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Ophtalmologie
Neuropathies optiques héréditaires
Cours d'Ophtalmologie
 
 
 

Introduction :

Le terme de neuropathie désigne une souffrance des fibres optiques prégéniculées, à savoir des neurones rétinogéniculés (appelés aussi « deutoneurones visuels »), neurones dont le corps cellulaire, la cellule ganglionnaire, siège dans la rétine, et dont l’axone s’étend jusqu’au corps genouillé latéral.

Ce terme ne préjuge nullement de l’étiologie et sert à désigner aussi bien le stade initial que le stade séquellaire de la maladie (stade qui correspond à l’atrophie optique [AO]).

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Les neuropathies héréditaires constituent un cadre nosologique dont la compréhension a largement bénéficié des progrès de la biologie moléculaire.

Il n’en persiste pas moins de nombreuses incertitudes pathogéniques.

Diagnostic d’une neuropathie héréditaire :

A - DIAGNOSTIC D’UNE ATROPHIE OPTIQUE :

Elle est révélée par une baisse de la vision, tantôt brutale, les deux yeux en même temps, ou l’un après l’autre, tantôt au contraire progressive, baisse qui justifie naturellement un examen ophtalmologique et des examens complémentaires : une étude du fond d’oeil montre une pâleur de la papille qui peut être cireuse, un peu jaunâtre, grisâtre ou totalement blanche, témoin de l’AO, totale ou partielle (secteur temporal), ou encore une hyperhémie de la papille (aspect pseudo-oedémateux qui peut orienter vers une maladie de Leber), un examen de la vision des couleurs à la recherche d’un axe bleu-jaune, une étude du champ visuel en périmétrie automatisée (qui a l’avantage de mieux visualiser les scotomes, surtout s’ils sont relatifs), des examens électrophysiologiques avec des potentiels évoqués visuels (PEV) qui confirment l’atteinte du nerf optique, sans préjuger de l’étiologie, un électrorétinogramme (ERG) normal excluant ainsi une atteinte dans le cadre d’une dégénérescence tapétorétinienne (DTR), une angiographie fluorescéinique qui permet de confirmer la raréfaction des vaisseaux papillaires ou de réfuter un oedème papillaire.

Un bilan neuroradiologique va naturellement éliminer une étiologie tumorale ou une aplasie du nerf optique.

B - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL :

Il doit éliminer tout ce qui n’est pas une atrophie optique : des variations physiologiques, un colobome de la papille ou une fossette colobomateuse, une dysversion papillaire, une aplasie ou une hypoplasie de la papille, un retard de myélinisation.

C - DIAGNOSTIC ÉTIOLOGIQUE DE NEUROPATHIE HÉRÉDITAIRE :

Une fois la neuropathie affirmée, si aucune étiologie n’est évidente, l’interrogatoire doit être minutieusement repris pour rechercher de façon plus précise les antécédents familiaux, notion de malvoyance sévère, d’apparition brutale, chez des frères, des cousins, ou progressive, dans la fratrie et les ascendants du sujet, pour déceler des signes qui pourraient orienter vers une pathologie héréditaire (diabète insipide, diabète insulinodépendant [DID], surdité).

Parfois, c’est un interrogatoire fait dans le cadre d’un examen demandé par des parents inquiets de la survenue potentielle, chez leur enfant, d’une affection héréditaire dont ils connaissent l’existence.

Dans l’un et l’autre cas, des recherches en biologie moléculaire seront indispensables pour mettre en évidence une éventuelle mutation, affirmer ainsi l’hérédité de la neuropathie et permettre un conseil génétique, voire même un diagnostic prénatal.

Formes cliniques :

A - ATROPHIE OPTIQUE PRIMITIVE ISOLÉE :

Il peut s’agir d’une maladie de Leber, d’une maladie de Kjer, d’une atrophie optique autosomique récessive, d’une atrophie optique autosomique récessive liée au sexe.

1- Maladie de Leber :

* Généralités :

La neuropathie optique de Leber est une affection génétique décrite pour la première fois par von Graefe en 1858, puis par Leber en 1871, mais dont le mode de transmission n’a été élucidé qu’en 1988 par la mise en évidence d’une mutation mitochondriale appelée 11778.

Cette découverte a permis de parler d’hérédité mitochondriale à l’acide désoxyribonucléique muté (ADNmt) sans que pour autant soit expliquée l’atteinte préférentielle du sexe masculin.

Depuis, d’autres mutations, dont les principales sont les 3460, 14484 et 15257, ont été mises en évidence.

L’évaluation exacte de sa fréquence (1/55 000) est difficile en raison de formes tardives de la maladie, maladie surtout observée en Europe du Nord et en Australie.

Classiquement, il s’agit d’une maladie familiale, bien que 41 à 57 % des patients atteints n’aient pas d’antécédents familiaux. Le pourcentage varie avec la mutation de l’ADNmt retrouvée.

En Europe, en Amérique du Nord et en Australie, le sex-ratio est de 5 hommes pour 1 femme (80 à 90 %). Au Japon, le rapport serait moindre, sauf pour la mutation 11778.

Le sex-ratio connaît des variations selon la mutation concernée. Bien que des signes puissent apparaître à tout âge (4 ans et 86 ans pour les âges extrêmes décrits), la neuropathie se manifeste habituellement dans la deuxième et la troisième décennie, et 2 à 15 ans plus tôt chez les hommes.

L’âge semble corrélé avec le type de mutation mitochondriale (avant 10 ans pour la 4160).

* Tableau clinique :

Le tableau clinique initial, classique, est celui d’un homme jeune, dans sa deuxième ou troisième décennie, qui présente une baisse d’acuité visuelle centrale, brutale, bilatérale, de manière simultanée ou consécutive, sans douleurs ni signes accompagnateurs et dont l’anamnèse familiale est positive (cas de cécités chez des hommes jeunes).

En fait, cette sémiologie est loin d’être aussi stéréotypée.

C’est ainsi que l’on a décrit (et confirmé par la biologie moléculaire) des cas précédés d’une baisse transitoire de l’acuité visuelle, d’autres commençant par un oeil dont l’atteinte peut passer inaperçue avec un intervalle libre de 2 à 17 mois, et même des cas strictement unilatéraux.

La perte d’acuité visuelle est le plus souvent brutale et profonde, rapidement progressive, en 8 à 16 semaines, pour n’être plus que de 1/10e au moment du diagnostic.

+ Fond d’oeil :

L’examen du fond d’oeil montre, chez 60 % des patients au stade aigu de la maladie, une microangiopathie télangiectasique péripapillaire, un oedème de la couche des fibres optiques et un gonflement de la papille simulant un oedème (mais l’absence de fuite en angiographie permet de conclure à un pseudo-oedème).

L’absence de tels signes ne doit pas pour autant faire éliminer le diagnostic.

Ces anomalies sont également retrouvées chez des sujets de la lignée maternelle, même asymptomatiques, d’où l’intérêt de les examiner.

Cet aspect du fond d’oeil s’accompagne d’anomalies du champ visuel (CV) (large scotome centrocaecal absolu englobant les 25° centraux), d’une dyschromatopsie acquise d’axe rouge-vert, d’altérations non spécifiques des PEV (allongement des temps de culmination et diminution de l’amplitude).

À un stade plus tardif, on observe une pâleur papillaire totale ou partielle, en général temporale à limites nettes, ainsi qu’une raréfaction des vaisseaux péripapillaires.

* Évolution :

La baisse d’acuité visuelle se poursuit pendant 3,7 mois en moyenne, baisse dont l’intensité varie peu selon la mutation. Puis la maladie se stabilise et le scotome central persiste.

Mais parfois, dans un délai de 10 à 24 mois, on peut assister à une récupération fonctionnelle spectaculaire dont la fréquence est corrélée au type de mutation, dans 40 à 50 % des cas, avec la mutation 14484, 20 % des cas avec la mutation 3460.

La récupération est plus probable si la maladie est survenue avant l’âge de 18 ans.

+ Formes associées :

Bien que des associations aient été décrites (anomalies histologiques des muscles striés comparables à celles des maladies mitochondriales, troubles de la conduction cardiaque, anomalies neurologiques [dystonie, anomalies de la substance blanche, neuropathies périphériques, encéphalopathie infantile, un cas de maladie de Charcot-Tooth]), la maladie de Leber est toujours considérée comme une maladie isolée.

Des cas de sclérose en plaques (SEP) ont été rapportés ; toutefois, l’hypothèse d’une susceptibilité pour la SEP n’est pas confirmée.

* Physiopathogénie :

La pathogénie de la maladie de Leber n’est pas élucidée.

La biologie moléculaire a permis de situer l’anomalie génique sur la chaîne respiratoire de la mitochondrie (cycle de Krebs), sans que soit pour autant connue la cascade d’événements biochimiques responsables de la mort des cellules des voies optiques.

* Génétique :

+ Mode de transmission :

L’hypothèse d’une hérédité cytoplasmique, appelée aussi hérédité maternelle, évoquée dès 1936, ne sera prouvée qu’en 1988 par la découverte de la mutation 11778 dans 9 des 11 familles étudiées par Wallace. Mais l’atteinte préférentielle des garçons reste encore inexpliquée (facteur lié à l’X ?).

La pénétrance de la maladie est incomplète et serait le résultat de l’action de nombreux facteurs secondaires tels que l’hétéroplasmie mitochondriale (moins fréquente dans la maladie de Leber que dans les autres cytopathies mitochondriales), la prédisposition génétique (ou « fond génétique »), invoquée pour expliquer la pénétrance incomplète, des facteurs environnementaux et épigénétiques.

C’est ainsi que la consommation d’alcool et de tabac est incriminée comme facteur de l’affection et le risque en serait plus grand pour les mutations 3460 et 14484.

+ Biologie moléculaire :

Jusqu’à maintenant, 18 mutations ont été identifiées.

Toutes ces mutations sont des mutations ponctuelles de l’ADNmt.

Elles sont généralement mises en évidence par amplification génique d’une partie de l’ADNmt et utilisation d’une enzyme de restriction.

En raison de la pléthore des mutations, il a été nécessaire de procéder à une classification en fonction de leur signification pathogénique avec les mutations primaires, ou de classe I, susceptibles à elles seules d’entraîner la maladie, et les mutations secondaires, ou de classe II, qui agiraient seulement en favorisant la maladie (pour devenir pathogènes, elles doivent être associées entre elles ou à des mutations de classe I).

Il faut savoir qu’il existe des faux négatifs qui s’expliquent par l’existence d’une mutation primaire, présente mais encore inconnue, ou par la coexistence de mutations secondaires.

+ Conseil génétique de la neuropathie de Leber :

Il est décevant car la transmission de la mutation n’est pas synonyme de transmission de la maladie. Si le consultant est un homme atteint ou le frère d’un sujet atteint, on peut lui affirmer que sa descendance sera indemne.

En revanche, si le consultant est une femme, la situation est plus délicate en raison de la pénétrance incomplète de la maladie.

Ainsi, une femme atteinte ou vectrice transmettra la mutation à ses enfants sans pour autant que ceux-ci aient une maladie de Leber.

Pour la mutation 14484, le risque est de 28 % chez les frères et de 5 % chez les soeurs d’un sujet atteint.

Actuellement, le diagnostic prénatal n’est pas contributif car un foetus porteur de la mutation n’aura pas forcément la maladie.

2- Maladie de Kjer :

Elle est encore appelée « atrophie optique dominante » (AOD).

La première description de la maladie est attribuée à Batten en 1896. Elle a longtemps été confondue avec la maladie de Leber jusqu’à la publication de Kjer en 1959 sur l’AOD.

* Généralités :

C’est la plus fréquente des neuropathies optiques héréditaires (1 cas/50 000) ; elle est décrite en France, au Danemark, en Grande-Bretagne, en Allemagne, aux États-Unis, à Cuba.

* Tableau clinique :

Les huit critères retenus par Smith en 1972, et toujours d’actualité, sont : une hérédité autosomique dominante, un début insidieux survenant à l’âge de 4 à 8 ans, une acuité visuelle modérément réduite, une pâleur temporale du disque optique, un scotome centrocaecal, un champ visuel périphérique inversé aux tests colorés, une dyschromatopsie acquise d’axe bleu-jaune.

Le début, insidieux, souvent méconnu, a classiquement lieu entre 4 et 8 ans, parfois plus tard, entre 11 et 20 ans, et même après 21 ans, selon Johnston et al avec deux pics, l’un à l’âge de 5 ans et l’autre entre 21 et 30 ans selon Votruba, et se révèle, en classe, par une incapacité à lire au tableau, ou lors du passage du permis de conduire.

La baisse d’acuité visuelle, à l’exception des formes congénitales, est progressive, symétrique, modérée (entre 2 et 5/10e), avec conservation de l’acuité visuelle de près, à tel point qu’elle peut passer inaperçue.

Le pronostic visuel est meilleur que celui de la maladie de Leber.

+ Fond d’oeil :

L’AO, en général présente au moment du diagnostic, est tantôt partielle, avec une excavation temporale (45 à 65 % des cas), considérée par certains comme pathognomonique de l’AOD (45 à 65 % des cas), tantôt totale (35 à 55 % des cas).

Le degré de pâleur et d’excavation est proportionnel à l’importance de la baisse visuelle, avec de grandes variations intrafamiliales.

Elle est parfois associée à une atrophie péripapillaire ou à un remaniement maculaire.

+ Campimétrie :

L’atteinte du CV est discrète, centrale.

Il s’agit tantôt d’un élargissement de la tache aveugle, tantôt d’un scotome centrocaecal, paracentral ou central, toujours discret, parfois dit en « tamis ».

Ces scotomes sont mieux détectés par la périmétrie automatisée. Plus sensible pour la recherche de scotomes relatifs, (surtout si le spot utilisé est de couleur bleue), elle permet aussi une meilleure appréciation de l’évolutivité.

L’atteinte du CV est corrélative avec l’âge et la durée d’évolution de la maladie.

+ Autres explorations fonctionnelles :

La dyschromatopsie, d’axe bleu-jaune, présente chez tous les sujets atteints, est le signe le plus précoce de l’affection et permet la détection des sujets infracliniques, lors de l’enquête familiale.

L’altération du sens chromatique progresse avec l’évolution, parfois jusqu’à l’âge de 40 ans, puis se stabilise.

À ce stade, tous les axes sont atteints, avec toutefois prépondérance de l’axe bleu-jaune.

Elle est également corrélative avec l’âge et l’acuité visuelle. Les examens électrophysiologiques et l’angiographie fluorescéinique, ont en fait peu d’intérêt pour le diagnostic.

Les PEV confirment l’atteinte des voies visuelles, mais les anomalies observées (allongement de la latence et diminution de l’amplitude) ne sont pas spécifiques.

En revanche, leur intensité est proportionnelle à la dégradation de l’acuité.

L’ERG est normal, en revanche l’ERG-pattern montre une diminution de l’onde N95 ou du rapport N95/P50.

Enfin, l’angiographie met en évidence une raréfaction des vaisseaux de la papille et surtout des petits vaisseaux de sa partie temporale.

+ Formes associées :

L’AOD est considérée comme une affection héréditaire primitive isolée (de très rares cas d’association avec un retard mental modéré, avec une surdité, ont été rapportés).

* Évolution :

Elle se fait vers une aggravation lente ou, au contraire, une relative stabilité.

Le pronostic est meilleur que celui de la maladie de Leber, mais l’expressivité variable du phénotype entraîne des pronostics différents d’une famille à l’autre ou même à l’intérieur d’une famille.

L’acuité visuelle est liée à la durée de la maladie.

Le handicap social est diversement apprécié selon les familles et les statistiques.

Pour Kjer et Brown, l’intégration scolaire est satisfaisante.

En revanche, 19 % des patients de Johnston et 20 % de ceux de Votruba ont été scolarisés en école pour malvoyants.

* Génétique :

+ Mode de transmission :

Il s’agit d’une affection autosomique dominante qui atteint garçons et filles dans la même proportion, en raison d’une pénétrance presque complète (98 %). Kjer a émis l’hypothèse d’une atteinte initiale des cellules ganglionnaires, hypothèse vérifiée par Johnston lors d’un examen post mortem, confirmant ainsi le caractère ascendant de la neuropathie. Sa physiopathogénie n’est pas encore élucidée.

+ Biologie moléculaire :

Le gène OPA1 a été découvert en 1994 et localisé sur le bras long du chromosome 3, en 3q28-qter.

Cette localisation s’est progressivement affinée à la région 3q28-q29.

Les études de génétique moléculaire confirment la grande variabilité inter- et intrafamiliale du phénotype. Une hétérogénéité est possible.

+ Conseil génétique :

Comme il s’agit d’une affection autosomique dominante, un individu atteint a donc un risque de 50 % d’avoir un enfant atteint.

Ce risque est valable pour chaque enfant.

Un diagnostic prénatal est possible à condition que la famille soit informative.

Il est demandé dans les formes très sévères à révélation très précoce, autrefois connues sous le nom d’« AOD avec nystagmus congénital ».

3- Atrophie optique autosomique récessive :

Il s’agit d’une affection très rare et très sévère.

Elle débute dans la période néonatale, avec un retentissement majeur et précoce sur l’acuité visuelle ; elle s’accompagne d’un nystagmus.

Elle peut être confondue avec l’amaurose congénitale de Leber.

C’est l’ERG, qui permet de les différencier : normal dans l’atrophie optique autosomique récessive, il est éteint dans l’amaurose congénitale de Leber.

Une consanguinité est en général retrouvée chez les parents.

4- Atrophie optique autosomique récessive liée au sexe :

C’est la forme la plus grave, mais aussi la plus rare des AO primitives.

Une équipe aurait localisé le gène de cette affection sur le chromosome X, en Xp11.4-p11.21.

B - ATROPHIE OPTIQUE PRIMITIVE ASSOCIÉE :

Ce peut être un syndrome de Wolfram, un syndrome de Behr.

1- Syndrome de Wolfram :

C’est une entité clinique rare, à transmission autosomique récessive, à pénétrance incomplète et à expressivité variable.

Le locus du gène serait sur le bras court du chromosome 4. Une transmission par l’ADNmt est suspectée, mais non prouvée.

Dans sa forme complète, ce syndrome associe un DID, un diabète insipide, une AO et une surdité de perception.

Il est aussi appelé « syndrome oto-optico-diabétique » ou DIDMOAD syndrome (Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, Deafness).

Sa fréquence est évaluée à 1/770 000 dans la population générale et à 1/150 des diabètes juvéniles.

Son origine est encore inconnue, mais des hypothèses récentes concluent à un dysfonctionnement mitochondrial.

Les deux signes majeurs, DID et AO, apparaissent en général pendant la première décennie, la surdité et le diabète insipide au cours de l’évolution.

Les signes ophtalmologiques comprennent une baisse progressive de l’acuité visuelle, un scotome central et/ou un rétrécissement concentrique des isoptères, une dyschromatopsie acquise et une AO bilatérale pouvant conduire à la cécité en quelques années.

D’autres signes peuvent être notés, une ophtalmoplégie interne, un ptosis, une rétinopathie pigmentaire.

En revanche, la rétinopathie diabétique est rarement observée.

Le diabète insipide est retrouvé dans 50 % des cas, aussi convient-il de le rechercher chez tout enfant diabétique dont la polyuriepolydipsie est persistante, malgré un bon équilibre du DID.

La surdité de perception, prédominant sur les fréquences aiguës, est bilatérale, progressive et de survenue tardive.

Des manifestations urologiques et neuropsychiatriques ont aussi été décrites.

2- Syndrome de Behr :

L’AO est associée à des troubles neurologiques variés : spasticité, ataxie, réflexes ostéotendineux vifs, hypertonie, retard mental.

La baisse visuelle est en général reconnue avant l’âge de 8 ans et s’accompagne souvent d’un nystagmus.

Il s’agit d’une affection autosomique récessive, mais il est possible que ce syndrome appartienne en fait aux dégénérescences spinocérébelleuses.

Diagnostic différentiel :

Le diagnostic différentiel se pose surtout entre la maladie de Leber et la maladie de Kjer, en raison de leur pronostic totalement différent.

Il faut savoir les évoquer et demander un examen en biologie moléculaire qui lèvera toute ambiguïté diagnostique dans les formes atypiques de baisse visuelle (que ce soit une baisse transitoire, unilatérale, etc).

On aura naturellement éliminé au préalable toute autre cause d’AO, traumatique, tumorale, infectieuse.

Mais il faut savoir qu’une atrophie optique peut s’observer dans de nombreuses pathologies héréditaires et être associée à une surdité, entrer dans le cadre d’une maladie métabolique, d’une maladie dégénérative, ou être associée à une DTR.

Traitement :

 Il n’y a pas de traitement curatif des neuropathies héréditaires.

Pour la maladie de Leber, on a proposé des traitements à base de quinones à chaîne longue ou de vitamine B12 (sans résultats significatifs), des mesures hygiénodietétiques (éviction du tabac et de l’alcool, surtout pour les mutations 3460 et 14484, et de certains aliments riches en cyanates, comme les amandes amères, le manioc et certaines variétés de choux) et l’éviction de certains médicaments, la zidovudine et l’éthambutol.

Un conseil génétique peut être proposé.

Conclusion :

Les neuropathies héréditaires sont rares, certaines d’entre elles sont réellement exceptionnelles.

Les conditions du diagnostic ont été totalement transformées par les progrès de la biologie moléculaire, permettant d’espérer dans l’avenir des possibilités de thérapie génique.

Toutefois, de nombreuses incertitudes persistent, incertitudes pathogéniques, incertitudes aussi pour le conseil génétique, lorsque celui-ci est demandé pour une femme atteinte ou vectrice de la maladie de Leber.

Actuellement, il est déconseillé de tester les enfants non symptomatiques, pour des raisons éthiques et afin de ne pas induire la hantise de voir apparaître la maladie.

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