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Hépatologie
Os et foie
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

L’association entre pathologie osseuse et hépatopathie chronique est connue depuis longtemps.

L’intérêt de cette association est devenu réel lorsqu’il a été démontré que la 25-hydroxyvitamine D était hydroxylée dans le foie et que son taux sérique était bas dans les hépatopathies chroniques cholestatiques.

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Ces éléments ont conduit à croire que les lésions osseuses de l’ostéodystrophie hépatique (par analogie avec l’ostéodystrophie rénale) englobaient l’ostéomalacie, observée particulièrement dans la cirrhose biliaire primitive.

Cependant, dans la plupart des observations publiées avant 1980, colligées par Compston et Diamond, le critère histologique essentiel pour affirmer l’ostéomalacie était absent, à savoir la diminution de la vitesse de minéralisation associée à un excès de tissu ostéoïde fixant la tétracycline.

Depuis l’utilisation de ces critères histomorphométriques, on a largement démontré que l’ostéopathie prédominante, voire exclusive, dans l’ostéodystrophie hépatique était l’ostéoporose, définie comme une maladie systémique du squelette, caractérisée par une diminution de la masse osseuse et une altération de la microarchitecture osseuse conduisant à une fragilité osseuse et à une augmentation du risque fracturaire.

L’ostéoporose a été principalement étudiée dans les hépatopathies cholestatiques (cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive) et parenchymateuses (hépatites chroniques, hépatopathies alcooliques, hémochromatoses) ; des liens unissent l’hépatopathie chronique à l’os et peuvent être communs (initialement le métabolisme de la vitamine D, plus récemment les cytokines) ou plus spécifiques à chaque type d’hépatopathie : la bilirubine, l’utilisation de glucocorticoïdes ou d’immunosuppresseurs, l’alcool.

La pathogénie reste discutée, le plus souvent multifactorielle.

La prévalence de l’ostéoporose dans les hépatopathies chroniques varie de 20 à 100 %, en fonction de la sélection des patients, de la sévérité de l’hépatopathie (cirrhose) et des critères diagnostiques, notamment de l’ostéoporose.

Le risque de fracture est un facteur majeur de morbidité et de mortalité qui peut précéder ou compliquer la transplantation hépatique.

Physiologie osseuse :

La masse osseuse augmente rapidement pendant la croissance et au commencement de l’âge adulte, jusqu’à l’obtention d’un capital osseux maximal appelé pic de masse osseuse dépendant de facteurs génétiques, hormonaux, nutritionnels et mécaniques.

Cette masse osseuse se maintient jusqu’à l’âge de 30 ou 40 ans selon le sexe et les sites squelettiques, puis diminue avec l’âge, plus rapidement chez la femme que chez l’homme.

Dans les deux sexes, cette perte osseuse liée à l’âge est due à un amincissement progressif des travées osseuses et à un déclin de la fonction des ostéoblastes, cellules responsables de la formation osseuse.

En outre, chez la femme, la perte osseuse s’intensifie après la ménopause en raison de la carence oestrogénique ; cette perte osseuse est due à une augmentation de l’activité des ostéoclastes, cellules responsables de la résorption osseuse.

Grâce à l’action séquentielle et opposée de ces deux types de cellules, les ostéoblastes et les ostéoclastes, le tissu osseux se renouvelle, l’os ancien étant remplacé par l’os nouveau.

Le renouvellement de l’os spongieux est cinq à huit fois plus rapide que celui de l’os cortical, car le nombre et la fréquence d’activation des unités de remodelage de l’os spongieux est très supérieur à celui et à celle de l’os cortical.

Ce processus de remodelage osseux n’est pas uniforme dans le squelette mais discontinu à la surface osseuse, nécessitant qu’un « signal » soit donné à la fin de la phase de résorption pour que survienne le recrutement d’ostéoblastes qui combleront la lacune de résorption ; si celle-ci n’est pas comblée ou comblée avec retard, un découplage du remodelage survient, induisant des modifications de l’architecture et de la masse osseuse.

L’activation du cycle de remodelage osseux, qui dure environ 3 mois, est contrôlée par les cellules ostéoblastiques bordant la surface osseuse et régulée par les hormones calciotropes (parathormone, 1,25 (OH)2D3) et par des facteurs locaux sécrétés par les cellules du microenvironnement osseux.

Définition et diagnostic de l’ostéoporose :

La définition de l’ostéoporose est centrée sur la mesure de la densité minérale osseuse (DMO), permettant d’identifier la majorité des patients qui vont souffrir d’une fracture au cours de leur vie.

En 1994, un rapport de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a proposé une définition opérationnelle de l’ostéoporose reposant sur le T-score.

Les patients dont la DMO est située à plus de 2,5 écartstypes (ET) de la valeur de l’adulte jeune (T = - 2,5) ont été appelés ostéoporotiques.

Les patients ayant des DMO situées entre 1 et 2,5 ET au-dessous de la valeur de l’adulte jeune (- 2,5 < T < - 1) ont été appelés ostéopéniques.

Le seuil T = - 2,5 a été établi sur des critères épidémiologiques et son utilisation est préférable au Z-score, exprimé en ET par rapport à la normale de référence pour l’âge et le sexe du patient.

Des études prospectives ont montré que le risque fracturaire est multiplié par deux ou trois pour chaque diminution de 1 ET de la DMO.

La DMO permet donc de définir une maladie (ostéoporose densitométrique) et surtout d’estimer un risque de complications.

Cette définition est utile à condition de l’appliquer à des mesures densitométriques réalisées par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA), sur des sites standardisés, à l’extrémité supérieure du fémur et au rachis lombaire lorsque la mesure y est fiable, c’està- dire en l’absence d’arthrose.

En dehors de la DMO, d’autres éléments intraosseux (qualitatifs et microarchitecturaux, non mesurables) et extraosseux (risque de chutes) interviennent dans la survenue d’une fracture.

En particulier, un certain nombre de facteurs de risque osseux ont été validés à partir d’études prospectives et/ou épidémiologiques comme l’antécédent personnel et maternel de fracture, la ménopause précoce (< 45 ans), le faible indice de masse corporelle (< 19 kg/m2), l’hypogonadisme, l’inactivité physique, l’intoxication alcoolique et tabagique, la corticothérapie (7,5 mg/j pendant plus de 3 mois).

C’est dire qu’il faut réaliser une expertise précise avant d’attribuer l’ostéoporose à l’hépatopathie chronique.

Évaluation du statut osseux des hépatopathies chroniques :

A - PRÉVALENCE FRACTURAIRE :

Il n’y a pas d’étude prospective ni étude d’observation permettant d’évaluer avec précision la prévalence fracturaire chez les patients atteints d’hépatopathie chronique.

Dans une population de 115 hépatopathies chroniques non sélectionnées, il y avait deux fois plus de fractures vertébrales et périphériques que dans un groupe témoin apparié en âge et en sexe, les patients hypogonadiques et cirrhotiques étant les plus à risque.

Selon l’étiologie de l’hépatopathie, la prévalence des fractures vertébrales varie de 3 à 30 % et celle des fractures périphériques de 3 à 35%.

B - MASSE OSSEUSE :

Dans deux études parues en 1990, portant respectivement sur 115 et 133 hépatopathies chroniques non sélectionnées, la prévalence de la diminution de la DMO variait de 10 à 56 % selon le site mesuré (rachis lombaire, radius, col fémoral), la méthode de mesure (tomodensitométrie quantitative, absorptiométrie biphotonique) et la nature de l’hépatopathie.

En utilisant la méthode de mesure actuelle, l’absorptiométrie à double énergie X ou DEXA, et la définition de l’OMS (T-score < - 2,5 ET), la prévalence de l’ostéoporose varie de 16 à 53 % au rachis lombaire, deux fois plus élevée dans les hépatopathies chroniques que chez les témoins.

L’os trabéculaire est plus rapidement et plus sévèrement affecté que l’os cortical, mais un travail récent a insisté sur la perte osseuse au col fémoral dans une étude longitudinale de la DMO chez 33 patients ayant une hépatopathie chronique.

La DMO est-elle influencée par la durée d’évolution et la sévérité de l’hépatopathie ?

Pour certains auteurs, dans la cirrhose biliaire primitive débutante, la DMO n’est pas significativement différente de celle des témoins ; les patients avec des lésions histologiques sévères (stades III et IV de Ludwig) ont une DMO lombaire plus basse que les patients au stade précoce de la maladie.

Les patients ostéoporotiques ont une maladie de durée plus longue que les patients non ostéoporotiques ; mais d’autres auteurs ont montré soit une corrélation inverse entre la DMO lombaire et la sévérité de la maladie, soit l’absence de corrélation entre la masse osseuse et la durée ou la sévérité de la maladie, y compris au stade de cirrhose.

C - REMODELAGE OSSEUX :

La majorité des données histomorphométriques concernant les hépatopathies chroniques montrent une diminution de l’ostéoformation, parfois accompagnée d’une augmentation de la résorption ou d’une augmentation de la fréquence d’activation ; d’autres auteurs ont trouvé une augmentation de la résorption.

La diminution de la formation osseuse a été plutôt mise en évidence chez des patients au stade précirrhotique, alors que l’augmentation de la résorption a été décrite chez des patients à un stade avancé de la maladie, pouvant suggérer une réponse biphasique à la cholestase.

Le remodelage osseux peut être mis en évidence par le dosage des marqueurs biochimiques de formation et de résorption osseuse.

La majorité des données biologiques montrent des taux d’ostéocalcine abaissés (marqueur de formation), ce qui confirme la baisse de l’ostéoformation, la corrélation étant constante dans l’ostéoporose des hépatopathies chroniques ; la synthèse d’ostéocalcine est dépendante de la vitamine D et de la vitamine K, et la déficience de l’une ou l’autre de ces vitamines peut entraîner une carboxylation insuffisante des résidus d’acide glutamique de l’ostéocalcine.

Dans les hépatites chroniques au stade de cirrhose, plusieurs études ont mis en évidence une augmentation significative des marqueurs biochimiques de formation et de résorption osseuse, notamment au stade C de la classification de Child-Pugh.

Cependant, en cas de fibrose hépatique, on a noté une augmentation du collagène I, quatre fois plus importante que celle du collagène III ; cela pourrait laisser penser que les marqueurs de formation et de résorption osseuse ne reflètent pas le remodelage osseux, puisqu’ils semblent influencés par la sévérité et la progression de l’hépatopathie et non par la sévérité de l’ostéopénie.

Ils n’ont donc pas d’utilité en pratique clinique.

Hépatopathies cholestatiques :

A - CIRRHOSE BILIAIRE PRIMITIVE (CBP) :

La diminution de la DMO est le plus souvent liée à la sévérité de l’hépatopathie. Le taux moyen de perte osseuse était de 2 % par an dans une série de 210 femmes atteintes de CBP, deux fois plus élevé que dans une population témoin.

Peut-on en conclure que l’ostéoporose est une complication spécifique de la CBP ?

Deux études récentes apportent des données contradictoires.

La première concerne 176 patients atteints de CBP (tous ont eu une biopsie hépatique), sans traitement modulant le métabolisme osseux, dont la DMO a été suivie annuellement pendant 7 ans.

L’ostéoporose densitométrique (T-score < - 2,5) concernait 20 % des patients.

Après 3 ans de suivi, le taux de perte osseuse des patients avec un stade histologique 1 ou 2 (41 %) augmentait pour devenir équivalent à celui des patients avec un stade 3 ou 4 (59 %).

La bilirubine était la seule variable indépendante corrélée à la perte osseuse.

Cette étude démontre donc que la sévérité de l’hépatopathie (définie par le stade histologique et le taux de bilirubine) joue un rôle dans le développement de l’ostéoporose qui semble être indépendante des autres facteurs de confusion déterminés par analyse multivariée (âge, statut hormonal, indice de masse corporelle, antécédents de fractures).

La deuxième étude, rétrospective, concerne 272 patients atteints de CBP (155 ont eu une biopsie hépatique), dont 77 % recevaient un traitement modulant le métabolisme osseux (corticostéroïdes, bisphosphonates, traitement hormonal, calcium-vitamine D), suivis pendant 10 ans (DMO).

L’ostéoporose densitométrique (T-score < -2,5) concernait 31 % des patients au départ de l’étude.

Il n’y avait pas de différence entre la DMO des patients avec un stade histologique 1 et 2 (46 %) et celle des patients avec un stade 3 et 4 (54 %). Parmi les 225 patients suivis par ostéodensitométrie, aucun n’a developpé une ostéoporose de novo durant les 10 ans.

Cette deuxième étude est plus hétérogène (traitements associés) et ne comporte pas d’analyse multivariée sur les facteurs de confusion.

En effet, le statut hormonal est particulièrement important car la CBP survient avec prédilection chez la femme autour de la ménopause, mais les études concernant le rôle du statut ménopausique sont tout aussi contradictoires : une plus grande diminution de la DMO a été observée (1 ET) chez les patientes ayant eu une ménopause précoce par rapport à celles ayant eu une ménopause normale ; en revanche, l’évolution de la DMO n’était pas influencée par le statut ménopausique de 107 femmes atteintes de CBP suivies pendant 6 ans.

B - CHOLANGITE SCLÉROSANTE PRIMITIVE (CSP) :

La CSP se différencie de la CBP par sa prédominance masculine et sa fréquente association aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Les données se limitent aux patients de la Mayo Clinic.

Elles montrent que l’ostéoporose est une complication fréquente (50 %) de la CSP au stade cirrhotique (prétransplantation), sans corrélation avec l’âge, la bilirubine et la corticothérapie, et qu’elle doit être suspectée (et confirmée par la mesure de la DMO) chez les patients âgés ayant une entérocolopathie de longue durée et une hépatopathie évoluée définie par le score pronostique de la Mayo Clinic, la présence de varices oesophagiennes et d’un ictère.

Hépatopathies parenchymateuses :

A - HÉPATOPATHIE ALCOOLIQUE CHRONIQUE :

Les effets de l’alcool sur le tissu osseux sont de connaissance plus récente, avec des études souvent contradictoires pour des raisons multiples : difficulté de quantifier la consommation d’alcool, type d’alcool consommé, durée d’exposition, petits échantillons, influence du statut hormonal (hypogonadisme), de l’âge et du poids (poids corporel et masse musculaire), choix des variables d’ajustement, présence ou non d’une hépatopathie et de facteurs de comorbidité (tabac, malnutrition).

L’abus d’alcool est fréquemment associé à des fractures axiales et périphériques chez l’homme, selon les études épidémiologiques et cas-témoins.

La prévalence de l’ostéoporose fracturaire chez les alcooliques est mal connue ; l’éthylisme est un facteur étiologique reconnu dans 17 à 36 % des cas d’ostéoporose masculine rapportés ; l’association entre consommation modérée d’alcool et risque fracturaire est plus discutée.

La DMO est diminuée dans la plupart des travaux concernant les alcooliques.

Chez l’alcoolique non cirrhotique, les anomalies du métabolisme phosphocalcique apparaissent négligeables et l’ostéopathie alcoolique est due à une inhibition du remodelage osseux, et en particulier de la formation osseuse, indépendante des hormones calciotropes.

Il peut s’agir d’un effet toxique direct de l’excès d’alcool sur les ostéoblastes ou d’une diminution du remodelage osseux révélée par une diminution des marqueurs de remodelage lors d’une consommation modérée.

Dans une série récente de 180 patients alcooliques (> 80 g d’éthanol/j) dont 29 % avaient une cirrhose, la perte osseuse (24 % étaient ostéoporotiques) n’était pas liée à la diminution des hormones calciotropes, à l’intensité de l’alcoolisme ou à l’existence d’une cirrhose, mais à la malnutrition évaluée par l’indice de masse corporelle et la mesure des masses maigre et grasse.

Chez les patients avec une cirrhose alcoolique décompensée, les études histomorphométriques ont démontré une dépression sévère de l’activité ostéoblastique, associée à une fonction ostéoclastique normale, conduisant à une diminution de la masse osseuse avec amincissement des travées osseuses, sans troubles de la minéralisation osseuse ; en dehors des facteurs déjà cités (alcool, malnutrition), il faut rappeler le rôle de l’hypogonadisme fréquent dans la cirrhose décompensée et la diminution de l’insulin-like growth factor 1 (IGF-1), marqueur précoce du dysfonctionnement hépatique.

B - HÉPATITES CHRONIQUES VIRALES :

Les données sur les hépatites chroniques virales avec ou sans cirrhose sont intéressantes, permettant de préciser le rôle de l’atteinte hépatique sur la masse osseuse, sans autres facteurs (cholestase, alcool, corticoïdes) de confusion que l’hypogonadisme.

La plupart des travaux, à une exception, ont montré que la progression de l’atteinte hépatique (du stade A au stade C de la classification de Child-Pugh) s’accompagnait d’une majoration de la perte osseuse et de la diminution de la 25-hydroxyvitamine D.

Il n’y a pas de corrélation entre la DMO et les hormones calciotropes (25- hydroxyvitamine D, parathormone intacte).

En dehors de la cirrhose, l’hypogonadisme et la diminution de l’IGF-1 peuvent jouer un rôle dans la perte osseuse. Le niveau de remodelage osseux peut être haut ou bas.

De façon paradoxale, l’hépatite C peut être associée à une ostéosclérose, caractérisée par une augmentation marquée de la masse osseuse pendant la vie adulte, en rapport avec des taux élevés d’IGF-IIE et de l’IGF-binding protein de type 2 ; dix cas ont été rapportés dans la littérature.

Enfin, le traitement de l’hépatite C avec l’interféron associé à la ribavirine peut être à l’origine d’une perte osseuse et la DMO doit être surveillée chez ces patients.

C - HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE (HG) :

La prévalence des fractures rachidiennes est estimée entre 15 à 18 % dans la littérature.

Les données histomorphométriques sont hétérogènes ; le niveau de remodelage est variable selon les séries : soit diminution prédominante de la formation osseuse (donnée confortée expérimentalement chez des cochons traités par des injections intramusculaires de fer-dextran 141), soit augmentation de la résorption osseuse, notamment chez des patients hypogonadiques, les sujets eugonadiques traités par saignées ayant une résorption normale associée à une activité ostéoblastique plus importante que les patients non saignés.

Il est difficile de savoir si l’ostéoporose de l’HG est en rapport avec l’hypogonadisme, l’hépatopathie, la surcharge en fer ou d’autres facteurs.

Le rôle propre de la cirrhose dans l’ostéoporose de l’HG est difficile à évaluer, compte tenu de son association fréquente à l’hypogonadisme comme dans la série de Sinigaglia et al : l’ostéoporose présente dans 29 % des cas était cependant corrélée positivement à la cirrhose et à la quantité de fer soustrait par phlébotomie.

Dans une étude de patients atteints d’HG sans hypogonadisme, la DMO du col fémoral était significativement diminuée chez les patients cirrhotiques (62 %).

Pathogénie :

L’origine de l’« ostéodystrophie hépatique » est multifactorielle, et de nombreux facteurs agissant directement ou indirectement sur le remodelage osseux ont été incriminés : cytokines, leptine, bilirubine, déficits hormonaux, facteurs toxiques, cirrhose, thérapeutique immunosuppressive précédant ou suivant la transplantation hépatique.

Les cytokines ont été étudiées dans la cirrhose alcoolique (interleukine 1, interleukine 6 et tumor necrosis factor a) : des taux élevés étaient corrélés à la sévérité de l’atteinte hépatique.

La sécrétion de cytokines pourrait être stimulée par le processus pathologique initial, l’hypertension portale et la malnutrition. Une corrélation étroite entre le taux sérique de transforming growth factor b et la progression de la fibrose a été mise en évidence chez 39 patients atteints d’hépatite virale C.

L’IGF-I, produite par le foie et l’os, stimulant la prolifération et la différenciation ostéoblastique, a été trouvée diminuée dans l’ostéoporose de la cirrhose virale et alcoolique, associée à une diminution de la DMO et de l’ostéocalcine.

L’IGF-I est indiscutablement corrélée à la sévérité de l’hépatopathie ; en revanche, elle est corrélée ou non à la DMO.

L’ostéoprotégérine, inhibiteur naturel du ligand de la molécule RANK (récepteur pour l’activation du facteur de transcription NFJB) des ostéoclastes, produite par le foie, vient d’être reconnue comme un facteur inhibiteur de la différenciation et de l’activation ostéoclastique.

Le dysfonctionnement hépatique pourrait être associé à un déficit de production de l’ostéoprotégérine et à une augmentation de la résorption osseuse par les ostéoclastes.

La leptine, qui contrôle le poids corporel et la fonction de reproduction, a été reconnue récemment, à partir d’études animales, comme le plus puissant inhibiteur de la formation osseuse identifié à ce jour.

Une corrélation inverse entre la leptine sérique et la DMO a été trouvée chez 58 patients souffrant d’une hépatopathie chronique.

La bilirubine (non conjuguée) entraîne, in vitro, une inhibition de la prolifération ostéoblastique ; la normalisation de la fonction hépatique et l’augmentation de la DMO dans les 5 ans qui suivent la transplantation hépatique des hépatopathies cholestatiques suggèrent que la cholestase chronique a une responsabilité dans la perte osseuse, mais il n’a pas toujours été mis en évidence de corrélation entre la DMO et la bilirubine, ni de différence de DMO entre patients avec hépatopathies cholestatiques et non cholestatiques.

L’hypogonadisme a été considéré comme un facteur de risque indépendant pour le développement d’une ostéoporose dans les hépatopathies chroniques, essentiellement chez l’homme où il est associé à une diminution de l’ostéoformation ; la déficience en oestrogènes pourrait être le médiateur le plus important de la perte osseuse chez l’homme (dont la testostérone est métabolisée en oestrogènes) comme chez la femme.

Les patientes souffrant de CBP avec une ménopause précoce ont une masse osseuse plus basse que celles normalement ménopausées.

Enfin, des facteurs toxiques (alcool, fer) peuvent contribuer au développement de l’hypogonadisme indépendamment de la cirrhose, car ils sont impliqués in vitro et in vivo dans le dysfonctionnement des ostéoblastes.

La 25-hydroxyvitamine D sérique a été mesurée à des taux subnormaux dans les hépatopathies chroniques ou trouvée diminuée, particulièrement chez les cirrhotiques, mais cette diminution n’est pas due à un défaut d’hydroxylation hépatique mais à une diminution des protéines porteuses, à une malabsorption, voire à une carence d’exposition solaire ou d’apport en vitamine D.

La majorité des études, à une exception, n’a pas démontré de corrélation entre le taux de 25- hydroxyvitamine-D et la présence ou la sévérité de l’ostéoporose.

La vitamine D ne semblant pas impliquée dans la pathogénie de l’ostéodystrophie hépatique, l’hypothèse d’une diminution de la sensibilité tissulaire à la vitamine D en rapport avec une modification génotypique de ses récepteurs a été soulevée devant les résultats d’une étude récente sur une cohorte de cirrhoses biliaires primitives : le génotype du récepteur à la vitamine D était corrélé à la diminution de la DMO lombaire, avec un gradient fracturaire deux à trois fois plus élevé en présence de l’allèle T.

D’autres auteurs ont montré que le polymorphisme génétique du récepteur à la vitamine D n’influençait pas le degré de perte osseuse avant la transplantation hépatique, mais paraissait seulement moduler la susceptibilité de l’os à certains facteurs, en particulier aux corticoïdes, les patients porteurs du génotype bb étant « protégés » contre la perte osseuse après transplantation.

Les corticoïdes font partie du traitement des hépatites chroniques où la DMO est significativement abaissée ; ils ont aussi été utilisés dans la cirrhose biliaire primitive et associés à une diminution de la DMO ; enfin, ils constituent un des éléments du traitement immunosuppresseur après transplantation hépatique.

C’est dire qu’ils représentent pour certains auteurs le facteur de risque essentiel de l’ostéoporose.

L’acide ursodésoxycholique n’a pas d’effet sur la DMO des patients atteints de cirrhose biliaire primitive.

Concernant la ciclosporine, qui entraîne expérimentalement une accélération du turnover osseux avec perte osseuse, il n’existe pas d’étude chez des patients traités uniquement par ciclosporine dès la transplantation hépatique.

Ostéoporose et transplantation hépatique :

L’ostéoporose est une complication fréquente de la transplantation hépatique.

Il n’y a pas de corrélation entre la DMO et l’étiologie de l’hépatopathie des patients cirrhotiques ayant une transplantation hépatique. Avant transplantation hépatique, une ostéoporose (T-score < - 2,5 ET) a été observée chez 35 % des patient(e)s dans une série mixte (20 hommes, 17 femmes) et chez 52 % d’hommes ayant une cirrhose décompensée.

Les données concernant le statut osseux des hépatopathies chroniques et la pathogénie de l’ostéodystrophie suggèrent que tout patient ayant une hépatopathie au stade de prétransplantation est un sujet à risque d’ostéoporose qu’il faut explorer.

Après transplantation hépatique, la perte osseuse est biphasique : la diminution de la DMO peut atteindre 20 à 30 % dans les 3 mois (rachis lombaire) à 6 mois (col) suivant la transplantation, suivie d’une stabilisation ou d’une amélioration de la DMO les 12 mois suivants, jusqu’à 2 à 7 ans après la transplantation.

Cette amélioration concerne d’abord le rachis lombaire puis le col fémoral, en rapport avec une augmentation de la formation osseuse démontrée par l’histomorphométrie ; même si cette évolution paraît favorable, un suivi de la DMO à long terme chez 66 transplantés a montré qu’un tiers des patients gardait une DMO audessous du seuil fracturaire.

Douze mois après la transplantation, la DMO fémorale était négativement associée aux taux sériques de ciclosporine A et à la dose cumulative de méthylprednisolone.

Des fractures vertébrales incidentes sont survenues dans les 3 mois, 12 mois et 24 mois après la transplantation chez respectivement 27 %, 35% et 21 % des transplantés.

L’incidence des fractures vertébrales est corrélée à leur prévalence avant transplantation ; en revanche, la DMO n’a pas de valeur prédictive.

Le taux de fractures périphériques est plus faible, de 0 à 7% mais l’ostéoporose reste fréquente au col fémoral (46 %).

La pathogénie est multifactorielle : rôle des glucocorticoïdes, des immunosuppresseurs, du déficit en vitamine D, de l’hypogonadisme, de la dénutrition, de l’immobilisation et de l’ostéopathie préexistante.

Traitement :

A - MOYENS THÉRAPEUTIQUES :

Le traitement de l’ostéoporose de l’ostéodystrophie hépatique fait appel aux mesures hygiénodiététiques, à la supplémentation vitaminocalcique, au traitement hormonal substitutif et aux bisphosphonates. Ces traitements ont démontré leur efficacité dans la prévention et la réduction de la perte osseuse postménopausique.

1- Mesures diététiques :

L’ensemble des mesures thérapeutiques utilisables a été détaillé dans les recommandations sur la prise en charge de l’ostéoporose associée aux hépatopathies chroniques, publiées récemment par un groupe de consensus anglais.

Malheureusement, il existe peu d’essais cliniques randomisés concernant le traitement préventif ou curatif de l’ostéoporose des hépatopathies chroniques et plusieurs limites doivent être soulignées : essais de courte durée (de 1 à 3 ans), faibles effectifs ne permettant pas d’évaluer la réduction du risque fracturaire comme critère principal.

Les mesures hygiénodiététiques doivent être systématiquement appliquées : réduction ou suppression de la consommation d’alcool et de tabac, alimentation équilibrée avec un apport suffisant en protides, exercice physique souhaitable (au moins 1 heure de marche à l’extérieur par jour, en privilégiant les activités en charge). Bien que le rôle du calcium et de la vitamine D dans la prévention de l’ostéoporose (fracturaire ou non) des hépatopathies chroniques n’ait pas été clairement démontré, il semble raisonnable, après interrogatoire alimentaire, de proposer une supplémentation calcique (1 g/j) et vitaminique D (800 UI/j).

La prévention des chutes est aussi importante chez les personnes âgées.

2- Traitement oestrogénique :

Le traitement oestrogénique peut être proposé sans danger en cas d’hépatopathie chronique.

Il doit être donné préférentiellement par voie transdermique, à une dose de 50 µg/j, pendant une période de 7 à 10 ans.

Dans une étude de suivi rétrospectif sur 8 ans concernant 16 patientes ménopausées souffrant de CBP, le traitement oestrogénique a entraîné une augmentation significative de la DMO comparée aux patientes traitées par calcium, sans aggravation de la cholestase.

Dans un essai contrôlé non randomisé sur 2 ans concernant dix patientes souffrant de CBP, le traitement oestroprogestatif a entraîné une augmentation de la DMO par rapport au groupe témoin.

Enfin, dans une étude prospective, non contrôlée ni randomisée, sur 2 ans, les oestrogènes par voie transdermique ont augmenté la DMO et diminué les marqueurs de remodelage chez 33 femmes ménopausées ayant eu une transplantation hépatique : cette amélioration peut cependant traduire l’évolution naturelle de la DMO après transplantation.

L’intérêt de ce travail est de montrer que le traitement par 17b oestradiol n’est pas toxique pour le transplant.

Différentes modalités d’administration sont possibles, avec un traitement combinant oestrogènes et progestatifs en continu (ce qui évite les hémorragies de privation) ou un traitement discontinu.

Les progestatifs sont inutiles s’il n’existe plus d’utérus.

3- Autres traitements hormonaux :

Les selective estrogen receptor modulator, analogues sélectifs des oestrogènes, se comportent comme des agonistes (tissu osseux) ou des antagonistes (sein) des oestrogènes.

Le raloxifène est disponible en France dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose postménopausique à la dose quotidienne de 60 mg par jour : il réduit de 30 à 50 % le risque de nouvelles fractures vertébrales après 3 ans de traitement, sans effet sur les fractures non vertébrales.

Il n’y a cependant aucune étude sur l’utilisation du raloxifène dans les hépatopathies chroniques et il faut rappeler que les concentrations plasmatiques de raloxifène, chez des patients ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée, sont approximativement 2,5 fois supérieures à celles des témoins et corrélées aux concentrations de bilirubine, selon les données du Vidalt 2002.

Il n’y a aucun travail sur l’effet de l’opothérapie androgénique sur la DMO des hommes ayant une hépatopathie chronique.

L’hypogonadisme est surtout rapporté chez les patients cirrhotiques ou en prétransplantation.

La testostérone totale n’est pas un bon reflet de l’hypogonadisme, car il existe dans les hépatopathies chroniques une augmentation des protéines porteuses de la testostérone, notamment de la sex hormone binding globulin (SHBG), et il est préférable de doser la testostérone libre.

S’il est légitime de vouloir traiter la pathologie causale de l’ostéoporose (hypogonadisme), l’opothérapie androgénique peut augmenter le risque de carcinome hépatocellulaire.

Il faut apprécier la balance bénéfices/risques et les indications (sujet de moins de 60 ans, absence de cancer prostatique), et préférer l’utilisation de la voie transdermique. Pour le traitement de l’ostéoporose proprement dite, on fait appel aux bisphosphonates.

4- Bisphosphonates :

Les bisphosphonates sont de puissants inbiteurs de la résorption osseuse, inhibant directement l’activité des ostéoclastes et, partant, l’ensemble du remodelage osseux.

Trois produits sont disponibles : l’étidronate, l’alendronate et le risédronate.

La réduction des fractures vertébrales et périphériques (de 40 à 50 %) a été clairement démontrée pour l’alendronate (10 mg/j) et le risédronate (5 mg/j) dans l’ostéoporose postménopausique.

L’étidronate en cures cycliques (400 mg 14 jours par trimestre, suivi d’une supplémentation calcique de 500 mg/j pendant 76 jours) n’a pas montré d’efficacité sur la DMO dans une étude contrôlée contre placebo chez 67 patients souffrant d’une CBP, ni sur la perte osseuse après transplantation hépatique.

L’alendronate (10 mg/j) dans une étude randomisée versus étidronate en cures cycliques chez 26 patients souffrant de CBP augmente la DMO de façon plus significative que l’étidronate.

Il faut cependant souligner que l’alendronate per os peut provoquer des ulcérations oesophagiennes et devrait être évité chez les patients cirrhotiques avec hypertension portale, du fait du risque potentiel de saignement des varices oesophagiennes.

Le risédronate n’a pas d’effet délétère sur la muqueuse oesophagienne dans les essais cliniques publiés, mais on ne dispose pas encore des données post-marketing.

Dans tous les cas, pour limiter la toxicité digestive, ces bisphosphonates doivent être pris à jeun le matin, 30 minutes avant le petit déjeuner, avec un grand verre d’eau peu minéralisée, sans absorption concomitante de calcium.

En cas de pathologie oesophagienne, il est possible d’utiliser un bisphosphonate par voie intraveineuse, le pamidronate (30 mg tous les 3 mois), qui paraît intéressant dans une étude prospective non randomisée sur la prévention des fractures vertébrales après transplantation hépatique.

La calcitonine, le fluor, le calcitriol ne sont pas ou plus utilisés en France dans l’indication ostéoporose.

Avant de commencer un traitement contre l’ostéoporose, il faut disposer d’un bilan biologique minimal : électrophorèse des protides, calcémie, créatininémie, protéinurie et calciurie des 24 heures, oestradiol et follicle stimulating hormone/luteinizing hormone en préménopause, testostérone libre/SHBG, 25-hydroxyvitamine D ; s’il existe une rachialgie aiguë, une cyphose thoracique ou une perte de taille inexpliquée, il vaut mieux demander préalablement une radiographie du rachis thoracolombaire.

B - INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES : QUI ET COMMENT TRAITER ?

Les patients à risque d’ostéoporose doivent passer une ostéodensitométrie (non remboursée par la Sécurité sociale, sauf dans le cadre d’une hospitalisation) pour mesurer la DMO du rachis lombaire et du col fémoral :

– s’ils ont des facteurs de risque osseux associés ou non à une hépatopathie ;

– s’ils ont une hépatopathie chronique cholestatique ou une cirrhose associées ou non à un hypogonadisme ; la prévalence de l’ostéoporose chez les patients non cirrhotiques et non cholestatiques n’est pas connue ; on rappelle que, dans la série de 115 patients ayant une hépatopathie chronique, l’analyse multivariée a montré que l’âge, la cirrhose et l’hypogonadisme étaient prédictifs de l’ostéoporose lombaire ; dans une autre série de 133 patients, la prévalence de l’ostéoporose lombaire était plus élevée chez les patients avec une cholestase et une cirrhose ;

– s’ils ont une dose d’équivalent prednisone supérieure ou égale à 7,5 mg par jour ; les recommandations pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose cortisonique ont été publiées.

En cas de fractures vertébrales récentes, il faut traiter par les bisphophonates (alendronate, risédronate ou pamidronate) pendant au moins 3 ans. S’il existe des effets indésirables à l’utilisation de ces traitements ou un hypogonadisme, on peut proposer un traitement hormonal substitutif.

En cas de fractures non vertébrales (fractures périphériques, fractures de hanche), il faut préférer l’alendronate ou le risédronate.

En l’absence de fractures récentes, la décision thérapeutique repose sur la mesure de la DMO, sur l’âge et sur la prise en compte des facteurs de risque osseux :

– si le T-score est inférieur à - 2,5 (ostéoporose), les indications sont les mêmes qu’en cas de fractures récentes, à moduler en fonction de l’âge, l’importance de la perte osseuse et le nombre de facteurs de risque associés ; en dehors du traitement hormonal substitutif, aucun traitement n’est pris en charge par la Sécurité sociale dans cette indication d’ostéoporose non fracturaire ;

– si le T-score est compris entre - 2,5 et - 1 (ostéopénie), la mise en place d’un traitement préventif est à discuter ; si la DMO est basse (entre - 2 et - 2,5) et qu’il existe des facteurs de risque osseux, on propose un traitement hormonal substitutif. L’efficacité est jugée sur l’absence de nouvelles fractures au bout de 1 année de traitement.

La surveillance de la DMO se fait tous les 2 ans.

Conclusion :

Les hépatopathies chroniques s’accompagnent d’une diminution de la DMO (jusqu’à 50 %), le plus souvent liée à la sévérité de l’atteinte hépatique.

Le rôle précis de l’atteinte hépatique dans la survenue de la perte osseuse reste cependant encore difficile à appécier pour plusieurs raisons :

– les séries étudiées sont hétérogènes, avec parfois de faibles effectifs ;

– certains facteurs de risque ne sont pas des variables indépendantes (hypogonadisme et cirrhose) et trop peu d’études disposent d’analyse multivariée pour séparer les facteurs hépatiques des facteurs de risque osseux surajoutés ;

– le rôle de certains facteurs bien connus (la bilirubine, le fer) est encore discuté ;

– la complexité du réseau des cytokines rend difficile la lecture de la liaison entre métabolismes hépatique et osseux.

Néanmoins, la prise en charge du statut osseux des patients souffrant d’une hépatopathie chronique doit devenir une priorité pour l’hépatologue, quand on sait que le risque de fracture est un facteur majeur de morbidité, voire de mortalité, qui peut précéder ou compliquer la transplantation hépatique.

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