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Gynécologie
Ontogenèse du système immunitaire embryonnaire et foetal
Cours de Gynécologie Obstétrique
 
 
 

Introduction :

La réponse immune non spécifique (ou immunité naturelle) concerne les cellules phagocytaires (polynucléaires et macrophages, capables de fonctions de bactéricidie et de production de cytokines), les cellules douées de cytotoxicité naturelle (cellules natural killer [NK] et cellules responsables de la cytotoxicité dépendante d’anticorps) et le système du complément impliqué dans la bactéricidie et l’opsonisation.

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La réponse immune spécifique met en jeu les lymphocytes T responsables de l’immunité cellulaire (cytotoxicité directe des cellules infectées, activation des macrophages et des lymphocytes B), les lymphocytes B responsables de l’immunité humorale (production d’anticorps capables de neutralisation et d’opsonisation).

Cette réponse, spécifique de l’antigène, nécessite une « éducation » des lymphocytes T et B.

Elle requiert également une cellule capable de présenter l’antigène (cellule monocytairedendritique) aux cellules T effectrices.

Les différents effecteurs de l’immunité non spécifique et spécifique se développent progressivement durant la vie intra-utérine.

Cependant, ils n’ont pas acquis une maturation complète à la naissance ; ceci rend compte de la susceptibilité particulière du nouveau-né et particulièrement du prématuré aux infections bactériennes et virales.

Les cellules souches pluripotentes, à l’origine des différentes lignées hématopoïétiques, sont présentes dans le sac vitellin entre 3,5 et 8 semaines de développement, où seule une différenciation myélomonocytaire est observée.

Le foie foetal est ensuite le principal organe hématopoïétique (1,5-7,5 mois), relayé à partir du troisième trimestre par la moelle osseuse.

Développement du système immunitaire non spécifique :

A - DÉVELOPPEMENT DES CELLULES PHAGOCYTAIRES (POLYNUCLÉAIRES ET MACROPHAGES) :

La lignée myéloïde, déjà présente dans le sac vitellin, se différencie très précocement dans le foie foetal puis dans la moelle osseuse.

Cependant, les polynucléaires sont en nombre réduit puisqu’ils ne représentent en période anténatale que 10 % des leucocytes circulants.

Après la naissance, leur nombre augmente brutalement pour atteindre les valeurs de l’adulte en quelques jours.

Le métabolisme oxydatif des polynucléaires a pu être étudié au cours du développement foetal.

Dès que celui-ci a pu être testé (21e semaine de développement), il a été trouvé normal, tant en ce qui concerne la chimiluminescence que la réduction du nitrobleu de tétrazolium ou la production d’anions superoxydes.

Cette normalité a permis le développement du diagnostic prénatal des anomalies héréditaires des polynucléaires (granulomatose septique) par méthode fonctionnelle avant que les gènes impliqués dans cette pathologie ne soient identifiés.

Cependant, certains auteurs ont décrit une diminution du métabolisme oxydatif des polynucléaires en cas de stress. Des anomalies du polynucléaire qui perdurent après la naissance semblent être responsables de la susceptibilité particulière du nouveau-né aux infections bactériennes : la capacité de production des polynucléaires et le pool de réserve sont diminués par rapport à ceux de l’adulte.

Cette anomalie peut être rattachée à une diminution de production des cytokines activant la myélopoïèse (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF] et granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF]) par les monocytes et les lymphocytes T.

D’autre part, les polynucléaires du nouveau-né ont une capacité réduite de migration vers les sites d’infection : l’adhésion aux endothéliums vasculaires est diminuée, probablement de façon secondaire à un défaut d’expression de certaines molécules d’adhésion, tout particulièrement la L-sélectine.

Le chimiotactisme et les capacités de phagocytose des polynucléaires en condition suboptimale ont été rapportés déficients en période périnatale.

Ces anomalies sont accentuées en cas de prématurité et de stress. Les premières cellules de la lignée monocytaire sont détectées dès la cinquième semaine dans la vésicule vitelline.

Leur différenciation ultérieure prend place dans le foie foetal puis dans la moelle osseuse.

À 8 semaines, les cellules monocytaires-dendritiques sont présentes dans les organes lymphoïdes secondaires (ganglions lymphatiques et rate) où elles peuvent participer à la réponse immune.

Leur capacité à cataboliser l’antigène et à le présenter aux lymphocytes T a été montrée par certains auteurs comme inférieure à celle observée chez l’adulte, en relation avec une diminution d’expression membranaire des molécules d’histocompatibilité de classe II.

Cette observation, controversée, ne semble pas primitive mais secondaire au défaut de production d’interféron (IFN) c par les lymphocytes T.

La diminution de la production par les cellules dendritiques-monocytes de cytokines importantes dans la réponse anti-infectieuse comme l’interleukine (IL)12 semble également secondaire au défaut de production d’IFNc.

La capacité de phagocytose et de bactéricidie des monocytes foetaux est trouvée normale dès qu’elle peut être testée (20e semaine).

Cependant, leur chimiotactisme apparaît diminué et cette anomalie de migration persiste durant les premiers mois de vie, comme en témoigne le faible nombre de macrophages tissulaires.

B - DÉVELOPPEMENT DE L’ACTIVITÉ « NATURAL KILLER » ET DE L’ACTIVITÉ CYTOTOXIQUE DÉPENDANTE D’ANTICORPS :

L’activité NK se développe progressivement au cours de la vie foetale.

Une activité de type NK a pu être mise en évidence dans le foie foetal dès 9 semaines de développement.

Cependant, cette activité cytotoxique est très inférieure à celle que l’on peut observer dans le sang d’adultes normaux.

Le nombre de cellules NK (CD16+/CD56+) et la fonction NK sont diminués dans le sang des foetus (18-22 semaines) et des nouveau-nés à terme.

Le nombre de cellules NK et leur activité cytotoxique se normalisent au cours de la première année de vie.

Cette anomalie a pu être rapportée à une diminution de la production d’IL15 par les cellules stromales de la moelle osseuse et d’IFNc par les lymphocytes T au cours de la vie anté- et périnatale.

L’activité cytotoxique non spécifique dépendante de l’anticorps (ADCC) a également été décrite diminuée chez le foetus (22 semaines) et chez le nouveau-né.

Ces anomalies peuvent, dans une certaine mesure, rendre compte de la susceptibilité particulière du nouveau-né aux infections virales.

C - DÉVELOPPEMENT DU SYSTÈME DU COMPLÉMENT :

La synthèse des différents composés du complément débute progressivement dans le foie à partir de la huitième semaine de développement, mais leurs taux sont inférieurs à la naissance à ceux observés chez l’adulte d’environ 50 %.

Il n’y a pas de passage transplacentaire, donc pas de mécanismes de compensation.

Ce déficit physiologique observé à la naissance s’accentue encore en cas de prématurité ou de stress, et apparaît comme un des facteurs de la sensibilité particulière du nouveau-né aux infections.

Développement de l’immunité spécifique :

A - DÉVELOPPEMENT DE L’IMMUNITÉ CELLULAIRE (LYMPHOCYTES T) :

Les précurseurs des lymphocytes T générés dans le foie foetal se différencient dans le thymus.

La composante épithéliale de cet organe provient des troisième et quatrième poches branchiales qui migrent et fusionnent aux alentours de la huitième semaine.

La colonisation lymphoïde du thymus débute dès la dixième semaine, les lymphocytes pré-T y étant attirés par des facteurs chimiotactiques sécrétés par les cellules épithéliales.

Les cellules épithéliales comme les cellules dendritiques thymiques (d’origine hématopoïétique) jouent un rôle majeur dans l’activation des précurseurs lymphoïdes T par l’intermédiaire des molécules d’histocompatibilité, human leukocyte antigen (HLA) de classes I et II, qu’elles expriment en membrane.

Les cellules précurseurs lymphoïdes pré-T acquièrent dans le thymus des récepteurs membranaires, et tout particulièrement le récepteur de l’antigène (T cell receptor [TCR]), associé au complexe multimérique CD3.

Le récepteur T est un hétérodimère qui permet la reconnaissance spécifique d’un peptide antigénique.

Il existe deux types de récepteurs, le récepteur TCR c/d et le récepteur TCR a/b, mutuellement exclusifs à la surface des lymphocytes T.

Les lymphocytes T portant le TCR c/d représentent une minorité des lymphocytes T du sang périphérique et des organes lymphoïdes (1 à 5 %) mais sont largement majoritaires dans les épithéliums et les muqueuses. Leur rôle n’est pas exactement connu.

Les lymphocytes T exprimant le TCR a/b sont les lymphocytes T majoritaires (95 %) du sang périphérique et des organes lymphoïdes.

Le TCR de type a/b est capable de reconnaître spécifiquement un peptide antigénique présenté par les molécules HLA de classe I s’il est coexprimé avec la molécule accessoire CD8 ou de classe II s’il est coexprimé avec la molécule CD4.

Ainsi, les lymphocytes T CD4 (65 % des lymphocytes T circulants dans le sang périphérique) sont impliqués dans la coopération cellulaire avec les lymphocytes B (production d’anticorps), les cellules monocytaires-dendritiques (production de cytokines), tandis que les lymphocytes T CD8 (35 % des lymphocytes T circulants) sont impliqués dans la réponse cytotoxique (réponse antivirale et antitumorale).

La diversité du répertoire des lymphocytes T, c’est-à-dire la possibilité de générer un très grand nombre de TCR capables de reconnaître spécifiquement un très grand nombre de peptides antigéniques, est acquise progressivement par des phénomènes de réarrangements aléatoires des gènes codant les différents segments du TCR.

La différenciation intrathymique commence très tôt au cours de la vie foetale ; l’organisation corticomédullaire du thymus débute à 10 semaines et, dès 12 semaines de gestation, on observe dans le sang foetal des lymphocytes T matures CD3-TCR a/b portant les molécules CD4 ou CD8 dans un rapport identique à celui observé chez l’adulte.

À la naissance, du fait d’une hyperlymphocytose caractéristique de la première année de vie, le nombre absolu de lymphocytes T CD4 et CD8 est supérieur à celui de l’adulte.

Les fonctions prolifératives des lymphocytes T vis-à-vis de mitogènes non spécifiques sont détectées dans le sang du foetus dès 12 semaines et la capacité de reconnaître et de répondre spécifiquement à un antigène est acquise à la 16e semaine. Un répertoire complet du TCR des lymphocytes T semble acquis à la naissance.

La normalité du phénotypage et des fonctions prolifératives des lymphocytes T permet le diagnostic anténatal par méthode immunologique des déficits immunitaires héréditaires dont la base génétique n’est pas connue.

Cependant, une caractéristique très importante des lymphocytes T du nouveau-né est le fait que ce sont des lymphocytes naïfs, et non mémoires, dont la réponse à l’antigène est une réponse de type primaire.

À la naissance, les lymphocytes T expriment en majorité le récepteur membranaire CD45RA, caractéristique des lymphocytes T naïfs.

L’acquisition du marqueur membranaire CD45RO, caractéristique des lymphocytes T mémoires, se produit progressivement dans les premières années de vie ; les valeurs observées chez l’adulte sont acquises après la première décennie.

La réponse primaire se traduit par une production médiocre de cytokines de type Th1 (IL2 et IFNc) et Th2 (IL4, IL10, IL13).

La faible capacité des lymphocytes naïfs à produire ces cytokines a des effets multiples : l’IL2 est nécessaire à l’amplification de la réponse cellulaire, l’IFNc et le GM-CSF ont un rôle primordial dans la réponse anti-infectieuse, tout particulièrement par leur capacité à activer les monocytes-cellules dendritiques.

L’IL2 et l’IFNc sont également impliqués dans la cytotoxicité NK et ce déficit cytokinique peut rendre compte de la médiocre activité NK observée chez le foetus et le nouveau-né.

L’IL4, l’IL10 et l’IL13 jouent un rôle dans la prolifération et la maturation terminale des lymphocytes B et leur défaut de production est responsable de la réponse humorale médiocre observée en période néonatale.

À ce défaut de production de cytokines s’ajoute un défaut d’interaction cellulaire T/B

En effet, chez l’adulte, l’activation par la reconnaissance de l’antigène des lymphocytes T CD4 auxiliaires entraîne l’expression membranaire transitoire d’une molécule impliquée dans la coopération T/B, le CD40 ligand, capable d’activer la molécule CD40 présente sur les lymphocytes B.

Chez le nouveauné, l’expression de cette molécule d’activation est défectueuse et sa normalisation se fait progressivement dans les premiers mois de vie.

Enfin, il a pu être montré que les lymphocytes T naïfs CD45RA avaient une capacité de réponse cytotoxique moindre que celle exercée par les lymphocytes T mémoires, ce qui peut rendre compte de la susceptibilité aux infections virales du nouveau-né et surtout du prématuré.

Ces caractéristiques, qui peuvent expliquer un certain degré d’immaturité immunologique chez le nouveau-né, ont poussé certains auteurs à utiliser le sang du cordon plutôt que la moelle osseuse dans des situations de greffe HLA partiellement incompatibles afin de limiter la réponse allogénique.

B - DÉVELOPPEMENT DE L’IMMUNITÉ HUMORALE (LYMPHOCYTES B) :

Les précurseurs lymphoïdes B sont détectables dans le foie foetal à 7-8 semaines de gestation.

Leur maturation se fait dans les organes lymphoïdes primaires (foie foetal puis moelle osseuse).

Le premier marqueur de surface qui signe l’engagement du précurseur dans la lignée lymphocytaire B est l’antigène CD19, spécifique de la lignée B.

Puis les lymphocytes B réarrangent les gènes codant les immunoglobulines (Ig) de membrane, IgM et IgD.

Les lymphocytes B matures IgM+ IgD+ sont ainsi détectables dès 12 semaines dans la circulation foetale.

La production d’Ig chez le foetus normal est difficile à apprécier du fait de l’absence de stimulation antigénique. En cas d’infection, la production d’IgM est détectable dès la 12e semaine et celle d’IgG et d’IgA plus tardivement (15-20 semaines).

À la naissance, les lymphocytes B du nouveau-né produisent essentiellement de l’IgM et ont une capacité réduite de commutation isotypique (c’est-à-dire de produire des IgG et des IgA) comparativement aux lymphocytes B de l’adulte.

Ce défaut peut être relié, d’une part à l’immaturité intrinsèque des lymphocytes B naïfs, caractérisés par leur phénotype (IgM+, IgD+, CD27-), et d’autre part au défaut des lymphocytes T auxiliaires (production de cytokines et expression du ligand de CD40 défectueuses).

Les diverses stimulations antigéniques et la coopération avec les lymphocytes T vont permettre la génération de lymphocytes B mémoires, CD27+, capables de réponse secondaire et de production d’IgG et d’IgA.

La diversité du répertoire des Ig de surface (capacité à générer un grand nombre de récepteurs capables de reconnaître spécifiquement un grand nombre d’antigènes différents) est acquise, comme celle du TCR, progressivement par réarrangements aléatoires des gènes codant les différents segments des Ig.

Elle débute à 11 semaines de gestation.

Cependant, l’acquisition d’un répertoire complet ne semble pas entièrement acquis à la naissance, comme le suggère, par exemple, la médiocre production d’anticorps antitoxoplasme retrouvée chez certains nouveau-nés infectés précocement in utero.

Enfin, les lymphocytes B, dans la première année de vie, ont une réponse vis-à-vis des antigènes polysaccharidiques très diminuée, sans que ce défaut soit à l’heure actuelle compris.

À la naissance, le taux d’Ig synthétisées par l’enfant est très faible ; la production augmente progressivement pour atteindre les taux de l’adulte après la quatrième année.

La faible production d’Ig à la naissance est compensée par le passage actif transplacentaire des IgG maternelles, à partir du troisième trimestre.

Cette compensation de fin de grossesse est donc inexistante chez le grand prématuré, particulièrement exposé aux infections bactériennes.

Les IgG maternelles disparaissent progressivement au cours des premiers mois de vie, rendant compte de l’hypogammaglobulinémie transitoire du nourrisson, vers l’âge de 6 mois.

Conclusion :

Le système immunitaire inné et spécifique se met en place très précocement au cours du développement foetal.

Cependant, sa complète maturité n’est obtenue que plusieurs mois après la naissance.

Trois anomalies principales, majorées en cas de prématurité ou de stress, sont à retenir : le défaut de chimiotactisme et de migration vers les sites infectieux des polynucléaires, le défaut des différents composés du complément et le caractère naïf des lymphocytes T et B capables d’une réponse uniquement de type primaire.

Ce relatif déficit immunitaire de la période périnatale est responsable de la susceptibilité particulière du nouveau-né aux pyogènes (streptocoque B, Escherichia coli), aux pathogènes intracellulaires (Listeria, Salmonella) et aux virus (herpès simplex virus, cytomégalovirus et entérovirus).

Des essais thérapeutiques ont été tentés, en particulier chez le prématuré : administration d’Ig par voie intraveineuse ou injection d’IFNc, mais leur efficacité n’a pas été démontrée.

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