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Hématologie
Myélome multiple
Cours d'hématologie
 


 

Épidémiologie :

Les connaissances sur l’épidémiologie descriptive du myélome multiple (MM) en France sont rares.

Elles donnent une incidence annuelle entre 2 et 5 pour 100 000 habitants.

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Aux États-Unis d’Amérique, les données du programme SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) pour la période 1984-1988 fournissent des incidences de 4,7/100 000 et 3,2/100 000 chez les hommes et les femmes blancs caucasiens respectivement, et environ du double chez les sujets noirs (10,2 chez les hommes et 6,7 chez les femmes).

Les incidences les plus élevées sont observées chez les Noirs américains et les sujets des îles du Pacifique.

Les Caucasiens d’Europe et d’Amérique du Nord ont des incidences de MM intermédiaires, et les Asiatiques (d’Asie ou d’Amérique du Nord) des incidences faibles.

D’une façon générale, l’incidence augmente rapidement avec l’âge, et les hommes sont plus souvent atteints que les femmes.

Le MM représente aux États-Unis d’Amérique 1 % des cancers chez les Blancs caucasiens et 13 % des hémopathies lymphoïdes (2 % et 31 % chez les sujets noirs, respectivement).

Dans les pays très médicalisés, il n’existe pas d’augmentation récente de l’incidence, mais l’impact du MM en termes de santé publique augmentera dans les années à venir, du fait du vieillissement de la population.

La médiane d’âge est de 72 ans, mais se réduit à 65 ans dans les séries hospitalières.

Les patients hospitalisés appartiennent surtout à la tranche d’âge 60-75 ans, moins de 2 % ont un âge inférieur à 40 ans, et 3 % ont plus de 80 ans au diagnostic.

La survenue chez des adolescents et de jeunes adultes reste exceptionnelle, et le sex-ratio homme/femme varie entre 1,1 et 1,5 pour 1.

De multiples publications ont été consacrées aux facteurs de risque du MM, avec des conclusions souvent incertaines et controversées.

Le seul facteur de risque clairement identifié est l’exposition aux radiations ionisantes.

Les professions agricoles et les expositions correspondantes ont été incriminées, sans que l’on puisse aboutir à des conclusions définitives, notamment sur les produits en cause.

Les candidats les plus probables restent les pesticides et les solvants organiques.

Il existe des cas familiaux, faisant discuter des facteurs génétiques, et des cas chez des époux, plaidant pour l’importance de facteurs environnementaux.

Il existerait un risque accru de MM chez les sujets HLA (human leucocyte antigen)-B5, HLA-CW2 et les Noirs américains HLA-CW5 et porteurs de l’allotype G3m.

De nombreuses études ont examiné les relations entre MM et certaines pathologies, vaccinations ou traitements, le plus souvent sans résultats convaincants.

Le rôle de stimulations antigéniques répétées reste controversé.

On retiendra l’association avec la maladie de Gaucher, rapportée à plusieurs reprises, et celle probable avec la polyarthrite rhumatoïde.

Des cas ont été décrits chez des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Physiopathologie :

Depuis une dizaine d’années, plusieurs aspects de la physiopathologie du MM sont mieux connus, en particulier l’oncogenèse, le rôle des cytokines et de l’environnement médullaire dans la survie et la prolifération des cellules myélomateuses, et la compréhension des mécanismes de l’ostéopathie.

A - ONCOGENÈSE :

L’existence d’anomalies cytogénétiques nombreuses et complexes, numériques et structurales, est une des caractéristiques du MM, et concourt sans doute à sa résistance au traitement.

Parmi ces anomalies, les translocations chromosomiques impliquant le locus des chaînes lourdes d’immunoglobulines (IgH), localisé sur le chromosome 14 (14q32) sont fréquentes, avec pour conséquence la dérégulation de l’expression normale de gènes situés dans la région de cassure du chromosome partenaire.

Il existe une grande variabilité des chromosomes partenaires, ce qui témoigne en soi de l’hétérogénéité des tumeurs, mais deux translocations sont majoritaires, la t(11 ; 14)(q13 ; q32) (15 % des patients, avec dysrégulation de la cycline D1) et la t(4 ; 14)(p16 ; q32) (10 % des patients, avec surexpression du récepteur 3 pour le fibroblast growth factor (FGFR3) et de MMSET).

Rarement, il existe aussi des translocations t(14 ; 16)(q32 ; q23) impliquant le locus c-maf et t(6 ; 14)(p21 ; q32) avec surexpression de la cycline D3. Les anomalies de c-myc sont fréquentes, mais rarement issues de la classique t(8 ; 14)(q24 ; q32) qui est un événement tardif dans la progression du MM.

Des anomalies de nombre peuvent occasionner la perte de gènes suppresseurs de tumeurs, comme c’est le cas dans une autre aberration chromosomique essentielle, la délétion totale ou partielle (à la bande 13q14) du chromosome 13 (-13/13q-).

Certaines associations entre réarrangements 14q32 et anomalie -13/13q- sont notables.

Ainsi, 85 % des patients avec une translocation t(4 ; 14)(p16 ; q32) présentent -13/13q- et ces patients sont souvent d’isotype A, avec une b2-microglobuline (b2m) sérique élevée.

À l’inverse, les patients sans réarrangement 14q32 sont majoritairement sans -13/13q-, d’isotype G avec une b2m sérique basse.

La répartition des principaux réarrangements 14q32 et des anomalies -13/13q- a été étudiée dans une série de 901 patients présentant une dysglobulinémie monoclonale de signification indéterminée (d’apparence bénigne, MGUS ou MGUS pour le sigle anglo-saxon), un MM indolent, un MM symptomatique ou une leucémie à plasmocytes primitive.

Les réarrangements 14q32 peuvent être observés dès le stade de MGUS [monoclonal gammopathy of undetermined significance] avec, en particulier une incidence de translocation t(11 ; 14)(q13 ; q32) identique dans les deux groupes.

D’autres altérations moléculaires ont été rapportées, telles des mutations (ras, p53), des méthylations de promoteur de gènes suppresseurs de tumeur (p15, p16) ou la phosphorylation d’un oncogène (STAT3).

Des mutations activatrices dans les codons 12, 13 ou 61 des gènes K-ras et N-ras sont présentes chez 10 à 40 % des patients au diagnostic et 70 % des patients en rechute.

Elles sont associées à une forte masse tumorale, et constituent un facteur pronostique péjoratif de survie.

Elles ont longtemps été considérées comme un événement moléculaire tardif, mais une étude récente a retrouvé la mutation du codon 61 de N-ras dans une sous-population de cellules (12 à 100 %) chez tous les patients testés avec une technique sensible.

Les gènes p16 et p15 sont fréquemment inactivés par hyperméthylation de leur promoteur, et il s’agirait d’un événement précoce.

Les mutations sur le gène de la p53 sont retrouvées chez 2 à 20% des patients, et sont associées à la phase terminale de la maladie.

De telles études concourent à la compréhension des bases moléculaires de la transformation maligne, et permettent d’élaborer des modèles de progression des différentes hémopathies plasmocytaires.

Récemment ont été rapportés les premiers résultats d’études des profils d’expression génique, qui préfigurent sans doute de nouvelles classifications génétiques et pronostiques du MM.

B - RÔLE DES CYTOKINES ET DE L’ENVIRONNEMENT MÉDULLAIRE :

L’interleukine 6 (IL 6) tient un rôle essentiel dans la physiopathologie du MM.

L’IL 6 est un facteur de croissance et de survie des plasmocytes malins, et sa production est augmentée chez les patients atteints de MM.

L’IL 6, issue de l’environnement médullaire, agit par l’intermédiaire d’un récepteur constitué de deux sous-unités : une chaîne a ou gp80, et une chaîne b ou gp130, responsable de la transduction du signal.

Le clivage de la chaîne a par épissage alternatif ou par l’action de métalloprotéinases génère une forme soluble agoniste du récepteur de l’IL 6.

Lors de la liaison de l’IL 6 à la gp80, la gp130 est recentrée et l’agrégation du récepteur conduit à l’activation de plusieurs voies de transduction, notamment JAK/STAT et Ras/MAPK.

L’insulin growth factor 1 (IGF-1) constitue un autre facteur majeur de prolifération des cellules myélomateuses et les protège de l’apoptose induite par la dexaméthasome (1).

Les cellules myélomateuses ont un tropisme important pour le compartiment médullaire, environnement indispensable au développement de la tumeur.

Les cellules stromales médullaires sont capables d’induire in vitro la maturation des précurseurs tumoraux, et les cellules malignes peuvent stimuler la production d’IL 6 par les cellules stromales.

Les interactions entre les cellules myélomateuses et l’environnement médullaire font intervenir le contact cellulaire, en particulier la fibronectine des cellules stromales et l’intégrine VLA-4 des cellules myélomateuses, et des cytokines.

L’accumulation dans la moelle osseuse des cellules plasmocytaires est plus liée à un défaut d’apoptose qu’à une prolifération élevée, et implique l’expression des protéines antiapoptotiques de la famille Bcl-2, en particulier Mcl-1, facteur de survie essentiel des cellules myélomateuses.

Le vascular endothelial growth factor (VEGF) est aussi sécrété par les cellules tumorales et stromales.

Il participe à l’accroissement de l’angiogenèse au sein de la moelle osseuse, et est un facteur de croissance et de migration des cellules myélomateuses.

C - REMODELAGE OSSEUX AU COURS DU MYÉLOME MULTIPLE :

L’envahissement et la destruction de l’os sont des événements caractéristiques du MM.

L’ostéolyse est la conséquence d’une augmentation de l’activité de résorption ostéoclastique, dans la proximité des plasmocytes tumoraux, associée à une inhibition de la formation osseuse.

Le phénomène est précoce, absent dans les MGUS et présent dans les MM débutants, parfois plusieurs années avant les premiers symptômes.

La résorption osseuse excessive recouvre en fait l’augmentation du recrutement des ostéoclastes, leur différenciation, et une augmentation de leur activité résorptive.

La découverte du système ostéoprotégérine (OPG)/RANK/RANKL (cette dernière molécule aussi appelée TRANCE ou OPGL) est un progrès majeur dans la compréhension de l’ostéopathie du MM.

Au laboratoire, l’implication du système OPG/RANKL dans l’ostéolyse a été démontrée.

La molécule RANKL, exprimée par les cellules préostéoblastiques, se lie à son récepteur RANK présent sur les ostéoclastes, et cette liaison augmente fortement l’activité ostéoclastique.

Dans des systèmes de coculture, les plasmocytes tumoraux induisent une augmentation de RANKL et une diminution de la production d’OPG par les préostéoblastes et les cellules stromales. Des contacts intercellulaires sont mis en jeu dans ces phénomènes, impliquant notamment l’intégrine VLA-4.

Ce même déséquilibre du système OPG/RANKL est observé dans les cellules de l’environnement osseux, sur des biopsies ostéomédullaires de patients atteints de MM.

Chez la souris recevant par injection les cellules myélomateuses 5T2MM, le traitement par l’OPG recombinante prévient le développement des lésions lytiques.

D’autres cytokines et protéases participent au phénomène de résorption osseuse, en particulier MIP-1a (macrophage inhibitory protein-1 alpha) et les matrixines (ou matrix métalloprotéinases, MMP).

L’utilisation d’antisens MIP-1a dans un modèle de cellules ARH-77 injectées à des souris immunodéficientes (SCID) confirme l’implication de cette molécule dans la survenue des lésions ostéolytiques.

Les MMP peuvent intervenir dans l’initiation de la résorption osseuse et la dissémination extramédullaire.

Les cellules myélomateuses induisent la production de MMP-1 par les cellules stromales, activent la MMP-2 et sécrètent de façon constitutive la MMP-9.

L’IL 6 ou les complexes IL 6 /récepteur soluble IL 6, l’interleukine 11, l’hepatocyte growth factor (HGF), le M-CSF (macrophage colony stimulating factor) et le VEGF sont également impliqués dans la perte osseuse du MM.

Signes cliniques et complications :

A - DONNÉES GÉNÉRALES :

La présentation clinique se modifie avec le temps.

Le diagnostic est maintenant évoqué dans près d’un tiers des cas chez un patient asymptomatique, et les complications inaugurales tendent à être moins fréquentes dans les pays très médicalisés.

Dans une étude américaine, la majorité des patients (58 %) avec un MM symptomatique avait des antécédents de MGUS, MM indolent ou plasmocytome.

La présentation clinique au diagnostic est comparable chez les sujets âgés ou très âgés (âge supérieur à 70 ou 75 ans), avec cependant un taux plus important d’infection (20 %).

Le MM est la plus fréquente des dysglobulinémies monoclonales malignes.

Son diagnostic est habituellement facile sur des signes cliniques évocateurs, la présence d’une plasmocytose médullaire supérieure à 10 % et l’existence d’une immunoglobuline monoclonale sérique et/ou urinaire.

Des critères diagnostiques ont été publiés, mais ils sont sans réelle utilité dans les cas habituels et ne résolvent pas toujours les cas difficiles.

Lorsque le MM est symptomatique, c’est le plus souvent l’altération de l’état général et les douleurs osseuses qui dominent le tableau clinique.

Les douleurs osseuses sont présentes au diagnostic chez 70 % des patients, et intéressent surtout le squelette axial (rachis, côtes, bassin).

Elles nécessitent volontiers le recours aux antalgiques majeurs, et retentissent sur les capacités fonctionnelles des patients.

Les fractures pathologiques (dites aussi spontanées) sont notées chez un tiers des patients, et les tumeurs osseuses (plasmocytomes) sont possibles.

Elles peuvent être révélatrices : notamment l’anémie, l’insuffisance rénale, l’hypercalcémie, les complications osseuses et infectieuses.

B - INSUFFISANCE RÉNALE :

La fréquence de l’insuffisance rénale est variable selon les critères utilisés pour la définir, le mode de recrutement des patients et l’ancienneté des études considérées.

Dans deux importantes séries publiées depuis 1994, 22 % et 31 % des patients avaient une créatininémie supérieure ou égale à 20 mg/L et 130 mmol/L respectivement.

Dans une cohorte de patients diagnostiqués entre 1987 et 1990, 33 % des patients avaient une créatininémie supérieure à 12 mg/L, 10 % supérieure à 20 mg/L et 3 % supérieure à 50 mg/L, chiffres significativement inférieurs à ceux retrouvés dans des séries plus anciennes.

Si l’on considère la clairance de la créatinine, c’est environ 50 % des patients qui ont au diagnostic une clairance anormale.

À l’inverse, 5 à 10%des patients doivent recourir à l’hémodialyse au diagnostic.

L’insuffisance rénale est multifactorielle, l’excrétion de la protéine de Bence Jones et l’hypercalcémie étant les facteurs les plus importants, retrouvés dans plus de 90 % des cas.

Les autres causes incluent l’amylose, l’infiltration rénale maligne, l’hyperuricémie, les épisodes infectieux et de déshydratation, et l’utilisation de médicaments néphrotoxiques.

Le type de l’immunoglobuline monoclonale intervient également puisque, dans une série récente, 24 % des patients avec un MM IgG avaient une insuffisance rénale alors qu’ils étaient 31 % des MM IgA, 52 % des MM à chaîne légère isolée et 100 % des MM IgD.

Les patients avec insuffisance rénale ont plus fréquemment une masse tumorale importante.

C - INFECTIONS :

Les tuméfactions des organes hématopoïétiques sont rares.

De façon exceptionnelle, d’autres sites ou organes, très variés, peuvent être le siège de lésions ou tumeurs plasmocytaires (localisations neuroméningées, pleurales, cutanéomuqueuses, oculaires, thyroïdiennes, oto-rhino-laryngologiques…).

Le MM n’est pas, en dehors de sa phase terminale, une maladie fébrile.

Toute fièvre témoigne a priori d’un état infectieux, dont le traitement est urgent.

L’infection est présente au diagnostic chez environ 10 % des patients, les infections récidivantes à pneumoccoques, notamment les pneumonies, restant une circonstance de découverte classique.

Elle demeure la première cause de décès, en cause dans 20 à 50 % des cas, et est favorisée par le déficit des immunoglobulines polyclonales qui obéit à différents mécanismes : blocage de maturation des lymphocytes B, présence de lymphocytes B suppresseurs, coopération anormale entre lymphocytes T et B, rôle inhibiteur des macrophages et de cytokines.

Le risque infectieux est majoré par la chimiothérapie quand elle induit des phases neutropéniques, et il varie dans le temps, étant particulièrement élevé à la période initiale du traitement et lors des rechutes.

Durant les deux premiers mois du traitement, on estime que presque la moitié des patients présentera une infection, et ces infections précoces sont souvent sévères puisque des taux de décès jusqu’à 30 % ont été rapportés.

Les localisations les plus fréquentes sont pulmonaires (également favorisées par les fractures costales et les tassements vertébraux, responsables d’une insuffisance respiratoire restrictive) et urinaires, ces infections pouvant être septicémiques.

Les infections sont surtout bactériennes, beaucoup moins souvent à levures, virus Herpès, mycobactéries, et à Pneumocystis carinii.

Tous les germes peuvent être en cause, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae étant fréquents dans les infections initiales, Staphylococcus aureus et les bacilles Gram négatifs (notamment Escherichia coli) dans les épisodes plus tardifs.

Globalement, jusqu’à 50 % des infections sont acquises à l’hôpital.

Streptococcus pneumoniae est le germe le plus fréquemment retrouvé chez les patients au diagnostic qui n’ont pas été hospitalisés et n’ont pas reçu de chimiothérapie.

D - AUTRES SYNDROMES :

Le syndrome d’hyperviscosité est rare dans le MM. Il s’observe lorsque le taux du composant monoclonal sérique (IgA ou IgG3) est trés élevé.

Ses signes cliniques sont neurosensoriels (troubles visuels ou auditifs), neuropsychiques (céphalées, vertiges, convulsions, coma) et hémorragiques (hémorragies au fond d’oeil, épistaxis).

L’amylose s’observe dans 5 à 15% des cas avec des manifestations neurologiques (neuropathie périphérique sensitivomotrice progressive, distale et symétrique), rénales (syndrome néphrotique), cardiaques et synoviales (syndrome du canal carpien).

Les syndromes myélodysplasiques secondaires au MM sont rares (2 à 3 % des cas) et favorisés par l’usage prolongé des alkylants.

Signes biologiques :

La vitesse de sédimentation globulaire (VS) est souvent élevée (> 50 mm à la première heure) ou très élevée (> 100 mm), ce phénomène étant directement lié à la présence de la protéine monoclonale sérique.

Parfois la VS est peu augmentée, voire normale, dans les cas de MM à chaînes légères, non excrétants, ou lorsque la protéine monoclonale précipite à basse température (cryoglobuline).

L’anomalie la plus fréquente de l’hémogramme est l’anémie normochrome, normocytaire ou macrocytaire, arégénérative.

Dans la série historique de la clinique Mayo, 62 % des patients avaient un taux d’hémoglobine inférieur à 12 g/dL (et 8 % inférieur à 8 g/dL) mais dans une série plus récente, seuls 39 % des patients étaient dans cette situation du fait d’un diagnostic plus précoce.

Des rouleaux érythrocytaires sont observés sur le frottis.

De multiples mécanismes expliquent l’anémie, parmi lesquels la prolifération plasmocytaire médullaire, un déficit relatif en érythropoïétine, une suppression de l’érythropoïèse induite par les cytokines, un phénomène d’hémodilution, l’effet de l’insuffisance rénale et des traitements administrés.

L’expression à la surface des cellules myélomateuses des récepteurs Fas-ligand et TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) intervient dans l’apoptose des progéniteurs érythroïdes.

La leucopénie et la thrombopénie sont rares et de mauvais pronostic, reflétant une importante masse tumorale.

Au cours de l’évolution, l’insuffisance médullaire peut s’installer jusqu’à une pancytopénie franche, résultat de l’augmentation de la masse tumorale et aggravée par les chimiothérapies reçues.

Il est très rare de constater, au diagnostic et avec les techniques de routine, une plasmocytose sanguine, mais un faible contingent de plasmocytes circulants peut souvent être mis en évidence par des techniques plus sensibles.

En phase terminale du MM, une plasmocytose sanguine entre 1 et 20 % est parfois présente. Le myélogramme est nécessaire pour établir le diagnostic.

Il met en évidence une infiltration plasmocytaire qui représente plus de 10 % des éléments nucléés.

Des anomalies morphologiques des plasmocytes peuvent être observées (cytoplasme flammé, inclusions cristallines, modification de l’archoplasme, anomalies nucléaires) mais elles ne sont pas indispensables au diagnostic.

Le prélèvement de moelle osseuse permet l’analyse cytogénétique de la moelle osseuse, par cytogénétique conventionnelle ou surtout hybridation in situ fluorescente (FISH), qui fournit d’importantes informations pronostiques.

Il permet aussi, dans des laboratoires spécialisés, la détermination de l’index cinétique de phase S.

Parfois, un premier myélogramme peut s’avérer normal témoignant d’une infiltration tumorale focale, et il est alors nécessaire de le renouveler dans un autre territoire.

Plus rarement, la biopsie ostéomédullaire est nécessaire, pour mettre en évidence l’infiltration tumorale. L’existence d’une myélofibrose est possible mais rare.

La réalisation d’une électrophorèse et d’une immunofixation (ou d’une immunoélectrophorèse) des protéines sériques (EPS) et urinaires est indispensable.

Dans 80 % des cas, l’EPS met en évidence un pic étroit correspondant à une protéine monoclonale de type IgG ou IgA migrant dans la zone des c-globulines, des b-globulines, plus rarement des a2-globulines.

La présence d’une protéine monoclonale sérique est responsable d’une hyperprotidémie.

Parfois, il n’existe pas d’aspect de pic étroit à l’EPS.

Cette situation correspond surtout au MM à chaînes légères où l’anomalie sérique usuelle est une hypogammaglobulinémie, souvent sévère.

Rarement, l’absence de pic étroit sur l’EPS est en rapport avec un MM non excrétant ou non sécrétant.

L’EPS doit être complétée par le dosage pondéral des immunoglobulines, qui retrouve l’augmentation de l’immunoglobuline monoclonale et surtout l’effondrement des autres classes d’immunoglobulines.

L’immunofixation ou l’immunoélectrophorèse des protéines sériques permet de typer la protéine monoclonale, pour sa chaîne lourde et sa chaîne légère.

Environ 55 % des myélomes sont de type IgG, 25 % de type IgA, 15 % sont de type urinaire pur (à chaînes légères) et les 5 % restants sont constitués de variants rares (non excrétants ou non secrétants, biclonaux, IgD, IgM, IgE).

Concernant les chaînes légères, le type j est deux fois plus fréquent que le type k.

De la même façon seront réalisées une électrophorèse et une immunofixation (ou une immunoélectrophorèse) des protéines urinaires.

Dans 90 % des cas, elle met en évidence une protéinurie à chaînes légères dénommée protéinurie de Bence Jones et l’immunofixation en précise le type, j ou k.

Les EP sériques et urinaires sont des éléments très importants du suivi thérapeutique.

Les patients répondeurs à la chimiothérapie voient se réduire leur protéine monoclonale sérique et/ou urinaire.

Le dosage des chaînes légères libres dans le sérum et les urines pouvait avoir un intérêt, en particulier pour les MM à chaînes légères, et non sécrétantes2.

Le bilan biologique initial précise l’état de la fonction rénale par dosage de la créatinine sérique et comprend un dosage de la calcémie, ces paramètres étant très régulièrement réévalués dans le suivi des patients.

Il permet d’apprécier le pronostic, en pratique courante par les dosages sériques de la b2m, de l’albumine, de la protéine C-réactive (CRP) et de la lactico-déshydrogénase (LDH).

De façon rare sont observés des troubles d’hémostase avec manifestations hémorragiques, en rapport avec un syndrome d’hyperviscosité générant une thrombopathie fonctionnelle (inhibition de l’agrégation et des fonctions plaquettaires par l’immunoglobuline monoclonale).

Exceptionnellement, des hémorragies sont liées à l’interaction de l’immunoglobuline monoclonale avec des facteurs de coagulation.

Signes radiologiques :

A - TECHNIQUES RADIOLOGIQUES :

La radiologie conventionnelle reste la référence.

Le bilan comprend des clichés du crâne, rachis complet, bassin, thorax et grils costaux, humérus et fémurs.

Ce bilan sera répété lors du suivi, généralement à un rythme annuel.

Une douleur osseuse brutale justifie à tout moment la réalisation d’une nouvelle radiographie sur le site douloureux.

Il n’est pas indiqué d’effectuer de scintigraphie osseuse.

En revanche, l’imagerie en résonance magnétique nucléaire (IRM) peut être utile.

La plupart des équipes la réservent à deux situations : l’expertise des MM à faible masse tumorale où il n’existe pas de lésions osseuses en radiologie conventionnelle, et le diagnostic des complications ostéoneurologiques, compressions médullaires ou radiculaires.

L’IRM précise au mieux l’état du mur postérieur de la vertèbre, l’existence d’une épidurite, l’état du cordon médullaire…

En général, l’IRM est réalisée au niveau du rachis dorsolombaire et du bassin.

Moins fréquemment, il peut exister une indication d’examen tomodensitométrique osseux.

B - ASPECT DES LÉSIONS :

Les signes radiologiques essentiels sont l’ostéoporose (ostéopénie), les lésions ostéolytiques (géodes ou lacunes) et les fractures.

Ces anomalies sont souvent associées, mais il est des cas où l’ostéoporose seule existe, difficile à différencier d’une ostéoporose commune (6 à 9 % des patients).

L’ostéolyse peut toucher tout le squelette mais prédomine là où l’hématopoïèse est plus active : rachis, côtes, sternum, crâne et extrémités proximales des fémurs et humérus. Sur le rachis, l’aspect est volontiers celui d’un tassement en galette.

Sur les os longs, courts et plats, on retrouve, avec ou sans fracture, les géodes dites « à l’emporte-pièce » (c’est-à-dire sans liseré de condensation périphérique).

Certains patients (10 à 20 %) n’ont pas de lésions osseuses en radiologie standard.

Dans ces cas, l’IRM met en évidence des lésions myélomateuses dans 50 % des cas, définissant un groupe de patients dont la progression se fera plus rapidement vers un stade plus avancé.

L’étendue des lésions osseuses est un facteur pronostique, pris en compte dans la classique classification en trois stades de Durie et Salmon.

La reminéralisation sous traitement des lésions osseuses spécifiques est très rare, y compris chez les patients répondeurs au traitement.

Formes cliniques :

A - PLASMOCYTOMES SOLITAIRES :

Ils constituent des tumeurs rares, représentant moins de 10 % des hémopathies plasmocytaires.

On distingue classiquement les plasmocytomes solitaires osseux et extraosseux.

Les plasmocytomes osseux sont observés dans deux tiers des cas chez des hommes, à un âge médian d’environ 55 ans, soit de 10 ans inférieur à la médiane d’âge de survenue du MM.

Leurs critères diagnostiques ont évolué au fil du temps et sont maintenant plus stricts.

Il est recommandé de ne retenir dans ce cadre que les patients présentant une lésion ostéolytique unique, avec absence de prolifération plasmocytaire clonale en dehors de ce site, des radiographies osseuses et une IRM normales (en dehors de l’unique lésion lytique) et l’absence ou un taux faible de protéine monoclonale sérique et/ou urinaire, sans effondrement des autres classes d’immunoglobulines.

Les patients n’ont pas d’anémie, d’hypercalcémie ou d’insuffisance rénale attribuables à l’affection hématologique.

Une protéine monoclonale est présente dans le sérum ou les urines chez 24 à 72 % des patients, à un taux habituellement plus faible que dans le MM.

Avec ces critères, cette forme clinique tend aujourd’hui à devenir de plus en plus rare.

Pour la majorité des patients, le traitement ne consiste qu’en une radiothérapie localisée à la dose d’environ 45 Gy (40 Gy pour les lésions vertébrales).

Parfois la radiothérapie complète une intervention de chirurgie orthopédique rachidienne (de stabilisation ou du fait d’une compression neurologique) ou sur un os long (traitement d’une fracture ou enclouage préventif).

L’évolution se fait souvent vers un authentique MM avec un temps médian jusqu’à progression de 2 à 3 ans, mais aussi des MM très tardifs, jusqu’à 15 ans après la radiothérapie.

Certains patients présentent des plasmocytomes osseux successifs, en différents sites, sans dissémination médullaire.

Les plasmocytoses solitaires osseux sont souvent considérés comme une forme précoce de MM, mais la stabilisation de l’immunoglobuline monoclonale à un taux faible après radiothérapie évoque le retour à un état de MGUS.

La médiane de survie est d’environ 10 ans, et 10 à 20 % des patients décèdent d’une cause sans rapport avec l’hémopathie.

Les plasmocytomes solitaires extraosseux sont des tumeurs souvent développées au niveau des voies respiratoires supérieures (fosses nasales, amygdales, nasopharynx, sinus) ou du tractus digestif.

Leur traitement repose également sur la radiothérapie localisée, souvent curative.

Leur pronostic est meilleur que celui des plasmocytomes osseux solitaires, avec une moindre tendance à la dissémination.

B - LEUCÉMIE À PLASMOCYTES :

La leucémie à plasmocytes réalise un tableau clinique et hématologique gravissime, pouvant être la forme d’évolution terminale d’un MM (leucémie à plasmocytes secondaire) ou survenir de novo (leucémie à plasmocytes primitive).

Cette dernière entité représente environ 4 % des MM, et sa présentation clinique est proche de celle d’une leucémie aiguë avec anémie et thrombopénie sévères, localisations extraosseuses et fièvre.

La plasmocytose sanguine est par définition supérieure à 2 X 109/L (ou 20 % des cellules du sang périphérique) et les cellules malignes ont des caractéristiques phénotypiques et cytogénétiques les distinguant de la forme habituelle du MM.

La chimiothérapie melphalanprednisone est inefficace, et les médianes de survie restent courtes avec les polychimiothérapies, à 18 et 20 mois dans deux séries récentes.

C - FORMES SELON L’IMMUNOGLOBULINE MONOCLONALE :

Le MM à chaînes légères se complique volontiers d’insuffisance rénale, surtout si la protéinurie de Bence Jones est importante.

Les MM IgD (2 % des cas) sont presque toujours de type k avec insuffisance rénale, hypercalcémie, amylose et localisations extramédullaires.

Il existe aussi des MM non excrétants (2 % des cas), biclonaux, d’exceptionnels MM IgM ou IgE.

Dans certains cas, l’immunoglobuline monoclonale précipite ou forme un gel au froid, correspondant à une cryoglobuline de type I (immunoglobuline monoclonale isolée) ou de type II (immunoglobuline monoclonale et IgG polyclonales).

D - MYÉLOMES OSTÉOCONDENSANTS :

Ces rares MM s’associent à une polyneuropathie dans 30 à 50 % des cas, alors que celle-ci est rare (3 %) dans la forme habituelle de l’hémopathie.

Cette polyneuropathie, sensitivomotrice, diffuse et progressive, s’intègre parfois dans le cadre plus général d’un syndrome POEMS (P : polyneuropathie, O : organomégalie, E : endocrinopathie, M : protéine monoclonale, S : lésions cutanées [skin]).

Le syndrome POEMS prédomine chez les sujets de sexe masculin, parfois jeunes, et a une physiopathologie mal connue.

Il pourrait être lié à la production par le clone plasmocytaire de diverses cytokines augmentant la perméabilité vasculaire et proangiogéniques, notamment le VEGF.

Le traitement est non codifié, mais une évolution favorable après traitement intensif et autogreffe de cellules souches périphériques a été récemment rapportée.

Il existe aussi des plasmocytomes solitaires condensants avec neuropathie, pour lesquels une irradiation localisée peut permettre la disparition de la neuropathie.

E - MYÉLOMES ASYMPTOMATIQUES :

Ils sont diagnostiqués de façon fortuite, le plus souvent par le biais d’une électrophorèse des protéines sériques pratiquée de façon systématique ou lors du bilan d’une autre pathologie.

Ces patients, désignés aussi comme des MM indolents (smoldering pour les auteurs anglo-saxons) auront une période de stabilité clinique avant la nécessité de débuter la chimiothérapie.

Ils sont en majorité au stade I de la classification pronostique de Durie et Salmon, et il peut être difficile voire impossible de les différencier de patients atteints de MGUS.

L’incidence des MM asymptomatiques varie avec le temps et en fonction du mode de recrutement.

Dans une série de 638 patients consécutifs diagnostiqués au MD Anderson Cancer Center entre 1974 et 1991, 15 % des patients entraient dans ce cadre.

Ils étaient 34 % dans une série italienne de patients diagnostiqués entre 1987 et 1990 et 44 % dans une série nordique.

Ces MM évoluent vers des formes symptomatiques et lytiques mais avec des temps jusqu’à progression variables, parfois de plusieurs années.

Une plasmocytose médullaire et un composant monoclonal plutôt élevés, une anémie, l’existence d’une ou plusieurs lésions osseuses et des anomalies osseuses en IRM (alors que les radiographies standards sont normales) sont, en routine, les éléments associés à un temps jusqu’à progression court.

Diagnostic différentiel :

Le diagnostic de MM est en règle facile à établir.

Parfois, les lésions osseuses font discuter une ostéoporose commune sévère ou un cancer secondaire des os, mais le myélogramme et l’étude du sérum et des urines établissent le diagnostic.

La maladie de Waldenström, les exceptionnelles maladies des chaînes lourdes, l’amylose primitive et la maladie des dépôts de chaînes légères ne posent pas de problème diagnostique.

Il en est de même des immunoglobulines monoclonales associées aux lymphomes malins non hodgkiniens, à la leucémie lymphoïde chronique, aux déficits immunitaires, ou rencontrées de façon transitoire au décours d’épisodes infectieux ou de vaccinations.

Le problème de diagnostic différentiel réel se situe entre les MGUS et les MM asymptomatiques à faible masse tumorale.

Souvent l’évolution seule permet de trancher, l’expansion plasmocytaire médullaire et l’élévation de la protéine monoclonale, a fortiori l’apparition de lésions ostéolytiques et de signes cliniques, signant le diagnostic de MM.

En l’état actuel des connaissances, la confusion de ces deux états n’a du reste pas de conséquence clinique, car tous ces patients ne relèvent que d’une surveillance attentive, sans recours à un traitement.

Des expertises biologiques sophistiquées ont été menées durant ces dernières années pour comprendre la transition entre l’état prémalin, représenté par la MGUS et le MM.

Pour importantes qu’elles soient sur le plan physiopathologique, ces investigations, réservées à des laboratoires très spécialisés, n’ont le plus souvent pas été capables de qualifier de façon fiable la situation d’un patient particulier.

Ainsi, dans le domaine de la cytogénétique, l’anomalie -13/13q- et les réarrangements affectant la région 14q32 peuvent être observés dans les deux états, y compris les translocations t(11 ; 14)(q13 ; q32) et t(4 ; 14)(p16 ; q32).

Si l’on s’adresse aux cytokines et molécules de surface, la détection de l’acide ribonucléique messager (ARNm) de l’IL 1b et l’expression de la molécule CD56 ont été utilisées.

Comme la cytogénétique, l’étude extensive du phénotype des cellules plasmocytaires constate qu’il existe dans les MGUS, des cellules plasmocytaires polyclonales résiduelles.

Une résorption osseuse excessive est retrouvée beaucoup plus fréquemment dans le MM, y compris à faible masse tumorale, que dans les MGUS.

Une diminution de l’index d’apoptose des plasmocytes a été démontrée durant la transition MGUS - MM asymptomatique - MM évolutif.

En pratique, ce sont finalement des éléments simples qui gardent valeur d’orientation.

Les MGUS ont un taux d’immunoglobuline monoclonale plutôt faible (inférieur à 20 g/L pour l’IgG, à 10 g/L pour l’IgA), une protéinurie de Bence Jones nulle ou faible (inférieure à 300 mg/24 heures), une plasmocytose médullaire faible (inférieure à 10 %) faite de plasmocytes non dystrophiques.

Bien entendu, il n’existe, ni lésions ostéolytiques, ni anémie, ni insuffisance rénale, ni hypercalcémie (sauf à considérer que ces anomalies aient une autre étiologie).

L’hypogammaglobulinémie polyclonale, c’est-à-dire la diminution des autres classes d’immunoglobulines, n’est pas un bon élément de diagnostic différentiel puisqu’elle est présente dans 20 à 30 % des MGUS.

Facteurs pronostiques :

Le pronostic du MM est globalement péjoratif mais cependant variable, avec 10 % des patients qui décèdent précocement et d’autres qui survivent plus de 10 ans.

Peu de paramètres permettent, au diagnostic, de prédire le devenir des patients.

Le facteur le plus important semble en fait être la chimiosensibilité de la tumeur, par définition non connue au diagnostic.

Si les patients chimiorésistants décèdent rapidement, ceux qui obtiennent après traitement un état de rémission complète semblent présenter les survies sans progression et survies les plus longues.

Ce point mérite cependant d’être précisé, car la définition de la rémission complète a varié dans le temps et selon les équipes.

Dans une étude récente, la rémission complète, définie par l’immunofixation, conférait, par rapport à la réponse partielle, un avantage statistiquement non significatif sur la survie sans progression, sans bénéfice sur la survie.

L’appréciation initiale du pronostic est indispensable, et tend aujourd’hui à orienter les choix thérapeutiques.

La b2m est un facteur pronostique essentiel, quel que soit le traitement mis en place.

Une b2m sérique élevée est associée à une masse tumorale importante et à une survie plus courte, qu’elle soit considérée comme une variable linéaire ou à différents seuils (les données publiées font état de seuils variables, entre 2,5 et 7 mg/L).

La valeur pronostique de la b2m reste discriminante dans les deux années suivant le diagnostic.

La b2m est normale chez environ 10 % des patients, dépourvue de signification pronostique chez ces « nonproducteurs ».

Des modèles pronostiques performants sont obtenus en associant à la b2m d’autres paramètres de routine tels l’albumine sérique ou la CRP (tous deux reflets de l’IL 6 endogène), identifiant les patients à b2m élevée et albumine basse ou CRP élevée comme de très mauvais pronostic.

Les anomalies cytogénétiques prennent une importance pronostique croissante.

L’anomalie -13/13q- est un puissant facteur de mauvais pronostic, que les patients reçoivent un traitement conventionnel ou intensif.

Là encore, la prise en compte conjointe de la b2m et de l’anomalie -13/13q- établit un modèle pertinent, dans lequel les patients à b2m élevée et avec -13/13q- ont un pronostic très péjoratif.

Chez les patients recevant un traitement intensif, la translocation t(4 ; 14)(p16 ; q32), souvent associée à -13/13q-, est de très mauvais pronostic, à l’inverse de la translocation t(11 ; 14)(q13 ; q32) qui est de bon pronostic.

L’hypodiploïdie est également un facteur de mauvais pronostic.

Il en est de même des taux sériques élevés d’IL 6 et du récepteur soluble de l’IL 6 et d’un index de prolifération élevé du clone malin (index de phase S ou labeling index des auteurs anglo-saxons) aussi bien au diagnostic qu’en phase de plateau.

Le degré d’angiogenèse médullaire est corrélé à l’index de prolifération, et les patients à haut niveau d’angiogenèse médullaire ont une survie plus courte.

D’autres facteurs ont fait l’objet d’expertises moins complètes ou préliminaires.

Des comptes élevés de cellules immunes circulantes, en particulier CD19+, sont associés à une survie plus prolongée.

La forme soluble de la molécule Syndecan-1 est souvent retrouvée à des taux plus élevés ches les patients atteints de MM par rapport aux sujets sains, et les taux sériques les plus élevés sont associés à une survie courte.

Il existe des données préliminaires sur la valeur pronostique de marqueurs de remodelage osseux, par exemple l’ICTP sérique (C-terminal cross-linked telopeptide of collagen I), produit de dégradation du collagène de type I.

La morphologie plasmoblastique des cellules myélomateuses est de mauvais pronostic, mais le MM plasmoblastique est une entité de définition délicate et ne concerne en outre qu’environ 10 % des patients.

Une autre classification cytologique dont la méthodologie repose sur la reconnaissance, plus facile, des cellules plasmocytaires matures, établit l’importance de cette dernière population comme de bon pronostic.

La classification de Durie et Salmon considère des paramètres usuels liés à la masse tumorale.

Elle reste à ce jour utilisée, même si sa valeur pronostique est inférieure à celle de la b2m et des anomalies cytogénétiques, et si elle pêche par une détermination souvent imprécise des lésions osseuses.

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