une part de proscrire l’utilisation des anticholinergiques et des agonistes dopaminergiques, donc de se contenter d’un traitement en monothérapie par la L-dopa, d’autre part de réduire la posologie de chaque prise médicamenteuse dans la journée.

Dans quelques cas, l’apparition brutale d’un syndrome confuso-hallucinatoire sévère constitue une urgence thérapeutique.

Trois gestes s’imposent : l’arrêt de toute thérapeutique pouvant entraîner une confusion ; la L-dopa à dose modérée et fractionnée dans la journée (par ex. : Modopar 125 ou Sinemet 100, 1 comprimé toutes les 4 h) ; l’hydratation.

Chez des patients détériorés qui présentent des hallucinations et des troubles du comportement malgré la diminution des traitements et la monothérapie par la L-dopa, la mise en route d’un neuroleptique atypique, la clozapine (Leponex) à de très petites doses (25 à 50 mg/j) nécessite une surveillance hématologique hebdomadaire.

L’instabilité posturale et les chutes : ces symptômes sont peu ou pas améliorés par le traitement antiparkinsonien et apparaissent environ 10 à 15 ans après le début de la maladie.

La rééducation motrice tient une part importante dans le maintien de la souplesse des articulations, du contrôle de la posture et des manoeuvres de rattrapage ou de relèvement après la chute.

Les troubles sphinctériens sont tardifs et se traduisent par une impériosité mictionnelle et une pollakiurie.

Ils sont le reflet d’une hyperactivité du détrusor. Ils peuvent partiellement être améliorés par la L-dopa ou nécessiter un traitement spécifique (Ditropan ou alphabloquant) après un bilan urodynamique.

Les troubles du sommeil sont mixtes : akinésie nocturne avec réveils fréquents, fragmentation du sommeil, diminution du sommeil paradoxal, cauchemars, hallucinations. Une diminution des doses du soir et un sédatif léger sont nécessaires.

G - Prise en charge sociale :

La maladie de Parkinson est prise en charge à 100 %.

• La rééducation motrice doit être mise en route dès le début de la maladie.

Elle doit être faite au moment de l’effet maximal de la L-dopa (souvent le matin après quelques années d’évolution).

Elle comprend le maintien de la souplesse des articulations, la marche, le lever, la posture, le demi-tour et les exercices luttant contre les attitudes en flexion.

• L’orthophonie est utile chez les patients ayant une dysarthrie et à un stade plus tardif une diminution du contrôle du souffle (exercices respiratoires) ou des troubles de la déglutition.

Le soutien psychologique, l’information via les associations de patients (France Parkinson) aident à une meilleure acceptation et compréhension de la maladie et du traitement.

Lorsque la maladie est évoluée des conseils d’habillage (chaussures avec fermeture velcro, vêtements larges, fermetures éclair plus que boutons) et de diététique aident au confort de vie.

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