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Hématologie
Neutropénies constitutionnelles et acquises de l'enfant
Cours d'hématologie
 


 

Rappel physiologique : le polynucléaire granuleux neutrophile

Les polynucléaires granuleux neutrophiles sont des cellules du sang à noyaux polylobés dont le cytoplasme comporte de nombreuses granulations neutrophiles marron ou beiges après coloration au May-Grünwald-Giemsa.

Ils constituent environ 60 à 70 % des globules blancs.

Ils se forment dans la moelle osseuse hématopoïétique à partir d’une cellule souche totipotente.

Lors du processus de maturation, différentes étapes sont distinguées en fonction de caractéristiques morphologiques, biochimiques et des marqueurs de surface.

La morphologie des cellules différencie les stades suivants : myéloblaste, promyélocyte, myélocyte, métamyélocyte et granulocyte mature.

Le métamyélocyte correspond à un polynucléaire non segmenté ou band cell pour les Anglo-Saxons.

La maturation normale se déroule sur une durée de 7 jours.

Des multiplications cellulaires, quatre à cinq mitoses, sont observées pendant ce processus maturatif, jusqu’au stade de myélocyte.

La population des polynucléaires neutrophiles matures n’est pas homogène et plusieurs sous-types différents peuvent être distingués par leur équipement biochimique et certaines molécules de surface.

Le processus de multiplication/maturation cellulaire est sous la dépendance de très nombreux facteurs cellulaires ou circulants.

Cependant, une cytokine, le G-CSF, apparaît jouer un rôle primordial à la fois sur la biologie des cellules les plus immatures, mais aussi sur les dernières étapes de maturation.

Cette cytokine, glycoprotéine dont le gène est situé sur le chromosome 17, est produite par de très nombreuses cellules de l’organisme, en particulier les fibroblastes, les cellules mononucléées, les cellules endothéliales.

Cette cytokine agit après une fixation au récepteur du G-CSF (rG-CSF), dont le gène est situé sur le chromosome 1.

Ce récepteur est de la même famille que les récepteurs à l’interleukine 4 (IL4), l’IL7 et à l’érythropoïétine (EPO).

L’expression du récepteur est plus marquée pour les stades les plus matures de la lignée granulocytaire, mais sa présence est affirmée dès les stades les plus immatures.

Le rG-CSF se présente sous forme d’hétérodimère.

La partie extracellulaire comporte le domaine de fixation au ligand tandis qu’on distingue trois domaines dans la partie intracellulaire, dénommés boîtes 1, 2 et 3.

Les boîtes 1 et 2 seraient responsables de la transduction des signaux de multiplication, tandis que le domaine 3 est responsable des signaux de maturation et de suppression du signal de prolifération.

Après fixation sur la région extracellulaire du récepteur, une série de signaux intracellulaires sont émis, à travers deux voies : la voie STAT/JAK (signal transductor and activator of transcription/Janus kinase) et la voie RAS, selon les différents stades de maturation.

À des stades plus précoces de maturation, plusieurs autres cytokines (le granular macrophage-colony stimulating factor [GMCSF], le stem cell factor...) interviennent.

Les polynucléaires produits par la moelle transitent par le sang périphérique et se répartissent ensuite entre le sang périphérique et l’endothélium des parois des veinules postcapillaires constituant le compartiment marginal.

Très peu de polynucléaires migrent dans le compartiment tissulaire.

Ainsi, en cas de besoin, stress, infection, seuls deux compartiments peuvent être mobilisés : le compartiment marginal et le compartiment de réserve médullaire, correspondant aux polynucléaires sur le point de transiter depuis la moelle jusqu’au sang périphérique.

On peut considérer plusieurs fonctions pour les polynucléaires neutrophiles : le déplacement (à travers un endothélium ou sur une surface), l’adhérence aux cellules endothéliales, la phagocytose et la bactéricidie.

On distingue la bactéricidie oxygénodépendante, réponse oxydative avec production de O2 -, OH-, H2O2, et activité myéloperoxydase, et la bactéricidie oxygénoindépendante, avec en particulier l’activité du lysozyme.

Définition de la neutropénie :

La neutropénie se définit par une diminution du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles dans le sang circulant.

L’examen hématologique de référence reste la formule sanguine au microscope, qui devra confirmer la découverte par un automate de numération d’une telle anomalie et surtout préciser la morphologie des cellules.

Il existe une neutropénie en dessous de 1 500/mm3 de polynucléaires chez l’enfant de plus de 1 an, au-dessous de 1 000/mm3 chez l’enfant de 2 à 12 mois.

Lors des 2 premiers mois de vie le nombre de polynucléaires est augmenté.

Il existe une élévation dans les 72 premières heures, puis une diminution progressive jusqu’à l’âge de 2 mois.

À la naissance à terme, le chiffre moyen enregistré varie selon les auteurs de 15 000/mm3 à 12 000/mm3.

Il augmente en cas de durée de travail supérieure à 12 heures, s’abaisse en cas de prématurité inférieure à 32 semaines d’aménorrhée (moyenne de 6 000/mm3).

Chez le nouveau-né, des cellules immatures, précurseurs myéloïdes ou érythroïdes, sont présentes en nombre important.

Ces cellules peuvent être comptées par les automates avec les leucocytes.

Il importe de les distinguer dans l’analyse de la situation hématologique d’un nouveau-né.

Chez le sujet de race noire, à l’état physiologique, le chiffre de polynucléaires neutrophiles circulants peut être inférieur de 200 à 600/mm3 du fait d’un nombre plus réduit de polynucléaires présents dans le compartiment de stockage médullaire et par excès de margination.

Symptomatologie liée à une neutropénie chronique :

La neutropénie d’origine centrale expose au risque d’infection bactérienne et mycotique.

Ce risque se rencontre nettement moins dans les neutropénies de mécanisme périphérique.

Le risque est faible au-dessus de 1 000/mm3, il augmente modérément entre 1 000 et 200/mm3, et devient très important audessous de 200/mm3.

Le risque d’infection varie également en fonction de la durée de la neutropénie et après plusieurs semaines apparaît le risque d’infection mycotique.

Toutes ces données, obtenues il y a plusieurs décennies chez le patient leucémique, ou récemment chez des sujets en cours de transplantation médullaire, ne sont que partiellement extrapolables aux neutropénies de l’enfant.

Une telle gravité correspond cependant à l’histoire naturelle de certaines neutropénies constitutionnelles d’origine centrale, en particulier celle décrite par Kostmann.

Mais cette gravité n’est pas retrouvée par d’autres auteurs.

Le rôle compensateur des monocytes a été invoqué pour expliquer la bonne tolérance clinique de certaines neutropénies constitutionnelles profondes.

Cette idée est appuyée aussi par la constatation d’un effet protecteur de l’élévation de la monocytose lors des neutropénies postchimiothérapie.

La localisation des infections est très variable.

Les sites les plus fréquents sont cutanéomuqueux, ORL et pulmonaires.

Les manifestations stomatologiques, quasi constantes après l’âge de 2 ans en cas de neutropénie centrale profonde, sont marquées par une gingivite érosive, hémorragique et douloureuse associée à des papules (le « furoncle » de la bouche qui ressemble à un aphte) de la langue et des faces muqueuses.

Il existe plus rarement des lésions diffuses sur le tube digestif, entraînant douleurs abdominales et diarrhée.

Ces lésions peuvent ressembler radiologiquement à une maladie de Crohn ou être en rapport avec une entérite bactérienne.

Il faut rappeler que, en cas de neutropénie profonde, la symptomatologie de l’infection est modifiée, avec une diminution des signes locaux d’inflammation, une absence de pus et une évolution nécrosante.

Un aspect particulier constitue l’ecthyma gangrenosum : ulcères infectieux, notamment de la région périanale.

Les germes rencontrés sont le plus souvent des bactéries (Staphylococcus aureus et epidermidis, streptocoque, entérocoque, pneumocoque, Pseudomonas aeruginosa, bacilles à Gram négatif) et des champignons, en particulier les Candida et l’Aspergillus.

Évaluation d’une neutropénie :

La découverte d’une neutropénie est une circonstance relativement fréquente.

Souvent, cette neutropénie est à la fois bien tolérée et rapidement régressive, et ne nécessite pas d’exploration complémentaire spécialisée.

Parfois, elle apparaît comme un élément secondaire au sein d’un tableau beaucoup plus étendu et sa découverte fait redouter des complications infectieuses.

Plus rarement, la neutropénie persiste et/ou apparaît seule comme responsable de la symptomatologie de l’enfant.

Elle nécessite alors une évaluation précise et des mesures thérapeutiques adaptées.

L’interrogatoire, l’examen clinique peuvent rapidement orienter sur une étiologie particulière, comme une infection virale intercurrente, une hémopathie maligne, une cause iatrogène, un déficit immunitaire, qui seront confirmés par des examens adaptés.

En dehors d’un contexte d’urgence, il est souhaitable de déterminer le caractère permanent, intermittent, voire régressif de la neutropénie sur une période d’observation de quelques semaines.

On prendra soin de noter durant cette période le nombre d’infections, l’évolution de l’atteinte buccale, éléments importants pour poser une indication thérapeutique.

Le myélogramme est souvent nécessaire.

Il permet d’éliminer une hémopathie maligne, de séparer les moelles riches, normales ou présentant un blocage tardif de maturation, des moelles hypoplasiques ou présentant un blocage précoce de maturation.

L’existence d’une hémophagocytose spécifique des polynucléaires est un signe positif en faveur d’une neutropénie auto-immune du petit enfant.

Les tests de stimulation au glucagon, ou l’étude de la démargination des polynucléaires, sont aujourd’hui peu utilisés, car contraignants, et n’apportant que peu d’information pratique.

La recherche d’autoanticorps antigranuleux est indispensable, de même qu’un caryotype médullaire.

Classifications et étiologies des neutropénies :

Il existe plusieurs classifications.

En fonction des données cliniques, on envisage :

– les neutropénies acquises ;

– les neutropénies constitutionnelles liées à une pathologie génétique complexe ;

– les neutropénies constitutionnelles primitives. Un paragraphe séparé sera consacré aux neutropénies néonatales.

A - Neutropénies acquises :

Elles sont reconnues par l’interrogatoire, l’examen clinique et éventuellement des examens paracliniques accessibles facilement.

1- Neutropénie médicamenteuse :

Deux mécanismes principaux sont en cause : un mécanisme toxique et un mécanisme immunologique.

Le mécanisme toxique concerne presque tous les cytostatiques, à l’exception de l’asparaginase et de la bléomycine, mais aussi d’autres médicaments.

On peut citer la quinine, la zidovudine, la pyriméthamine, le ganciclovir, la Dpénicillamine, les pénicillines semi-synthétiques à fortes doses, le chloramphénicol, la chlorpromazine...

La toxicité est dose dépendante, avec des variations individuelles importantes, et intéresse le plus souvent plusieurs lignées sanguines. Chaque médicament a son propre mécanisme de toxicité.

Le mécanisme immunologique repose sur une réponse humorale et cellulaire induite par le médicament, pouvant être responsable d’une inhibition de la granulopoïèse ou d’une destruction des polynucléaires.

Classiquement, le tableau diffère selon le mécanisme.

En cas d’atteinte immunologique, le début est brutal.

Le myélogramme peut montrer soit une hypoplasie globale de toute la lignée granuleuse, soit un blocage plus tardif au stade du promyélocyte.

L’évolution hématologique est fonction de la profondeur du blocage de la granulopoïèse et dure de 7 à 14 jours.

En cas d’atteinte toxique, la neutropénie peut s’installer plus progressivement.

Le myélogramme montre alors une hypoplasie médullaire globale, avec une disparition des précurseurs granuleux.

À l’arrêt du médicament, la récupération se fait en 2 semaines environ, parfois plus, en particulier avec le chloramphénicol.

La mise en cause d’un médicament repose avant tout sur une analyse critique des événements et sur les données de la pharmacovigilance.

Elle peut s’aider de tests biologiques de pratique exceptionnelle comme une culture de moelle, un test de transformation lymphoblastique en présence du médicament.

Si une neutropénie de mécanisme immunologique est suspectée, il importe de prévenir une récidive en évitant toute réintroduction du médicament responsable.

En cas de mécanisme toxique, on peut discuter la diminution des posologies ou, lorsqu’il se justifie, l’usage de facteurs de croissance hématopoïétiques, par exemple après une chimiothérapie cytostatique.

2- Neutropénie toxique non médicamenteuse :

L’effet cytostatique des radiations ionisantes et du benzène est bien connu.

3- Neutropénie et infections :

De nombreuses infections peuvent se compliquer de neutropénie, selon un mécanisme central et/ou périphérique.

En pratique courante, plusieurs tableaux bien différents sont notés :

– neutropénie au cours d’une infection virale aiguë : il s’agit d’une découverte fortuite sans conséquence clinique, elle est le plus souvent de courte durée ;

– neutropénie au cours d’un choc septique : il s’agit d’un élément de gravité, contingent d’un tableau de défaillance multiviscérale ;

– neutropénie au cours d’un fièvre prolongée : elle fait discuter les diagnostics de brucellose, de tuberculose, de typhoïde, de leishmaniose, voire de paludisme viscéral évolutif.

Nous insisterons sur les problèmes particuliers que pose la découverte d’une neutropénie lors de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Cette association est en effet fréquente.

La neutropénie aggrave manifestement le risque infectieux de ces sujets.

L’étiologie de la neutropénie est rarement unique, associant diversement l’effet des infections opportunistes (Cytomégalovirus [CMV], Parvovirus, mycobactéries, leishmaniose...), des carences nutritionnelles, une auto-immunité, la toxicité des traitements (cotrimoxazole, ganciclovir, zidovudine...), et l’effet propre du VIH sur la granulopoïèse.

La prise en charge thérapeutique consiste à limiter les facteurs favorisants s’ils sont identifiés, et peut s’aider d’un usage prudent des facteurs de croissance hématopoïétiques.

4- Hémopathies acquises et neutropénies :

5- Endocrinopathies :

L’hyperthyroïdie et l’hypothyroïdie, l’insuffisance surrénalienne, le panhypopituitarisme peuvent se compliquer d’une neutropénie, dont la correction est obtenue lors du traitement spécifique.

6- Carences nutritionnelles :

Les carences vitaminiques en vitamine B12 ou en folates se compliquent de neutropénie.

Les états marastiques, l’anorexie mentale comportent également une neutropénie qui participe à leur susceptibilité aux infections.

Enfin, la carence en cuivre au cours d’une nutrition parentérale prolongée, ou de diarrhée chronique, est une cause de neutropénie.

7- Neutropénie auto-immune :

* Neutropénie auto-immune primitive :

Il s’agit de la plus fréquente cause de neutropénie chronique de l’enfant, plus connue sous le nom de neutropénie chronique bénigne.

Isolée, elle est le plus souvent découverte au cours d’un épisode infectieux de gravité modérée.

Il s’agit en général d’un petit enfant (âge de découverte moyen : 8 mois ; extrêmes : 3-30 mois).

Une monocytose, une éosinophilie, une splénomégalie de taille modérée peuvent être retrouvées.

Cette neutropénie est permanente, parfois très profonde, mais sa tolérance est le plus souvent bonne.

Dans une série de 240 cas, il a été recensé 8 septicémies (soit 3 %) et un seul décès, consécutif à des infections pulmonaires répétées.

Le myélogramme montre une hyperplasie de la lignée granuleuse avec parfois un blocage tardif.

Récemment, la présence d’une macrophagie des polynucléaires intramédullaires a été décrite et constitue un élément positif en faveur de ce diagnostic.

La détection des anticorps antipolynucléaires nécessite des examens répétés (environ 75 %des cas sont détectés lors d’un premier examen).

Plusieurs techniques sont utilisables (détection de l’anticorps circulant ou des anticorps adhérant aux polynucléaires).

Plusieurs spécificités sont retrouvées : anti-NA1, anti-NA2, anti-NB1 et anti-5b, mais la plus fréquente est anti-NA1.

La régression de la neutropénie est observée spontanément dans un délai de 12 à 24 mois, exceptionnellement 36 mois.

La neutropénie est le plus souvent isolée, rarement associée à d’autres pathologies auto-immunes ou à un déficit immunitaire.

Elle peut être liée à une infection par le Parvovirus et dans ce cas la spécificité est anti-NA1.

Une infection àCMVest parfois retrouvée.

Les traitements envisageables sont inconstamment actifs (immunoglobulines [Ig]) ou peuvent aggraver le risque infectieux (corticoïdes).

La bonne tolérance de cette neutropénie ne les impose pas et il est possible dans de tels cas de se limiter à une antibiothérapie prophylactique par cotrimoxazole.

Le G-CSF est efficace, dans un bref délai (< 48 heures).

La gravité clinique peut exceptionnellement autoriser son utilisation, dans l’objectif de compléter le traitement d’un épisode infectieux aigu.

La forme de l’adulte diffère de celle de l’enfant par une possible plus grande sévérité.

L’aspect cytologique montre parfois un blocage précoce de la maturation de la lignée granuleuse.

Le G-CSF est parfois inefficace et différents traitements immunosuppresseurs peuvent être bénéfiques.

* Neutropénies auto-immunes secondaires :

Chez l’enfant, à l’inverse de l’adulte, elles sont rares.

Les étiologies sont nombreuses et concernent en priorité les déficits immunitaires.

La neutropénie est en général au deuxième plan de la symptomatologie, comme dans le lupus érythémateux aigu disséminé ou le syndrome d’Evans.

8- Neutropénie idiopathique :

Ce diagnostic est en général posé à l’âge adulte.

Il s’agit d’une neutropénie profonde, chronique et acquise.

Le bilan étiologique en est négatif.

La présence d’autoanticorps antipolynucléaires doit être éliminée en répétant à plusieurs semaines d’intervalle cet examen.

L’association avec un thymome, bien que rare, doit être recherchée.

Il semble qu’un certain nombre de ces neutropénies soient associées à une restriction de la clonalité lymphocytaire T, les rapprochant des neutropénies de l’hyperlymphocytose à grands lymphocytes granuleux.

B - Neutropénies associées à une maladie génétique complexe :

1- Neutropénies et déficits immunitaires :

L’atteinte de la lignée granuleuse au cours d’un déficit immunitaire est une découverte fréquente.

Ces associations morbides, souvent mises sur le compte d’une infection virale associée ou d’une auto-immunité, soulèvent néanmoins des questions physiopathologiques non résolues.

Les progrès dans la compréhension des déficits immunitaires devraient éclairer la compréhension de la granulopoïèse.

* Déficits de l’immunité cellulaire :

Les déficits immunitaires combinés sévères, s’exprimant par des manifestations infectieuses dès les premiers mois de vie, peuvent comporter une neutropénie.

L’atteinte profonde et simultanée de la lignée granuleuse et de la lignée lymphocytaire définit la rarissime dysgénésie réticulaire.

Le déficit lymphocytaire T (dans le cadre d’une alymphocytose liée à un déficit des protéines responsables du réarrangement ou d’un déficit spécifique en cellules T en rapport avec un déficit de la chaîne delta du récepteur de l’IL2) comporte fréquemment une neutropénie, parfois très profonde.

Des déficits immunitaires moins précocement sévères, comme la maladie de Wiskott-Aldrich, le défaut d’expression des molécules human leukocyte antigen (HLA) de classe II, l’ataxie-télangiectasie, peuvent aussi comporter une neutropénie.

* Déficits immunitaires humoraux :

L’agammaglobulinémie de Bruton, dans 10 %des cas, le déficit en ligand du CD40 (déficit immunitaire avec hyper-IgM), dans 50 % des cas, les hypogammaglobulinémies variables, les hypogammaglobulinémies inclassables, se compliquent de neutropénie.

* Maladie de Chediak-Higashi :

Elle est caractérisée par un albinisme oculocutané partiel, la présence de granules géants dans tous les polynucléaires et dans la plupart des cellules sanguines, un déficit de la bactéricidie et de la fonction NK (natural killer).

Une neutropénie, par destruction intramédullaire, est retrouvée précocement chez ces enfants, avant que ne se manifeste un syndrome d’activation macrophagique.

* Maladie de Griscelli :

Le tableau clinique associe de nombreux éléments de la maladie de Chediak-Higashi (en particulier l’albinisme, le déficit immunitaire, la possibilité d’activation macrophagique).

Elle en diffère par l’absence de granulations géantes dans les cellules sanguines, l’aspect des cheveux au microscope optique.

Une neutropénie peut être présente, soit isolément, soit au cours d’un syndrome d’activation macrophagique.

Ce déficit immunitaire complexe est lié à une anomalie de la myosine, protéine impliquée dans le cytosquelette.

* Lymphohistiocytose familiale :

Ce syndrome héréditaire, défini par l’apparition précoce d’un tableau d’activation macrophagique, comporte dans sa définition une neutropénie.

* Cartilage-hair hypoplasia :

Ce syndrome associe un nanisme, une chondrodysplasie métaphysaire, des cheveux clairsemés, parfois un déficit immunitaire et une neutropénie.

2- Neutropénies et hémopathies constitutionnelles :

* Anémies hémolytiques constitutionnelles :

Il existe plutôt une hyperleucocytose mais une neutropénie par hypersplénisme est possible.

Le déficit en hexokinase comporte une neutropénie dans le cadre d’une pancytopénie.

* Anémie de Blackfan-Diamond :

Après plusieurs années d’évolution, une neutropénie peut être rencontrée au cours d’une anémie de Blackfan-Diamond.

* Maladie de Fanconi, dyskératose congénitale :

La neutropénie fait partie intégrante de la description hématologique de ces aplasies médullaires constitutionnelles, qui associent des syndromes malformatifs complexes.

La neutropénie est ici rarement inaugurale.

* Maladie de Shwachman :

Décrite par Shwachman et Diamond en 1964, elle associe une atteinte hématologique et un syndrome malformatif dont l’élément le plus constant est une lipomatose du pancréas responsable d’une insuffisance pancréatique externe, possédant une image caractéristique en résonance magnétique (IRM).

Sont également présents une atteinte cutanée (ichtyose), des atteintes osseuses avec une dysostose métaphysaire, un thorax en « carène » et un retard psychomoteur.

Il existe une neutropénie avec une baisse du chimiotactisme, une thrombopénie peu sévère, une anémie modérée, avec élévation de l’hémoglobine foetale.

L’atteinte hématologique, d’origine centrale, s’aggrave avec le temps et évolue dans un quart des cas vers une aplasie.

Malgré certaines similitudes avec le syndrome de Pearson, la maladie de Shwachman, n’est pas expliquée par une atteinte de l’acide désoxyribonucléique (ADN) mitochondrial.

Les patients porteurs de ce syndrome sont exposés à un risque important de leucémie secondaire.

* Monosomie 7 constitutionnelle :

Une monosomie 7 constitutionnelle a été retrouvée dans plusieurs observations de neutropénie, soit sporadique, soit familiale.

L’évolution se fait en règle vers une transformation maligne secondaire.

3- Maladies métaboliques :

* Neutropénie associée à la glycogénose Ib :

Caractérisée par un déficit en translocase, protéine responsable du transport du glucose-6-phosphate depuis le cytoplasme vers l’intérieur du réticulum endoplasmique, où la glucose-6-phosphatase est localisée, la glycogénose type Ib associe aux troubles métaboliques communs à toutes les glycogénoses de type I (accumulation hépatique de glycogène, intolérance au jeûne, accidents hypoglycémiques, hyperlactacidémie) une susceptibilité aux infections et une colite ressemblant cliniquement et radiologiquement à la maladie de Crohn.

Cette susceptibilité aux infections est secondaire à la neutropénie et parfois à des troubles des fonctions du polynucléaire (chimiotactisme essentiellement).

Le myélogramme de ces enfants montre une hyperplasie de la lignée granuleuse sans blocage de maturation.

L’origine de la neutropénie, et des troubles fonctionnels du polynucléaire, n’est pas connue.

Elle n’est pas en rapport avec l’état nutritionnel de ces patients et n’est pas corrigée par la transplantation hépatique.

Cette constatation et l’absence de rôle connu de la translocase dans le métabolisme énergétique du polynucléaire posent la question d’une seconde anomalie génétique dont le polynucléaire serait le site d’expression.

* Aminoacidopathies :

Une neutropénie, au deuxième plan dans le tableau clinique, est rencontrée au cours de différentes aminoacidopathies.

Il s’agit de l’hyperglycinémie, de l’acidémie isovalérique, propionique, méthylmalonique.

La neutropénie, chronique et fluctuante, fait partie du tableau de l’intolérance aux protéines dibasiques ou intolérance aux protéines avec lysinurie.

Elle s’associe alors avec d’autres éléments du syndrome d’activation du macrophage.

* Mitochondriopathies :

Le syndrome de Pearson associe une insuffisance pancréatique externe et une pancytopénie.

Ce syndrome est lié à une délétion de l’ADN mitochondrial. Dans d’autres observations, la neutropénie peut exister comme manifestation hématologique première ou principale.

Le diagnostic de mitochondriopathie peut être suggéré, comme dans la maladie de Pearson, soit par des anomalies cytologiques spécifiques, soit par l’existence d’une atteinte « illégitime » de plusieurs organes, soit par la présence d’une acidose inexpliquée.

4- Syndromes malformatifs :

* Maladie de Barth :

Ce syndrome lié à l’X, dont la localisation chromosomique est en Xq28, associe une cardiomyopathie avec fibrose endomyocardique, une myopathie et une neutropénie modérée ou profonde, responsable d’infections parfois sévères.

Il n’existe pas d’anomalie mitochondriale connue.

* Syndrome de Cohen :

Ce syndrome autosomique récessif associe un retard mental et un syndrome dysmorphique avec microcéphalie, anomalies faciales, myopie, dystrophie choriorétinienne.

La neutropénie est présente dans la plupart des cas décrits.

Elle est responsable d’infections chroniques.

Le myélogramme montre une moelle riche, sans blocage de maturation.

Le gène de ce syndrome est localisé sur le chromosome 8.

C - Neutropénies constitutionnelles primitives :

1- Syndrome de Kostmann :

Depuis la description de Kostmann en 1956, une centaine de cas ont été rapportés dans la littérature.

En 1997, le registre français des neutropénies constitutionnelles a colligé 40 cas.

Cette neutropénie chronique, profonde, en règle constamment inférieure à 500/mm3, est associée à diverses anomalies biologiques : monocytose, éosinophilie, thrombocytose, syndrome inflammatoire avec hypergammaglobulinémie portant sur tous les isotypes des Ig.

La neutropénie est permanente, retrouvée dès la période néonatale, même si la symptomatologie est d’apparition retardée.

La caractéristique essentielle est cytologique, avec un blocage isolé de la lignée granulocytaire au stade promyélocyte, associée à une éosinophilie et à une monocytose.

Parfois, le blocage médullaire est plus précoce. Plusieurs modes de transmission génétique ont été décrits : autosomique récessive dans la série de Kostmann, dominante ou sporadique dans la majorité des cas décrits.

La définition historique ne tient compte que de critères cytologiques et ne considère pas la cytogénétique.

Il est cependant admis que l’examen cytogénétique médullaire doit être normal au diagnostic.

On notera que certains patients porteurs d’une monosomie 7 présentent une cytologie en tout point superposable au syndrome de Kostmann.

La survie de ces enfants s’est notablement améliorée depuis les années 1970, par les progrès de l’antibiothérapie parentérale curative et par la généralisation de l’antibiothérapie prophylactique.

La qualité de vie de ces patients restait cependant médiocre, en raison de la répétition des épisodes infectieux et d’une stomatite constante.

Ces survies prolongées ont permis d’observer plusieurs cas d’hémopathies (leucémies aiguës myéloblastiques ou myélodysplasies) à l’adolescence, mais ce risque est difficile à quantifier.

Au sein du registre français, sur 40 cas de syndrome de Kostmann confirmé par une relecture cytologique, un seul cas de transformation maligne a été observé.

Parmi les 238 cas du registre international, sans relecture centralisée des myélogrammes, une prévalence de 20 cas est notée.

À l’exception de la transplantation médullaire, aucun traitement (corticoïdes, lévamisole, lithium...) n’était capable de corriger la neutropénie.

Les facteurs de croissance hématopoïétiques, G-CSF et GM-CSF, utilisés à partir de 1988, sont tout de suite apparus capables de corriger à la fois la neutropénie et la susceptibilité aux infections.

La physiopathologie reste inconnue en dépit de nombreuses recherches.

Il n’existe pas d’anomalie intrinsèque de la cellule souche médullaire, qui est capable in vitro de se différencier spontanément et sous l’action de facteurs de croissance hématopoïétiques.

In vitro, les cultures de moelle à long terme permettent parfois de reproduire l’anomalie de maturation granuleuse avec accumulation de cellules bloquées au stade de promyélocytes.

Le sérum de ces patients ne présente pas de caractère inhibiteur sur les cultures de moelle de sujet normal.

La greffe de moelle permet de corriger cette anomalie.

La concentration sérique de G-CSF des patients est normale ou augmentée, tandis que la production de G-CSF par les cellules mononucléées et la transcription de l’acide ribonucléique (ARN) messager du G-CSF par ces cellules sont normales.

Les récepteurs membranaires au G-CSF sont en quantité normale ou augmentée à la surface des polynucléaires. L’affinité pour le G-CSF de ces récepteurs est normale.

Le G-CSF, aussi bien in vitro qu’in vivo est supérieur au GM-CSF, avec néanmoins une grande disparité interindividuelle.

L’effet différenciant de l’acide rétinoïque in vitro et in vivo a été noté par certains auteurs tandis qu’il n’est pas retrouvé dans notre expérience.

L’analyse des fonctions des polynucléaires obtenus lors d’un traitement par G-CSF montre la présence de plusieurs sous-populations.

L’utilisation du G-CSF à dose pharmacologique permet d’obtenir, pour la durée de l’utilisation du G-CSF seulement, une correction de la neutropénie dans neuf cas sur dix avec des doses de G-CSF de 1 à 60 íg/kg/j.

L’ensemble de ces constatations oriente les recherches vers l’étude du récepteur au G-CSF et les voies de signalisation intracellulaires.

Une délétion de la partie intracytoplasmique carboxyterminale a été rapportée par Dong, initialement chez deux patients.

Ceux-ci ont conservé dans un premier temps une réponse au G-CSF mais ont évolué ensuite vers une leucémie secondaire, avec dans un cas une monosomie 7.

L’analyse d’un plus grand nombre de patients (n = 83), suivis plus longtemps, amène à être plus circonspect devant la détection d’une telle anomalie.

En effet, elle peut être transitoire et n’annonce pas systématiquement une évolution vers une transformation maligne.

Ainsi, cette anomalie semble être un événement secondaire dans l’évolution du syndrome de Kostmann, au même titre qu’une transformation leucémique.

Cette mutation somatique pourrait être la conséquence d’une hyperstimulation, compensatrice du déficit initial de la lignée granulocytaire.

On note de plus qu’il n’existe pas d’altération détectable de la structure biochimique du récepteur, bien que l’ARN du récepteur soit muté.

2- Neutropénie constitutionnelle intermittente :

* Neutropénie cyclique :

Cette neutropénie est caractérisée par une fluctuation régulière des neutrophiles (par cycles de 21 à 28 jours) associée à des fluctuations moins importantes mais néanmoins présentes des autres lignées sanguines.

Ces patients présentent lors du nadir des polynucléaires, une susceptibilité marquée aux infections, des aphtes buccaux et des douleurs abdominales.

La physiopathologie n’en est pas connue.

Cette maladie semble être une accentuation pathologique du caractère cyclique de l’hématopoïèse normale.

Le rôle d’une anomalie intrinsèque de la cellule souche sanguine est déduit du fait qu’elle est transférable par transplantation médullaire.

Le récepteur au G-CSF est normal en nombre et en affinité.

Le GM-CSF modifie modestement le nadir des polynucléaires tout en augmentant fortement l’éosinophilie.

Le G-CSF est nettement efficace sur le nadir des polynucléaires, sans modifier le caractère cyclique de l’hématopoïèse.

Il n’y a pas de susceptibilité connue à la transformation maligne.

Des modèles mathématiques de ce phénomène ont été développés. Il existe un modèle animal chez le chien.

La transmission génétique apparaît autosomique dominante.

* Autres neutropénies intermittentes :

Entre la neutropénie cyclique typique et la neutropénie permanente, il existe de nombreux cas intermédiaires de neutropénie intermittente, où le nombre des polynucléaires fluctue sans aucune régularité.

3- Myélokathexie :

Très rarement décrite, cette neutropénie constitutionnelle, de transmission génétique autosomique récessive, est caractérisée par des anomalies morphologiques des rares polynucléaires circulants (aspects hypersegmentés, vacuoles cytoplasmiques) et une moelle hyperplasique, très granuleuse, sur laquelle sont retrouvées les mêmes anomalies morphologiques sanguines.

La présence d’un déficit du chimiotactisme des polynucléaires a fait rattacher ce tableau à un défaut de migration des polynucléaires en dehors de la moelle, et à une destruction intramédullaire accrue.

* Syndrome des « leucocytes paresseux » :

Décrit en 1971 chez deux enfants, ce syndrome associe une neutropénie profonde, sans anomalie morphologique des polynucléaires, une maturation médullaire granuleuse satisfaisante et un déficit du chimiotactisme.

L’absence de nouveaux cas publiés et les difficultés méthodologiques de l’évaluation du chimiotactisme chez des sujets très neutropéniques, rendent son identification suspecte.

* Neutropénie et lymphocytose à larges lymphocytes granuleux :

L’association d’une neutropénie profonde à une hyperlymphocytose T à grands lymphocytes granuleux est connue depuis plusieurs années chez l’adulte.

Les lymphocytes ont un aspect dystrophique faisant redouter une pathologie maligne.

Plusieurs observations pédiatriques ont été décrites. Dans une famille, le frère et la soeur étaient atteints.

L’évolution de ces patients est marquée par des épisodes infectieux parfois sévères. Le G-CSF est ici aussi actif.

D - Neutropénie du nouveau-né :

Une incidence élevée (de 6 à 17%) de neutropénies a été rapportée chez des enfants hospitalisés en unité de soins intensifs.

La moitié d’entre elles sont notées le premier jour de vie et régressent ensuite.

Le diagnostic étiologique à cet âge est particulier.

Quelques hémopathies et déficits immunitaires sont à révélation néonatale.

La neutropénie est alors retrouvée sur tous les hémogrammes consécutifs, et doit faire évoquer un déficit immunitaire cellulaire ou des phagocytes, une neutropénie primitive...

Ces diagnostics sont en fait exceptionnels et la discussion étiologique se limite, de façon habituelle, à quatre cadres nosologiques.

1- Neutropénie et infection bactérienne :

La neutropénie apparaît ici à la fois comme une conséquence et comme un facteur de gravité d’une infection bactérienne néonatale.

Un score a été établi à partir de l’hémogramme initial, corrélé au risque d’infections bactériennes.

L’adjonction de G-CSF à l’antibiothérapie pourrait améliorer le pronostic des septicémies du nouveau-né, mais la question du moment exact du début du traitement par la cytokine n’est pas résolue.

Son administration pour une courte durée ne présente pas de danger évident à long terme, sur une petite série de patients.

2- Neutropénie allo-immune :

Cette neutropénie est liée à la présence chez la mère d’anticorps dirigés contre un antigène des neutrophiles de l’enfant.

L’origine de ces anticorps maternels est le plus souvent liée à l’allo-immunisation foetomaternelle, exceptionnellement à une auto-immunité maternelle.

L’immunisation peut se faire contre des antigènes communs à plusieurs cellules, comme les antigènes HLA, ou plus souvent contre des antigènes spécifiques du polynucléaire, comme les antigènes des systèmes NA, NB, NC...

Le diagnostic est évoqué devant une neutropénie périphérique, et sera confirmé par la détection chez la mère d’anticorps reconnaissant les polynucléaires de l’enfant et du père.

Le groupage des polynucléaires des parents, et ultérieurement de l’enfant, confirmera cette hypothèse.

L’importance réelle de cette pathologie n’a jamais été évaluée clairement, et elle est probablement faible (1 cas sur 87 nouveau-nés neutropéniques dans une série prospective).

Les cas rapportés concernent les patients chez qui un problème clinique (infection maternofoetale, omphalite) s’est posé.

La neutropénie étant à la fois périphérique, avec une hyperplasie granulocytaire médullaire, et d’évolution spontanément favorable dans un délai de 3 à 20 semaines, ces enfants n’ont pas de susceptibilité marquée aux infections.

L’administration préventive de cotrimoxazole peut constituer une mesure de prudence, tant que la neutropénie est présente.

À noter que la perfusion d’Ig à visée immunomodulatrice ne constitue pas une mesure régulièrement efficace chez ces enfants.

Le risque de récidive lors d’une grossesse ultérieure est important, et peut justifier pour le nouveau-né un hémogramme au cordon et le cas échéant une prévention des infections par le cotrimoxazole.

3- Neutropénie liée à une hypertension maternelle :

Les nouveau-nés dont la mère a été hypertendue, plus particulièrement si elle a présenté un HELLP syndrome (hypertension artérielle, cytolyse hépatique, hémolyse, thrombopénie), sont à risque de neutropénie.

Ce risque est estimé à près de 50 %devant un syndrome HELLP constitué.

Il est en rapport avec la gravité de l’hypertension chez la mère et il est donc associé au risque de prématurité et d’hypotrophie.

Une thrombopénie est parfois présente.

L’évolution de cette neutropénie est en général favorable dans un délai de 72 heures, mais des neutropénies prolongées, compliquées d’une infection nosocomiale, ont bénéficié d’un traitement par G-CSF.

La gravité est plus le fait de la grande hypotrophie et de la prématurité que de la neutropénie.

4- Neutropénie et foetopathie virale :

Plusieurs foetopathies comportent une neutropénie, en particulier le CMV.

Thérapeutique, prise en charge :

A - Prise en charge d’un épisode infectieux aigu :

Il importe rapidement de reconnaître la gravité éventuelle de l’épisode infectieux par un examen clinique attentif.

L’estimation du risque d’infections bactériennes peut s’aider de l’expérience acquise lors des chimiothérapies anticancéreuses, où l’importance de la température (> 39 °C) et une diminution des monocytes (< 100/mm3) constituent des éléments de gravité indiscutables.

Devant une neutropénie modérée, compliquée d’une infection limitée, il est possible de se contenter d’une antibiothérapie par voie orale, et d’une surveillance ambulatoire attentive.

En revanche, devant une neutropénie sévère et un état septique, la prise en charge nécessite une hospitalisation en urgence.

Après différents examens bactériologiques (hémocultures, examen cytobactériologique des urines, prélèvements locaux...) et une radiographie de thorax, une antibiothérapie par voie parentérale s’impose dans un délai bref, associant le plus souvent une céphalosporine de troisième génération et un aminoside.

La place des glycopeptides (vancomycine ou téicoplanine) de première intention est discutée.

En cas de persistance de la fièvre au-delà de 48 heures, il est logique de compléter l’antibiothérapie par un glycopeptide, voire d’ajouter un traitement antimycotique.

Si l’état septique de l’enfant est inquiétant, dès le départ il faut associer un traitement par G-CSF, soit à la dose à laquelle répond le patient, si celle-ci est connue, soit à la dose usuelle de 5 íg/kg/j, en n’hésitant pas à l’augmenter en l’absence d’amélioration.

Une telle attitude est licite même en l’absence de diagnostic étiologique précis de la neutropénie.

Il n’existe aucune raison pour penser que l’administration temporaire d’un facteur de croissance hématopoïétique puisse perturber ultérieurement la nécessaire démarche diagnostique.

L’utilisation de transfusion de concentrés leucocytaires doit être dans ce cadre-là rappelée, même si elle est devenue exceptionnelle aujourd’hui.

B - Prophylaxie des infections :

1- Antibiothérapie prophylactique :

La prévention des récidives des infections chez ces patients est une nécessité.

L’indication d’une prophylaxie dépend d’une évaluation personnalisée du risque infectieux, de l’anamnèse personnelle, de l’importance de la neutropénie.

La première des possibilités est une antibiothérapie prophylactique.

L’antibiothérapie idéale a une efficacité sur la plupart des germes habituels chez ces patients, une toxicité réduite et ne sélectionne pas de souches microbiennes résistantes.

L’antibiotique qui remplit le mieux ces conditions est l’association sulfaméthoxazole/triméthoprime (cotrimoxazole) à la dose quotidienne de 50 mg/kg/j par voie orale.

Il n’y a pas d’études affirmant son intérêt dans les neutropénies constitutionnelles, mais on peut raisonnablement extrapoler les données obtenues chez le patient leucémique ou chez les patients atteints de granulomatose septique.

Ce traitement ne prévient que partiellement la gingivostomatite dont souffrent ces patients, qui justifie une antibiothérapie active sur la flore saprophyte buccale, en particulier les anaérobies (métronidazole).

La deuxième possibilité de prévention est d’agir directement sur la neutropénie par l’utilisation thérapeutique des facteurs de croissance hématopoïétiques, G-CSF et GM-CSF, produits par génie génétique.

2- Utilisation des cytokines dans les neutropénies constitutionnelles :

Les cytokines disponibles dans une utilisation thérapeutique sont au nombre de deux : le G-CSF et le GM-CSF.

L’utilisation de cette dernière est moins fréquente au long cours, en raison d’une moindre efficacité dans ces indications et d’une tolérance immédiate moins bonne (syndrome grippal, éosinophilie importante).

Nous ne développerons donc que les aspects fondamentaux et pratiques de l’utilisation du G-CSF qui est actuellement commercialisé en France par deux compagnies pharmaceutiques (Neupogent en flacons de 480 et 300 íg par Amgen-Roche et Granocytet en flacons de 263 et 105 íg par Bellon-Rhône Poulenc Rorer).

* Base rationnelle :

+ Cinétique et expérience du G-CSF chez le sujet sain :

La pharmacocinétique dépend du mode d’administration, de la dose injectée et du chiffre de polynucléaires du sujet.

Par voie veineuse, pour des doses inférieures à 10 íg/kg, la demi-vie est de 30 minutes et ne dépasse pas 1,5 heure pour une dose de 40 íg/kg.

Par voie sous-cutanée, la demi-vie augmente jusqu’à 9 heures à la dose de 40 íg/kg.

La répétition des injections ne modifie pas ces paramètres, suggérant qu’il n’existe pas d’accumulation de G-CSF dans l’organisme.

L’élimination du G-CSF est liée à une protéolyse et ne dépend pas de la clairance hépatique ou rénale.

L’effet immédiat du G-CSF chez le sujet sain est une baisse transitoire du nombre de polynucléaires circulants, dans les minutes qui suivent l’injection d’un bolus.

Une élévation s’ensuit rapidement, correspondant vraisemblablement à la libération du pool le plus mature des polynucléaires médullaires, mais aussi à une démargination des polynucléaires adhérant à l’endothélium et à une augmentation de la durée de vie des polynucléaires.

Les fonctions des polynucléaires sont aussi stimulées.

La réponse de ces polynucléaires « sensibilisés » à une agression est plus forte que celle des polynucléaires natifs.

Après une injection unique, le pic des polynucléaires est atteint entre 4 et 8 heures par voie veineuse et 8 à 12 heures après une injection sous-cutanée.

Le retour à des chiffres normaux s’effectue en 24 heures après une injection intraveineuse et entre 72 et 96 heures après une injection sous-cutanée.

Par la suite, en cas d’administration continue, il existe une augmentation dose dépendante du chiffre de polynucléaires, avec apparition dans le sang circulant de formes jeunes.

+ Expérience après chimiothérapie :

L’expérience de l’utilisation du G-CSF après chimiothérapie est aujourd’hui très large.

L’utilisation de facteurs de croissance lors d’épisodes infectieux non contrôlés par une antibiothérapie adaptée est aujourd’hui de pratique courante.

L’utilisation préventive du G-CSF est plus discutée.

Pour les chimiothérapies qui entraînent une aplasie attendue longue (supérieure à 5 jours), l’utilisation de cytokines améliore la qualité de vie en diminuant les hospitalisations et les épisodes infectieux.

Son coût est compensé par une économie de journées d’hospitalisation.

Cependant, son impact sur la mortalité infectieuse n’est pas démontré.

En prophylaxie secondaire chez des patients ayant déjà présenté un épisode infectieux sévère lors d’une première chimiothérapie, sa place n’est pas contestée.

+ Données pharmacocinétiques chez le sujet neutropénique chronique :

La pharmacocinétique du G-CSF présente quelques particularités chez le patient neutropénique par rapport au sujet sain.

Par voie sous-cutanée, la concentration maximale est atteinte entre 2 et 8 heures après l’injection et un plateau se maintient pendant au moins 12 heures.

L’intensité du pic est fonction de la dose injectée.

La clairance du G-CSF se modifie après plusieurs injections et augmente avec le nombre des polynucléaires.

La dose seuil permettant d’obtenir une élévation des polynucléaires n’apparaît pas liée aux paramètres pharmacocinétiques.

Ceci apparaît en particulier vrai pour les neutropénies résistantes au G-CSF.

* Schéma thérapeutique (pour les neutropénies chroniques de type syndrome de Kostmann) :

Le traitement au long cours s’organise schématiquement autour de deux phases.

+ Phase d’induction :

L’objectif est ici d’acquérir une bonne connaissance des caractéristiques individuelles de la réponse au G-CSF.

C’est une phase dont la durée peut varier entre 1 et 4 mois selon la rapidité à obtenir une réponse et la stabilité de cette réponse.

Celle-ci est appréciée alors sur l’élévation du chiffre des polynucléaires (PNN > 1500/mm3) et sur l’amélioration clinique, au terme de périodes de 10 à 15 jours, délai souvent utile pour voir se modifier la situation.

La dose quotidienne initiale recommandée est de 5 íg/kg par voie souscutanée.

Il n’y a pas d’horaires particuliers à recommander. En l’absence de réponse après 15 jours, la dose quotidienne est augmentée par paliers de 5 íg/kg.

Si la réponse est au contraire rapide, voire excessive (PNN > 5000/mm3), il est logique de diminuer la dose de moitié.

C’est ainsi qu’on détermine pour un patient donné la dose minimale quotidienne requise.

Dans certains cas, il semble même possible d’administrer le médicament un jour sur deux seulement.

Cette période aura également permis de connaître la tolérance à court terme du G-CSF et de détecter des effets secondaires dose dépendants dont on tiendra compte dans un traitement au long cours.

+ Phase de maintenance :

Il est alors possible de moduler la dose et de tenter parfois de la diminuer ou d’espacer les injections.

Mais il peut être nécessaire d’augmenter la dose quotidienne, en particulier pour un enfant en cours de croissance.

La surveillance des hémogrammes ne doit pas être excessivement rapprochée.

En dehors de problèmes cliniquement perceptibles, un bilan de surveillance ne doit être pratiqué que tous les 4 à 6 mois.

* Efficacité :

+ Syndrome de Kostmann :

De 1988 à 1997, le résultat du traitement par G-CSF d’une centaine de patients atteints de neutropénies chroniques sévères a été étudié, le plus souvent dans des essais de phase I/II.

Une seule étude randomisée a été rapportée.

Dans cette étude, portant sur 36 patients, certains ont reçu d’emblée du G-CSF, d’autres au terme d’une période d’observation de 4 mois.

Cette étude a permis d’évaluer valablement le bénéfice d’un traitement par G-CSF sur le plan du risque infectieux, comme de la qualité de vie.

La dose nécessaire pour obtenir une réponse varie grandement selon les patients.

Près de deux tiers d’entre eux répondent à des doses comprises entre 2 et 10 íg/kg/j.

Près de 20 % répondent à des doses comprises entre 10 et 20 íg/kg/j.

Enfin, dans un petit nombre de cas des doses plus élevées sont nécessaires, exceptionnellement supérieures à 100 íg/kg/j.

Six échecs complets de traitement par G-CSF ont été à ce jour rapportés, dont deux dans le registre français.

La réponse est obtenue après un délai d’au moins 5 à 7 jours, voire 12 jours.

Il n’y a pas d’épuisement avec le temps.

L’augmentation du nombre de polynucléaires paraît être dépendante de la dose, au-delà d’un seuil minimal, mais pour une même dose, elle fluctue dans le temps sans rythme particulier.

Il est notable qu’aucun élément dans la présentation clinique ou biologique d’un patient ne permette de prédire la dose à laquelle ce patient sera sensible.

Une nette amélioration de l’état infectieux et stomatologique est notée.

Celle-ci est parfois remarquable, alors même que le chiffre de polynucléaires reste inférieur à 1000/mm3.

La qualité de vie de ces patients est très largement améliorée.

+ Neutropénie cyclique :

L’efficacité du G-CSF est constante.

Toutefois, il n’abolit pas le caractère cyclique de la granulopoïèse dont le pic peut dépasser 30 000 polynucléaires/ mm3.

En dépit de nombreuses tentatives, aucune modalité cyclique d’administration du G-CSF (par exemple 1 semaine/3) ne s’est avérée efficace.

En revanche, la dose nécessaire pour élever le nadir est en général inférieure à 5 íg/kg/j, qu’il est possible d’administrer de façon intermittente (par exemple 1 jour/3).

+ Glycogénose Ib :

Le G-CSF est indiscutablement efficace pour corriger la neutropénie dans cette affection.

L’expérience de la littérature ne concerne que 24 patients, dont sept en France.

Le plus souvent, de faibles doses (< 5 íg/kg/j) sont suffisantes pour corriger la neutropénie et obtenir une amélioration clinique.

La réponse est obtenue dans un délai de 48 heures, ce qui est compatible avec la libération des polynucléaires du compartiment médullaire et l’absence de blocage de maturation observée chez ces patients.

L’efficacité du G-CSF n’est probablement pas que quantitative, et la préactivation des polynucléaires peut y contribuer.

La tolérance chez ces patients est en général bonne, en dehors d’un nombre relativement important de thrombopénies sous G-CSF.

* Tolérance du G-CSF :

+ Tolérance à court terme :

Une expérience importante, concernant plus de 50 000 patients (enfants et adultes) a été rassemblée dans le monde concernant le G-CSF utilisé de façon brève, lors de chimiothérapies, pour une durée inférieure à 15 jours et à des doses de 1 à 5 íg/kg/j.

De cette expérience, il apparaît que la tolérance est bonne, voire excellente.

Les injections, que ce soit sous forme intraveineuse ou sous-cutanée, n’entraînent qu’exceptionnellement une réaction immédiate (moins d'une fois sur 100) ou locale.

Une réaction générale, fébrile, telle qu’elle peut apparaître lors de l’injection d’autres cytokines, est aussi exceptionnelle.

Des douleurs osseuses sont plus fréquemment rencontrées (2 à 5 % des sujets).

Elles sont rapidement régressives à l’arrêt du traitement (en moins de 24 heures) et pour un même sujet, elles ne réapparaissent le plus souvent pas à une dose inférieure.

+ Tolérance à long terme :

L’utilisation à long terme du G-CSF concerne de façon exclusive des patients présentant une neutropénie chronique.

L’expérience de la littérature est ici plus limitée et ne concerne au maximum que 500 patients dont la durée de traitement, les modalités de traitement, en bref l’exposition au facteur de croissance varient largement.

– Tolérance hématologique.

Bien que l’action du G-CSF soit en principe limitée à la lignée granulocytaire, diverses anomalies hématologiques peuvent être présentes ou apparaître transitoirement sous traitement.

Une monocytose au-delà de 1 500/mm3 est fréquente, une éosinophilie, fréquente lors du diagnostic, peut être majorée sous traitement.

La lymphocytose reste inchangée, ainsi le plus souvent que le taux d’hémoglobine.

Cependant, il n’est pas rare d’observer une élévation de la réticulocytose et une ascension du taux d’hémoglobine, surtout s’il existait au départ une anémie inflammatoire.

Une anémie manifestement corrélée avec le traitement par GCSF a été observée une fois chez un enfant porteur d’une glycogénose Ib.

La constatation d’une thrombopénie semble en fait le plus courant des effets secondaires hématologiques.

Cette thrombopénie est modérée et régressive avec la diminution des doses de G-CSF.

Elle peut aussi s’expliquer par un hypersplénisme.

– Splénomégalie.

L’augmentation de taille de la rate lors du début du traitement est pratiquement constante lorsqu’on évalue ce paramètre par des techniques d’imagerie, mais sa constatation clinique est beaucoup plus rare.

Dans une série de 32 patients atteints de neutropénie chronique, 12 cas de splénomégalies ont été observés, quatre fois responsables d’anomalies hématologiques, une fois nécessitant une splénectomie.

– Goutte et hyperuricémie.

Une élévation de l’uricémie est observée au long cours, sans retentissement clinique.

L’exacerbation d’une goutte ancienne a été observée au décours d’un traitement de courte durée.

– Vascularite, syndrome de Sweet.

Les premières observations de vascularite leucocytoclasique, correspondant à un syndrome de Sweet, ont été décrites au décours de traitements de courte durée.

Quatre cas ont été observés chez des patients neutropéniques chroniques.

Tous sont apparus dans un délai de 1 mois après le début du traitement.

La majoration de l’expression des molécules d’adhésion du polynucléaire par le G-CSF semble être responsable de ce tableau.

Ces manifestations cutanées ont toutes régressé avec la diminution ou l’arrêt du traitement.

– Glomérulonéphrite.

Deux observations de glomérulonéphrite mésangioproliférative ont été rapportées lors de traitements au long cours, d’évolution favorable après la diminution ou l’arrêt du traitement.

– Effet sur l’os.

Une ostéoporose est observée chez près d’un quart des patients atteints de syndrome de Kostmann traités au long cours.

Deux cas de fractures pathologiques ont été observés parmi ces patients.

La découverte de cet effet secondaire justifie la surveillance de la densité osseuse et constitue une des raisons pour utiliser la dose la plus faible possible de G-CSF lors d’un traitement au long cours, même si le rôle du G-CSF n’est pas complètement démontré.

En effet, le syndrome de Kostmann en lui-même semble responsable d’une ostéopénie, souvent présente avant tout traitement.

– Croissance et développement.

Le développement staturopondéral n’est pas modifié par le G-CSF, de même que la puberté.

– Risque leucémogène.

Cet effet secondaire est redouté depuis le début de l’utilisation du G-CSF dans les neutropénies chroniques.

Le G-CSF est un puissant stimulant de la granulopoïèse et par son effet mitotique il augmente le risque statistique d’apparition d’un événement clonal.

De plus, le récepteur au G-CSF est exprimé à la surface des cellules leucémiques myéloblastiques.

Cependant, son utilisation clinique pour une courte durée, chez des patients atteints d’une leucémie myéloblastique, n’a pas entraîné d’augmentation de la proportion des échecs ou des rechutes.

Dans les myélodysplasies de l’adulte, pathologie typiquement préleucémique, son usage n’entraîne pas d’augmentation du risque de « leucémisation ».

Mais les neutropénies chroniques de l’enfant constituent un cadre hétérogène, tant par leur gravité infectieuse que par leur physiopathologie.

Dans l’expérience acquise depuis 1989, seules deux pathologies sont concernées par le risque leucémogène : le syndrome de Kostmann et la maladie de Shwachman.

À ce jour, aucun cas de leucémie secondaire n’a été décrit parmi les autres types de neutropénies constitutionnelles.

Pour ces deux pathologies, il est à noter que des observations de leucémies secondaires ont été décrites antérieurement à l’utilisation de cytokine.

L’utilisation au long cours du G-CSF pose ici la question de l’augmentation du risque individuel de présenter une leucémie et non de l’apparition d’un événement inattendu.

Risque leucémogène avant G-CSF.

Dans le syndrome de Kostmann, sept observations de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ou de myélodysplasie ont été rapportées à ce jour, parmi moins de 100 patients connus n’ayant jamais reçu de G-CSF.

Seuls deux de ces cas sont récents et leur caryotype est normal.

Ces cas sont apparus après l’âge de 10 ans. Leur évolution a été défavorable.

Dans le syndrome de Shwachman, le nombre de transformations malignes semble particulièrement élevé. Il s’agit principalement de myélodysplasies, s’acutisant sous forme de leucémie aiguë myéloïde. Risque leucémogène sous G-CSF.

Dans le syndrome de Kostmann, la littérature rapporte de nombreuses observations parcellaires.

Les données du registre international (20 cas parmi 238 patients) posent la question du diagnostic initial des patients, en effet il n’existe pas de revue centralisée des myélogrammes.

Au sein du registre français, parmi 40 cas confirmés par une expertise cytologique, une seule leucémie a été notée.

Il est difficile de dire que l’incidence observée est plus élevée que chez les patients n’ayant jamais reçu de G-CSF.

Mais il faut souligner que l’analyse a jusqu’à présent été effectuée sans tenir compte de l’exposition réelle au G-CSF.

Or, il est notable que certains patients reçoivent un traitement quotidien, tandis que d’autres ne reçoivent du G-CSF qu’en cas d’infection déclarée (c’est-à-dire moins de 30 jours par an).

Ces données ne permettent pas de contre-indiquer définitivement l’utilisation du G-CSF chez ces patients, ni même d’affirmer que le G-CSF soit responsable des hémopathies secondaires observées.

Ceci justifie une utilisation parcimonieuse et individuellement adaptée de ce nouveau traitement dont le bénéfice clinique à court terme est pourtant, pour ces patients, largement démontré.

Ceci justifie pleinement la mise en place, à la demande de la Food and Drugs Administration et de l’Agence française du médicament, d’un registre des patients traités et d’un comité international de surveillance.

Dans le syndrome de Shwachman, cinq cas d’hémopathies ont été observés parmi 45 patients.

On notera que dans deux cas, le G-CSF a été commencé alors que les patients avaient déjà des signes évidents de myélodysplasie.

Ainsi, l’imputabilité du G-CSF dans cet effet secondaire est encore plus discutable.

Compte tenu d’un risque spontané d’hémopathie maligne très important, et supérieur probablement à 15 %des cas, la décision de débuter le G-CSF doit être étayée par la gravité particulière des complications infectieuses.

C - Place de l’allogreffe de moelle :

La place de l’allogreffe de moelle est ici très modeste.

Quoique de nature à corriger l’anomalie hématologique préexistante, son utilisation pose problème dans une stratégie thérapeutique où l’on compare les avantages et les inconvénients.

Ainsi, très peu d’indications demeurent et l’expérience de la littérature dans ce domaine est très limitée.

Pour le syndrome de Kostmann, les indications admises sont l’échec du G-CSF chez un patient présentant un retentissement infectieux significatif, l’existence ou l’apparition d’une clonalité (anomalie cytologique ou cytogénétique).

Les indications sont à discuter pour le syndrome de Shwachman en cas d’évolution vers une pancytopénie, en tenant compte du risque très élevé de leucémie secondaire.

D - Vie quotidienne :

Il faut rappeler le danger des injections intramusculaires et de la prise de température rectale.

La plupart des vaccins sont possibles, y compris les vaccins viraux vivants.

Il semble seulement prudent de contre-indiquer le bacille de Calmette-Guérin (BCG) chez l’enfant atteint de neutropénie chronique profonde, même si aucun cas de BCGite n’a encore été rapporté.

Aucune restriction alimentaire ne s’impose chez les enfants neutropéniques et les collectivités d’enfants leur sont tout à fait accessibles.

Ils ne sont en effet pas spécifiquement sensibles aux épidémies virales et il n’y a donc aucune raison de les priver de ces possibilités d’éveil et d’interaction.

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