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Néphrologie
Ostéodystrophie rénale
Cours de Néphrologie
 


 

Introduction :

Le terme « ostéodystrophie rénale » désigne l’ensemble des complications osseuses et viscérales en rapport avec les perturbations du métabolisme phosphocalcique.

Celles-ci peuvent être la conséquence directe de l’insuffisance rénale, ou indirecte, l’insuffisance rénale favorisant la rétention de toxique d’origine souvent iatrogène, résultat de certaines thérapeutiques.

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On exclut de l’ostéodystrophie rénale les maladies osseuses secondaires à des tubulopathies (telles que le syndrome de Fanconi ou l’acidose tubulaire d’Albright) ou à des maladies métaboliques (telles que les oxaluries primaires) même si ces maladies peuvent se compliquer secondairement d’insuffisance rénale.

Les ostéoarthropathies en rapport avec l’amylose à bêta 2-microglobuline, qui s’observent habituellement après plusieurs années d’insuffisance rénale terminale, n’entrent pas dans le cadre classique de l’ostéodystrophie rénale, bien qu’elles soient spécifiques de l’urémie.

En l’absence d’iatrogénie ou d’autres expositions toxiques, l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale est responsable de la forme histologique osseuse la plus fréquente de l’ostéodystrophie rénale, l’ostéite fibreuse.

Initialement, une augmentation de la fréquence des cas d’ostéite fibreuse sévère a été observée secondaire à l’amélioration de la survie des urémiques grâce à la dialyse.

Par la suite, les thérapeutiques mises en oeuvre pour traiter ou prévenir l’hyperparathyroïdie secondaire et la contamination du dialysat par l’aluminium ont fait émerger les ostéopathies iatrogènes.

Elles sont dominées par l’ostéomalacie et l’ostéopathie adynamique (OPA) aluminique hypercalcémiante et fracturaire.

L’arrêt progressif des complexants aluminiques du phosphore à la fin des années 1980 a entraîné l’émergence d’ostéopathies adynamiques non aluminiques chez des patients asymptomatiques et normocalcémiques.

Elle est essentiellement due à un contrôle exagéré de l’hypersécrétion de parathormone (PTH) par les sels alcalins de calcium (CaCO3) et les dérivés actif de la vitamine D.

Dans cet article, nous présentons les caractéristiques histologiques et l’étiopathogénie de ces différentes variétés histologiques d’ostéopathie.

Nous discutons des possibilités du diagnostic radiologique et biochimique. Nous abordons l’indication de la biopsie osseuse à visée diagnostique et pour orienter le traitement.

Nous envisageons les modalités thérapeutiques préventives et curatives chez l’urémique avant le stade de dialyse, et au stade de l’épuration extrarénale.

Les principales complications liées à ces mesures thérapeutiques sont abordées.

Variétés histopathologiques et leur étiopathogénie :

L’évaluation des paramètres histodynamiques nécessite un double marquage préalable de l’os par la tétracycline.

La tétracycline se déposant sur le front de calcification et donnant une fluorescence, la distance entre le milieu des deux bandes fluorescentes représente l’épaisseur de l’os minéralisé pendant le temps écoulé entre les deux marquages.

Cette distance divisée par le nombre de jours (habituellement 12) donne la vitesse de minéralisation ou mineral apposition rate (MAR).

Le taux de formation osseuse est obtenu en multipliant le MAR par l’étendue des surfaces marquées à la tétracycline.

Suivant les auteurs, cette étendue est calculée en prenant soit uniquement les surfaces doublement marquées, soit les surfaces doublement marquées et la moitié des surfaces simplement marquées, soit encore les surfaces doublement marquées et la totalité des surfaces simplement marquées.

Les valeurs normales de ces taux dans les populations de référence sont variables suivant le mode de calcul, la race, le sexe et l’âge.

A - OSTÉITE FIBREUSE (OF) :

1- Aspects histologiques :

C’est la forme la plus fréquente.

Sur le plan histologique, elle se caractérise par une accélération du remodelage osseux, qui se traduit par un taux de formation osseuse élevé, un important degré de fibrose médullaire et une hyperrésorption ostéoclastique.

Elle est secondaire à des taux plasmatiques de PTH continuellement élevés.

Cette hormone stimule directement les cellules stromales desquelles sont issus les ostéoblastes.

Ces derniers activent à leur tour les précurseurs ostéoclastiques d’origine monocytaire.

Il existe ainsi une prolifération des ostéoclastes qui sont hyperactifs.

Leur activité est responsable de l’augmentation de la surface de résorption osseuse.

Les ostéoblastes sont larges (en touche de piano) et nombreux.

Leur activité entraîne l’augmentation des surfaces ostéoblastiques et ostéoïdes.

L’épaisseur des bordures ostéoïdes, ajustée au taux d’apposition osseuse est en revanche normale, témoignant de l’absence de trouble de la minéralisation.

Le volume ostéoïde est toujours augmenté parallèlement à l’augmentation des surfaces, expliquant que l’augmentation de ce paramètre n’est pas synonyme d’ostéomalacie.

Des études biopsiques transversales faites chez des urémiques ayant, avant dialyse, différents degrés d’insuffisance rénale, ont montré que ces lésions d’OF étaient précédées par des lésions plus discrètes.

Elles sont caractérisées le plus souvent par un taux de formation osseuse normal et une discrète augmentation de la fibrose et/ou de la résorption ostéoclastique et/ou des surfaces ostéoblastiques.

On parle alors de lésions légères ou mild lesions.

2- Facteurs étiopathogéniques :

L’ostéite fibreuse est secondaire à des taux plasmatiques continuellement élevés de PTH.

Ces taux élevés s’expliquent par trois mécanismes cellulaires : une augmentation de la sécrétion individuelle des cellules parathyroïdiennes parallèlement à leur hypertrophie ; une augmentation du pourcentage des cellules activement sécrétrices et une augmentation de leur nombre total.

Ce dernier mécanisme fait intervenir une prolifération insuffisamment contrebalancée par l’apoptose. Il définit l’hyperplasie des glandes parathyroïdiennes.

Ces trois mécanismes cellulaires sont stimulés par des facteurs autocrines et paracrines, et par cinq principaux facteurs systémiques pouvant être médicalement contrôlés : l’hypocalcémie, la rétention phosphorée avant même la survenue de l’hyperphosphorémie, l’hypocalcitriolémie, la baisse relative de la 25OH vitamine D et l’acidose.

À l’opposé, ils sont freinés par la surcharge aluminique, l’hyperglycémie et le déficit en oestrogènes. L’action de la PTH sur l’os est médiée par son récepteur ostéoblastique.

Elle est modulée par l’action de facteurs de croissance locaux comme les insuline like growth factors (IGF), et leurs protéines de liaison, les macrophage- et granulocyte- macrophage colony stimulating factors (M-CSF, GMCSF), l’oncostatine, l’osteogenic protein I.

La stimulation de ces différents facteurs survient souvent à des degrés divers au cours de l’urémie avant dialyse.

Au stade de dialyse, le degré de leur stimulation est fonction de la biocompatibilité des membranes utilisées.

La PTH peut elle-même stimuler l’expression de l’acide ribonucléique (ARN) messager et la synthèse protéique de diverses cytokines ou de leur récepteur, notamment l’interleukine 6 (IL 6), et le récepteur de l’IL 2, ou de facteurs de croissance comme les IGF et leurs protéines de liaison inhibitrices.

Le calcitriol, quant à lui, peut interférer dans l’interaction de ces différents facteurs avec leur récepteurs et inversement.

Il diminue notamment l’expression du récepteur de la PTH/PTHrP (surtout après administration en bolus), expliquant l’induction d’ostéopathies adynamiques et de retards de croissance chez l’enfant.

Les lieux de synthèse de ces facteurs locaux sont les cellules d’origine sanguine ou stromale mais aussi les cellules osseuses : les ostéoblastes eux-mêmes (IL 1, tumor necrosis factor [TNF]-alpha et IL 6) et parfois les ostéoclastes (IL 6).

D’après des études faites principalement in vitro, les facteurs qui stimulent la résorption sont l’IL 1, le TNF-alpha, l’IL 6, l’IL 11, l’epithelial growth factor (EGF), le transforming growth factor (TGF)-alpha, le M-CSF et le GMCSF alors que ceux qui l’inhibent sont principalement le TGF-bêta, les interférons, l’oncostatine M et l’IL 4.

Les cytokines qui influencent la formation osseuse sont principalement l’IGF-I, le TGF-bêta et les morphoprotéines osseuses liées ou non aux prostaglandines.

Le rôle exact de leur modification dans l’expression de la sévérité de l’ostéite fibreuse ou la survenue de son contraire, à savoir l’ostéopathie adynamique, n’est pas encore connu, mais fait encore l’objet d’une intense recherche.

Signalons que la carence en oestrogène freine la sécrétion de PTH mais potentialise l’action résorptive osseuse de celle-ci.

B - OSTÉOMALACIE :

1- Aspects histologiques :

L’ostéomalacie est caractérisée par une augmentation considérable du volume ostéoïde.

Celle-ci est la conséquence non seulement de l’augmentation des surfaces, mais de l’épaisseur des bordures ostéoïdes.

Elle est due à un défaut primaire de minéralisation qui reste prédominant sur celui de la formation.

Cette dernière reste normale ou le plus souvent diminuée. Colorées en rouge par la coloration de Goldner, ces bordures ostéoïdes donnent un aspect très caractéristique.

La vitesse de minéralisation est diminuée, comme en témoigne la fusion des deux marquages à la tétracycline.

Les colorations de l’aluminium (acide aurin-tricarboxylique et solochrome azurine acide) sont positives sur plus de 25 % des interfaces os ostéoïde/os calcique en cas d’ostéomalacie aluminique.

2- Facteurs étiopathogéniques :

La carence en vitamine D et l’intoxication à l’aluminium sont les deux facteurs principaux impliqués dans l’ostéomalacie chez l’insuffisant rénal.

L’ostéomalacie aluminique se rencontre surtout en cas d’intoxication massive par le dialysat, mais peut néanmoins se voir en cas de prise prolongée de fortes doses de complexant aluminique du phosphore.

En l’absence d’intoxication aluminique, une ostéomalacie peut se voir sous forme de stries de Looser-Milkmann pour des concentrations plasmatiques de 25OH vitamine D inférieures à 10 ng/mL (25 nmol/L), comme chez le sujet à fonction rénale conservée.

D’autres facteurs peuvent cependant être en cause : l’acidose, l’hypocalcémie et l’accumulation de substances toxiques du fait de l’insuffisance rénale comme les pyrophosphates, le fluor et le strontium.

Ces facteurs expliquent les ostéomalacies qui se voient pour des concentrations normales de vitamine D.

L’hypophosphorémie en l’absence d’excès de complexant du phosphore peut se voir exceptionnellement chez l’insuffisant rénal en cas de malabsorption ou d’anorexie, et contribuer ainsi à une ostéomalacie même en l’absence de carence en vitamine D ou d’intoxication à l’aluminium.

C - OSTÉOPATHIE MIXTE :

Cette dénomination a été proposée par l’équipe de Sherrard pour désigner des ostéopathies à remodelage osseux élevé mais avec volume ostéoïde augmenté.

Elle est parfois considérée comme une association d’ostéite fibreuse et d’ostéomalacie.

Cependant, le critère diagnostique spécifique de cette dernière entité (augmentation de l’épaisseur ostéoïde pour un certain taux ajusté d’apposition osseuse) n’est pas toujours respecté, car Sherrard se contente de l’augmentation du volume ostéoïde comme critère d’ostéomalacie. Le taux de formation osseuse est habituellement élevé, à l’inverse de l’ostéomalacie pure.

Sur le plan étiopathogénique, cet aspect se rencontre souvent en cas d’ostéite fibreuse parathyroïdienne initiale et d’intoxication aluminique secondaire.

D - OSTÉOPATHIE ADYNAMIQUE (OU APLASTIQUE) :

À l’opposé de l’ostéite fibreuse, elle se caractérise par une diminution du taux de formation osseuse aboutissant à une moindre production d’ostéoïde par les ostéoblastes.

La minéralisation secondaire est réduite de façon proportionnelle.

Il en résulte que l’épaisseur des bordures ostéoïdes est toujours normale, voire diminuée.

L’aspect histologique est défini par une raréfaction des travées osseuses et par des surfaces osseuses sans activité ostéoclastique ni ostéoblastique.

Le volume trabéculaire est habituellement bas et la densité osseuse basse quand il s’agit d’intoxication aluminique.

En revanche, dans les autres cas d’ostéopathie aplastique ces deux paramètres sont conservés, expliquant la solidité osseuse et l’absence de fracture.

Sa principale étiologie était l’intoxication aluminique. Elle est révélée par une coloration spécifique des dépôts d’aluminium sur la biopsie osseuse.

Certains auteurs ont restreint sa définition à une surface positive pour l’aluminium dépassant 25 %.

Cependant, ces mêmes auteurs ont montré que la prévalence des hypercalcémies était proportionnelle à l’étendue des surfaces aluminiques même lorsque celle-ci était en dessous du seuil de 25 %.

Ils démontrent ainsi le rôle propre de l’aluminium dans la survenue des hypercalcémies, puisque ces événements étaient indépendants du degré de freination de la PTH.

Le suivi de 5 ans de ces mêmes malades (avec moins de 25 % de surface positive pour l’aluminium) montre que la maladie osseuse devient de plus en plus symptomatique, avec survenue de fractures malgré la diminution de l’intoxication aluminique.

Ceci démontre le mauvais pronostic à long terme de cette ostéopathie adynamique aluminique.

Elle s’oppose au caractère asymptomatique et non hypercalcémiant de l’ostéopathie adynamique non aluminique.

En effet, des patients jamais exposés à l’aluminium du bain ou des complexants du phosphore n’ont pas ces complications.

La présence histologique d’aluminium n’est même pas nécessaire pour incriminer la responsabilité de l’aluminium dans la pathogénie de l’ostéopathie adynamique.

En effet, chez des dialysés exposés pendant 2 ans à de faibles doses d’aluminium mais n’ayant aucune trace histologique d’aluminium, une corrélation négative existe entre le taux de formation osseuse et les concentrations plasmatique et osseuse en aluminium, ceci après correction statistique de l’effet de la PTH.

Il faut signaler par ailleurs que les conséquences d’une surcharge même modérée en aluminium pourraient être renforcées par la carence en fer induite par l’érythropoïétine.

Cette carence favorise l’accumulation de l’aluminium dans les parathyroïdes et les ostéoblastes, potentialisant ainsi l’ostéopathie adynamique.

En dehors de l’exposition à l’aluminium, d’autres facteurs interviennent pour s’opposer à l’action remodelante de la PTH chez l’urémique, et favoriser ainsi l’ostéopathie adynamique (OPA) non aluminique :

– le rétrocontrôle négatif de la synthèse des récepteurs de la PTH par l’urémie et peut-être par le blocage de ces récepteurs par les fragments C terminaux inactifs de la PTH (en particulier la PTH 7-84), encore que Slatopolsky n’apporte la preuve que de l’abolition de l’effet hypercalcémiant de la PTH 1-84 par la PTH 7-84 et non de son effet histodynamique ;

– des facteurs locaux (monoxyde d’azote) ou systémiques (hyperphosphatémie, hypocalcitriolémie, hypercalcitoninémie, et facteur inhibiteur des ostéoclastes ou ostéoprotégérine) qui inhibent la résorption ostéoclastique et l’effet hypercalcémiant de la PTH ;

– des facteurs inhibant la formation osseuse, qu’ils soient systémiques (l’acidose, la toxine inhibitrice des ostéoblastes, la correction excessive de l’hypocalcitriolémie), ou locaux comme l’excès d’IL 1, IL 4, IL 11 ou le déficit en antagonistes des récepteurs de l’IL 1 et en protéine I ostéogénique.

En dehors de ces facteurs contribuant à l’apparition des formes non aluminiques d’ostéopathie adynamiques, celles-ci semblent cependant essentiellement dues à une hypoparathyroïdie relative, qui peut être elle-même favorisée par la ménopause et l’hyperglycémie induite par le diabète ou la dialyse péritonéale.

De plus, l’OPA est favorisée par la prise antérieure de corticoïdes et l’hypothyroïdie.

Quant au rôle favorisant de l’âge avancé, il n’est peut-être qu’un artefact lié à l’absence de mesure du taux de formation osseuse sur un nombre suffisant de sujets âgés sains, c’est-à-dire sans insuffisance rénale ni pathologie osseuse autonome.

Aspects diagnostiques :

A - DIAGNOSTIC INVASIF : BIOPSIE OSSEUSE

Seule la biopsie osseuse (BO) permet de préciser avec certitude le diagnostic histologique de l’ostéopathie. Nous pensons qu’elle n’est vraiment indiquée qu’en cas de manifestations symptomatiques de l’ostéopathie et d’une exposition antérieure à l’aluminium.

Une symptomatologie fonctionnelle à type de douleurs osseuses ou articulaires, de fractures, de myopathie proximale, de syndrome hypercalcémique (nausées, vomissements, confusion, troubles psychiatriques) ou de calcifications vasculaires diffuses, peut être aussi bien liée à une hyperparathyroïdie, à une amylose à bêta 2- microglobuline qu’à une ostéopathie aluminique.

Leur traitement étant totalement différent, il est nécessaire de les distinguer avec certitude, car un mauvais choix thérapeutique pourrait avoir des conséquences désastreuses.

En effet, la parathyroïdectomie aggrave les ostéopathies aluminiques, et le traitement au long cours par la déféroxamine (DFO), un chélateur de l’aluminium, expose aux risques de surdité, de cécité, de yersiniose et de mucormycose fatale.

La suspicion d’ostéopathie aluminique (ostéomalacie, OPA, ostéopathie mixte) doit donc toujours être confirmée par une biopsie avant d’envisager un traitement par la déféroxamine.

– Chez les patients asymptomatiques présentant des calcifications métastatiques et une hypercalcémie supérieure à 2,70 mmol/L ou une hyperphosphorémie supérieure à 2 mmol/L, le diagnostic différentiel entre ostéopathie à haut ou à bas remodelage osseux reste nécessaire, mais s’avère cependant moins urgent.

En accord avec d’Haese et al, nous pensons que l’indication de la biopsie osseuse dépend alors principalement du niveau de la PTH sérique et de la présomption d’une surcharge en aluminium.

Celle-ci est dépistée par l’interrogatoire et une mesure conjointe de l’aluminémie et de la ferritinémie.

Lorsque l’aluminémie basale est supérieure à 30 µg/L (ou 1 µmol/L) avec une ferritinémie normale (excluant les hyperaluminémies par augmentation de l’aluminium lié à la transferrine) l’attitude dépend du taux de PTH intacte.

Conduite à tenir :

– si la PTH est supérieure à dix fois la limite supérieure de la normale (LSN), le diagnostic est celui d’une hyperparathyroïdie, et ceci d’autant plus que les phosphatases alcalines totales et/ou osseuses sont élevées.

Elle justifierait la parathyroïdectomie chirurgicale d’emblée.

Cependant, celle-ci peut induire une ostéopathie adynamique fracturaire en cas de surcharge aluminique.

C’est pourquoi un test à la déféroxamine doit être réalisé (administration de 5 mg/kg en perfusion lors de la dernière heure d’une dialyse, avec dosage de l’aluminémie avant cette séance et avant la séance suivante).

S’il est positif (augmentation > 50 µg/L de l’aluminémie), un traitement chélateur de l’aluminium pendant quelques mois avant la parathyroïdectomie nous paraît justifié ;

– lorsque la PTH est inférieure à dix fois la LSN, le diagnostic d’ostéopathie aluminique est envisageable. Cependant, l’évaluation non invasive de cette surcharge par un test à la déféroxamine présente des risques, même lors de la première injection.

Aussi, il faudrait réserver ce test aux patients présentant des complications cliniques (ostéopathie, encéphalopathie, anémie microcytaire sans carence martiale, hypercalcémie isolée).

Lorsque le test est positif, la biopsie osseuse est à envisager pour évaluer l’importance de la surcharge en aluminium (par un marquage histologique et/ou une mesure physicochimique de sa concentration) avant d’envisager un traitement au long cours par la déféroxamine.

Si les complexants aluminiques du phosphore ont été arrêtés depuis plus de 6 mois, le nombre de résultats faussement négatifs du test à la déféroxamine peuvent passer de 10 à 80 % d’après Pei et al, en prenant cependant comme critère de positivité une élévation plus forte de l’aluminémie (de 100 µg/L) que ne le propose maintenant l’équipe de de Broe.

– Lorsque les patients sont asymptomatiques et ne présentent pas d’hypercalcémie, le test à la déféroxamine n’est pas nécessaire.

L’aluminémie élevée suffit pour procéder à la recherche d’une contamination qu’il faudra alors stopper.

B - DIAGNOSTIC NON INVASIF :

1- Symptomatologie clinique :

Le diagnostic avec certitude sur les seuls signes cliniques est illusoire.

Cependant, ceux-ci permettent parfois d’orienter le clinicien vers un type d’ostéodystrophie rénale.

L’ostéite fibreuse reste longtemps asymptomatique ; les douleurs osseuses ainsi que les fractures favorisées par l’amincissement des corticales sont rares et tardives ; les calcifications métastatiques peuvent être responsables du syndrome de l’oeil rouge, d’un prurit intense, d’accès de pseudogoutte.

Dans les formes sévères d’hyperparathyroïdie, on peut voir des doigts en baguettes de tambour par destruction des phalanges distales, des ruptures tendineuses, et exceptionnellement une calciphylaxie avec nécrose cutanée des extrémités des membres inférieurs et de la paroi abdominale.

L’ostéomalacie se présente le plus fréquemment sous la forme d’une myopathie proximale des membres inférieurs avec des douleurs dans les hanches et une démarche de canard.

L’ostéopathie adynamique non aluminique est asymptomatique.

L’intoxication aluminique, qu’elle soit responsable d’une ostéomalacie ou d’une ostéopathie adynamique, se manifeste souvent par des douleurs ostéoarticulaires, des fractures du squelette axial (côtes, vertèbres), ainsi que par des fractures des métatarsiens dites « de fatigue ».

2- Diagnostic radiologique :

* Radiologie standard :

La radiographie standard reste un moyen diagnostique peu sensible. Cependant, certains signes peuvent orienter le clinicien vers le type de l’ostéopathie.

Ainsi, l’ostéite fibreuse se manifeste principalement par une résorption sous-périostée intéressant préférentiellement le bord radial des phalanges, les extrémités claviculaires et la symphyse pubienne, les articulations sacro-iliaques.

L’hyperrésorption au niveau du crâne donne un aspect poivre et sel.

Un amincissement de la corticale des os longs et une densification des plateaux vertébraux, avec raréfaction osseuse de la partie médiane de la vertèbre, est responsable d’un aspect en « maillot de rugby » de la colonne vertébrale. Des calcifications métastatiques périarticulaires, vasculaires et plus rarement viscérales peuvent également se voir. Une tumeur brune diaphysaire peut se voir dans les cas sévères.

L’ostéomalacie est essentiellement diagnostiquée par la présence de stries de Looser Milkman, préférentiellement sur les branches ischiopubiennes, la corticale sous-trochantérienne du fémur, les piliers de l’omoplate et les côtes, et parfois par une déformation du bassin en coeur de cartes à jouer.

L’ostéopathie adynamique aluminique se traduit par des signes non spécifiques de déminéralisation diffuse, des fractures localisées du squelette axial, et des calcifications périarticulaires et vasculaires.

L’ostéopathie adynamique non aluminique n’a pas de traduction radiologique certaine, bien que de rares études aient rapporté une prévalence plus élevée de calcifications métastatiques en dialyse péritonéale continue ambulatoire (CAPD) lorsqu’un dialysat à 1,75 mmol/L est utilisé, entraînant une hypercalcémie chronique modérée.

* Scintigraphie osseuse :

En cas d’ostéite fibreuse pure sévère, une hyperfixation diffuse de l’ensemble du squelette, avec prédominance pour les régions riches en os trabéculaire (les vertèbres et les articulations), est observée.

À l’inverse, une hypofixation osseuse peut se voir en cas d’ostéopathie aluminique à bas remodelage.

* Densitométrie osseuse :

Elle permet surtout l’évaluation et le suivi du degré d’ostéopénie de façon plus précise que la radiographie standard et la biopsie osseuse.

Quelques éléments permettent toutefois d’orienter le diagnostic : en cas d’hyperparathyroïdie sévère, l’ostéopénie prédomine au niveau des os constitués essentiellement d’os cortical (la jonction des tiers inférieur et moyen du radius), alors que les os riches en os trabéculaire (les vertèbres et le radius ultradistal) gardent une bonne densité.

À l’inverse, la densité osseuse vertébrale est fortement diminuée dans les ostéopathies adynamiques aluminiques.

3- Diagnostic biochimique :

* Examens de routine :

La calcémie, la phosphorémie, la protidémie, la bicarbonatémie, les phosphatases alcalines totales permettent une approche diagnostique et l’orientation de la thérapeutique.

À ces examens de routine, il faut ajouter (avec des indications et des fréquences variables) la détermination de l’aluminémie, du taux plasmatique de 25OH vitamine D, de la PTH intacte et des nouveaux marqueurs du remodelage osseux.

Le dosage de la magnésémie n’est le plus souvent pas indispensable sauf chez le dialysé si on utilise des complexants du phosphore à base de magnésium, comme le carbonate et l’hydroxyde de magnésium.

* Aluminium plasmatique :

Son dosage est à pratiquer essentiellement chez les patients dialysés à la recherche d’une éventuelle exposition à l’aluminium (l’eau du dialysat, les complexants aluminiques du phosphore).

Son interprétation nécessite l’évaluation de la ferritinémie, car la déplétion ferrique (mesurée par une ferritinémie < 100 µg/L) peut entraîner une augmentation de l’aluminémie, tandis que la surcharge ferrique (ferritinémie > 800) peut s’accompagner d’une accumulation osseuse sévère d’aluminium malgré une aluminémie < 30 µg/L.

* Dosage de la 25OH vitamine D plasmatique :

Pour apprécier l’état de réplétion en vitamine D, le dosage plasmatique de la 25OH vitamine D, dont la demi-vie est longue (2-3 semaines), est préféré à celui du calcitriol et de la vitamine D native dont la demi-vie est courte.

Ce dosage n’a pas de valeur pour le diagnostic de la variété d’ostéodystrophie rénale mais a une grande importance thérapeutique, car sa diminution est un facteur de risque majeur indépendant du calcitriol, à la fois de l’hyperparathyroïdie et de la survenue de lésions radiologiques d’ostéomalacie.

Le taux optimal de 25OH vitamine D que l’on peut proposer chez l’insuffisant rénal se situe à la limite supérieure de la population de référence des pays tempérés en fin d’été, soit 40 ng/mL ou 100 nmol/L.

Chez le dialysé non exposé à l’aluminium, les stries de Looser ne sont observées que pour des taux de 25OH vitamine D < 40 nmol/L.

PTH intacte plasmatique :

Le dosage de la PTH se pratique par des méthodes radioimmunométriques ou immunochimioluminométriques utilisant deux anticorps monoclonaux.

Ces méthodes remplacent actuellement les dosages des fragments des régions C-terminale et moyenne, moins sensibles pour la différenciation de la variété histologique de l’ostéopathie urémique.

La PTH est le principal déterminant du remodelage osseux.

Sa valeur pour le diagnostic de la nature de l’ostéopathie a été bien étudiée.

Ses taux plasmatiques reflètent bien le niveau de la sécrétion de l’hormone, contrairement aux taux des fragments des régions C- terminale et moyenne, qui s’accumulent dans l’insuffisance rénale en raison d’une diminution de leur catabolisme rénal.

La variabilité des taux de PTH intacte (à cause d’une demi-vie courte) impose cependant des mesures répétées avant de prendre des décisions.

L’interprétation des taux de PTH intacte pour prédire le remodelage osseux doit cependant tenir compte de certains paramètres indiqués ci-après.

– La nature du dosage de PTH « intacte ». Trois des kits du commerce (laboratoires Nichols, Incstar et Diagnostic Systems Laboratory [DSL]) les plus souvent utilisés pour doser la PTH dite « intacte », ne dosaient pas seulement la PTH 1-84, mais aussi des fragments C-terminaux, en particulier 7-84.

En revanche, le kit Biosource qui utilise les anticorps de Bouillon, celui des laboratoires Scantibodies et le nouveau kit de Nicholls (PTH 1-84 bio-intacte) ne dosent pas le fragment 7-84.

Aussi, les fourchettes de valeurs normales ne sont pas les mêmes selon le kit de dosage.

C’est pourquoi il est toujours préférable dans l’estimation d’une fourchette de PTH intacte optimale au cours de l’insuffisance rénale de l’exprimer en « limite supérieure de la normale » (LSN).

– Le rôle chez le dialysé d’une exposition antérieure à l’aluminium et des modalités de dialyse.

Chez les dialysés ayant été exposés à l’aluminium, même d’une façon modérée responsable de moins de 25 % des interfaces osseuses positives, les taux de PTH supérieurs à quatre fois la LSN pour les hémodialysés et six fois cette limite pour les dialysés péritonéaux, permettent de prédire raisonnablement l’ostéite fibreuse.

D’Haese et al prennent même le seuil de plus de dix fois la LSN pour diagnostiquer l’ostéite fibreuse.

Qi et al prennent de leur côté un taux > 450 pg/mL pour affirmer l’ostéite fibreuse, et considèrent que la prédiction de la variété histologique est impossible quand la PTH intacte est entre 65 et 450 pg/mL.

À l’inverse, les taux de PTH qui prédisent l’ostéopathie adynamique sont inférieurs à deux fois la LSN. En effet, une formation osseuse normale est associée à des taux de PTH intacte entre deux et quatre fois la LSN.

La raison pour laquelle la surcharge aluminique élève le seuil pour lequel la PTH augmente le turn-over osseux, réside dans le fait que l’aluminium a une action inhibitrice propre sur l’activité des ostéoblastes.

À l’opposé, lorsque les patients n’ont jamais été exposés à l’aluminium ni aux dérivés 1 alpha  hydroxylés de la vitamine D, les taux de PTH intacte correspondant à un taux de formation osseuse élevé sont tous supérieurs à deux fois la LSN, alors que des taux de PTH inférieurs à une fois la LSN diagnostiquent l’ostéopathie adynamique avec une sensibilité de 83 % et une spécificité de 100 %.

Comme des taux normaux de PTH intacte vraie sont associés dans cinq cas sur sept (série d’Amiens) à une ostéopathie adynamique, on peut en déduire que l’urémie per se, indépendamment de toute exposition aluminique, peut induire une résistance de l’os à l’effet remodelant de la PTH chez 70 % d’entre eux, alors que chez 30 % d’entre eux elle peut induire au contraire une potentialisation de son effet résorptif mais sans stimulation de la formation osseuse.

Ces variations individuelles s’expliquent sans doute par les multiples facteurs locaux qui modulent l’action osseuse de la PTH.

On peut estimer que les taux optimaux de PTH intacte (car correspondant à un remodelage osseux normal) se situent approximativement entre une et deux fois la LSN avec le kit Biosource.

Nous avons pu vérifier que cette fourchette de PTH était également valable avec le kit Magic de Chiron

Diagnostics

Corporation, à condition de l’exprimer en LSN.

Cette fourchette correspond en effet à celle qui est associée à la moindre prévalence d’hypercalcémie, hyperphosphorémie, de calcifications métastatiques, et à la moindre diminution de la densité du radius.

– Chez l’insuffisant rénal avant le stade de dialyse, les rares séries de la littérature permettant une confrontation des taux de PTH intacte (dosée le plus souvent avec le kit Allegro) avec l’aspect histomorphométrique osseux, nous font proposer comme valeur optimale de PTH intacte des fourchettes croissant avec le degré de l’insuffisance rénale :

– entre 0,5 et 1 fois la limite supérieure de la normale pour une clairance de la créatinine entre 30 et 60 mL/min ;

– entre 1 et 2,5 fois cette limite pour une clairance entre 10 et 30 mL/min ;

– entre 2 et 3 fois la LSN au stade de l’insuffisance rénale préterminale.

– Cette croissance des taux optimaux de PTH avec la sévérité de l’urémie s’explique probablement par :

– la rétention de fragments C-terminaux qui sont dosés avec les kits censés ne doser que la PTH intacte, mais qui de plus bloquent l’effet hypercalcémiant de la PTH ;

– la rétention de substances toxiques (comme le facteur inhibiteur de l’ostéoblaste ou osteoblast inhibiting factor) qui augmente la résistance de l’os urémique à l’action de la PTH.

Ce dernier mécanisme explique que les taux optimaux soient légèrement plus élevés au stade de l’insuffisance rénale préterminale qu’en dialyse, car ce facteur est dialysable.

– L’existence d’un traitement par les dérivés 1 alpha hydroxylés de la vitamine D est un autre élément à prendre en considération dans l’interprétation des taux de PTH chez l’insuffisant rénal, surtout en administration intermittente en bolus.

En effet, ces traitements induisent une down regulation des récepteurs de la PTH.

Ils augmentent la résistance de l’os à l’action remodelante de la PTH.

Le taux de PTH est d’autant plus élevé que la prise de sang est faite à un moment éloigné du bolus de calcitriol ou d’alfacalcidol.

Par ailleurs, l’administration intermittente a un effet freinateur transitoire sur la sécrétion de PTH.

Ceci rend compte des ostéopathies adynamiques sans surcharge aluminique rapportées après de tels traitements, alors que les taux de PTH intacte mesurés deux à trois jours après le bolus restaient de l’ordre de 200-300 pg/mL.

* Nouveaux marqueurs biochimiques plasmatiques du remodelage osseux :

Les nouveaux marqueurs de la formation osseuse sont les phosphatases alcalines osseuses (PAO), l’ostéocalcine et le propeptide C-terminal du procollagène de type I (PCIP).

Ceux de la résorption osseuse sont la phosphatase acide résistant à l’acide tartrique (TRAP), les N ou C télopeptides liés aux molécules d’assemblage des fibres du collagène de type I (Cross-Lapst) et les pyridinolines.

Leur importance dans le diagnostic non invasif de l’ostéopathie n’est pas encore bien établie.

Dans notre récente revue générale, nous avons pu montrer que les marqueurs les plus fiables étaient la PAO (utile quand il existe une maladie hépatique cholestatique qui augmente les phosphatases alcalines totales) pour la formation osseuse, les pyridinolines et les Cross-Lapst pour la résorption.

D’autres études sont nécessaires pour démontrer leur fiabilité du diagnostic et la qualité de la prise en charge thérapeutique des patients pour justifier le coût supplémentaire de leur détermination.

Prévalence des différentes variétés de l’ostéodystrophie rénale :

A - AVANT LE STADE DE DIALYSE :

La prévalence des différentes variétés histopathologiques de l’ostéodystrophie rénale ne peut être appréciée que sur quelques rares séries de la littérature dont la représentativité épidémiologique est discutable, les indications de la biopsie n’ayant pas été bien précisées sauf dans l’étude de Hamdy, dans laquelle la biopsie était obligatoire avant la randomisation du traitement entre alfacalcidol et placebo.

En dehors de cette étude, la gravité clinique et radiologique n’a guère été rapportée simultanément de façon précise et systématique.

Les principales séries de la littérature en fonction de la gravité de l’insuffisance rénale et du traitement :

– au stade de l’insuffisance rénale préterminale, la prévalence des ostéopathies à bas remodelage est plus élevée chez les patients traités par Al(OH)3 que chez ceux qui prennent exclusivement du CaCO3.

Pour les patients présentant jusqu’à 12 % de surface positive à l’aluminium, la prévalence est de 44 à 50 %, alors que chez les patients traités par CaCO3 uniquement sans aucune trace d’aluminium, la prévalence est de 34 %.

La prévalence des ostéopathies à haut remodelage est modérée, entre 40 et 63 % ;

– au stade de l’insuffisance rénale modérée, les ostéopathies à bas remodelage sont rares dans l’étude de Hamdy, aussi bien avant traitement qu’après deux ans de traitement par l’alfacalcidol (6 et 11 %).

Dans l’étude de Cohen-Solal et Coen chez des patients traités par CaCO3 et 25OH vitamine D, cette prévalence est de 31 et 21 %.

À l’opposé, la prévalence des ostéopathies à haut remodelage est très élevée (75 %) dans l’insuffisance rénale modérée ne recevant ni calcium, ni Al(OH)3 ni vitamine.

Après 2 ans de traitement par l’alfacalcidol, la prévalence de ces ostéopathies reste élevée, à 56 %, alors qu’elle est plus modeste chez les Français (44 %) et les Italiens (32 %) traités par restriction protéique modérée et calcium.

La réplétion vitaminique D est assurée par le soleil (les Italiens) et un supplément de 25OH vitamine D (les Français).

L’ostéopathie adynamique aluminique a rarement été rapportée avant le stade de la dialyse, car elle nécessite des biopsies systématiques dans un but de recherche.

Les formes fracturaires sont à ce stade exceptionnelles car nécessitant une intoxication forte et prolongée.

Le rôle de l’aluminium peut néanmoins être évoqué pour expliquer la forte prévalence d’ostéopathie adynamique rapportée dans certaines séries de biopsie systématique, comme celle rapportée par Hernandez et al dans les îles volcaniques des Canaries où l’eau du robinet a une forte concentration en aluminium.

Rappelons que même en l’absence de coloration histologique de l’aluminium, nous avons pu montrer le rôle freinateur d’une surcharge aluminique sur la formation osseuse.

Ce risque conduit à recommander de ne pas utiliser les complexants aluminiques du phosphore avant le stade de la dialyse.

Chez l’enfant, on a pu même décrire avant dialyse des ostéomalacies et des encéphalopathies aluminiques.

L’ostéopathie adynamique en l’absence de toute exposition aluminique se rencontre avant la dialyse, surtout chez le diabétique dont la sécrétion parathyroïdienne et le remodelage osseux sont freinés par l’hyperglycémie chronique.

On la suspectera chaque fois qu’un supplément calcique modéré entraîne une hypercalcémie.

Ceci amènera à attendre un stade plus tardif de l’insuffisance rénale et une élévation de la PTH intacte au-dessus de la valeur optimale pour introduire le supplément calcique.

L’ostéomalacie aluminique avant la dialyse est rare, car elle nécessite une intoxication importante.

Elle a été rapportée avant la dialyse surtout chez de jeunes enfants prenant des complexants aluminiques du phosphore.

Elle est néanmoins possible aux îles Canaries en association avec une surcharge aluminique modérée (à 12 % seulement de surface positive pour l’aluminium), peut-être en association avec une carence en vitamine D.

La cause majeure de l’ostéomalacie avant la dialyse est en effet la carence en vitamine D native.

Elle se rencontre en général pour des taux de 25OH plasmatique inférieurs à 10 ng/mL (25 nmol/L) comme chez des sujets sans insuffisance rénale.

S’il n’existe pas d’intoxication aluminique, elle peut être traitée par des doses physiologiques de vitamine D native ou de 25OH vitamine D3 corrigeant les taux de 25OH vitamine D au-dessus de 16 ng/mL (40 nmol/L).

Bien que les dérivés 1 alpha hydroxylés puissent guérir également l’ostéomalacie en augmentant la calcémie et la phosphorémie, ils n’apparaissent pas comme le meilleur traitement.

En effet, pour une même élévation du produit phosphocalcique, ils augmentent moins le front de minéralisation.

La carence en vitamine D native n’est pas rare chez le patient urémique avant le stade de dialyse.

Elle est surtout fréquente à la fin de l’hiver, chez le sujet âgé et à un stade avancé d’insuffisance rénale.

Les causes en sont multiples : manque d’exposition solaire, diminution de ses apports alimentaires en vitamine D en rapport avec la restriction en laitages, viande et oeufs, et éventuellement de pertes de la protéine transporteuse de vitamine D (D-binding protein) en cas de protéinurie néphrotique.

De plus, chez l’urémique, surtout âgé, la capacité de synthèse cutanée de la vitamine D est diminuée.

Par ailleurs, la carence calcique liée à la restriction des laitages peut favoriser le catabolisme hépatique de la 25OH vitamine D3.

Enfin, cette carence peut être accentuée dans les pays industrialisés situés à des latitudes distantes de l’équateur, du fait de la pigmentation cutanée ou du régime alimentaire pauvre en laitages et riche en phytates.

Les autres facteurs favorisant l’ostéomalacie non aluminique avant la dialyse sont la carence calcique (qui majore l’hypocalcémie), l’hypophosphorémie et l’acidose.

Les néphropathies interstitielles d’évolution lente, l’acidose tubulaire et plus particulièrement le syndrome de Fanconi (associant acidose tubulaire proximale et diabète rénal phosphoré et calcique) sont les néphropathies associées fréquemment à l’ostéomalacie.

B - AU STADE DE DIALYSE :

Ceci permet d’éliminer la majorité des patients dont le dialysat avait été contaminé par l’aluminium.

Il montre la prévalence importante de l’ensemble des ostéopathies aluminiques à bas remodelage (ostéomalacie [OM] + ostéopathie adynamique [OPA]) dans toutes les séries en dehors de celle de Morinière.

Dans celle-ci, seulement quatre des 10 patients avec OPA avaient des traces d’aluminium à la coloration spécifique, malades exposés avant 1978 à un dialysat contenant 1 µmol/L d’aluminium.

Cette différence tient à l’exclusion définitive de l’Al(OH)3 uniquement dans le centre d’Amiens à partir de 1980.

La prévalence de l’ensemble des ostéopathies à bas remodelage de 1986 et 1995 en hémodialyse est constante, mais la prévalence de l’OPA augmente aux dépens de celle de l’OM en fonction du temps.

Ceci s’explique par le fait que le critère proposé par Sherrard pour distinguer l’OM de l’OPA, à savoir un volume ostéoïde élevé, est devenu plus exigeant, passant de > 5 à > 15 %.

Enfin, on notera la prévalence plus élevée bien connue des OPA chez les patients traités par la dialyse péritonéale (CAPD) que chez ceux traités par hémodialyse (66 % versus 39 % et 48 versus 32 %).

À l’opposé, les ostéopathies à haut remodelage sont plus fréquentes en hémodialyse (38 versus 9 % et 33 versus 15 %).

La prévalence des manifestations cliniques dépend de la sévérité, à la fois de la surcharge aluminique et de l’hyperparathyroïdie.

Dans les ostéopathies adynamiques avec hypoparathyroïdie relative, la prévalence des douleurs osseuses, des fractures, est la plus élevée en cas de surcharge aluminique majeure (surface positive ³ 25 %).

La prévalence d’hypercalcémie passe respectivement de 65, 33, à 10 %, suivant que l’étendue des surfaces positives à l’aluminium passe de > 25 %, 24-6 % à £ 5 %.

Cette baisse de la prévalence de l’hypercalcémie avec la diminution de la surcharge aluminique, alors que les taux de PTH et de formation osseuse sont comparables, est d’autant plus remarquable que la charge calcique orale est plus forte dans le groupe avec moins de 5 % de surface positive.

Ceci est d’autant plus remarquable que certains auteurs peuvent considérer la charge aluminique de ces patients en 1989 comme faible et négligeable, puisque l’aluminémie basale est seulement de 0,9 et que son élévation sous déféroxamine ne dépasse pas 1,1 µmol/L.

En effet, les experts du consensus européen ne proposent de faire le test à la déféroxamine que si l’aluminémie de base est > 2,2 µmol/L et l’aluminémie postdéféroxamine > 5,5 µmol/L.

Chez les patients avec lésions légères, la prévalence des douleurs et des fractures reste faible dans le temps, alors que leur dose cumulative d’aluminium est comparable à celle des patients avec ostéopathie adynamique et moins de 25 % de surfaces positives pour l’aluminium.

Chez les patients avec ostéite fibreuse et ostéopathie mixte, la prévalence des douleurs, des fractures et des hypercalcémies est intermédiaire, aussi bien en 1989 qu’en 1994, à celle du groupe avec ostéopathie adynamique et forte surcharge aluminique, et à celle du groupe avec lésions légères.

La sévérité des manifestations cliniques ne peut actuellement s’apprécier qu’en fonction de l’élévation des taux de PTH, qui est le meilleur critère diagnostique non invasif de la variété d’ostéopathie (cf PTH intacte plasmatique) du fait du recours moins fréquent à la biopsie.

Ceci a été réalisé à Amiens chez des patients non exposés à l’aluminium depuis 1980.

En fonction du taux de PTH mensuel moyenné sur 1 an, la prévalence des hypercalcémies, des hyperphosphatémies, des calcifications métastatiques, et le degré d’ostéopénie mesurée en DEXA (absorptiométrie aux rayons X à double énergie et exprimée en Z score).

Le groupe dont la PTH est entre une et deux fois la LSN était celui dont la prévalence des hypercalcémies et des hyperphosphorémies était nulle, et dont la densité osseuse de la diaphyse et de l’extrémité ultradistale du radius était la meilleure.

Ceci nous fait donc proposer cette fourchette de PTH comme optimale, dans une population non exposée à l’aluminium et ne recevant pas de 1 alpha OH vitamine D.

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