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Hématologie
Myélome multiple (Suite)
Cours d'hématologie
 


 

Traitement :

A - TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES :

1- Traitement de l’anémie par l’érythropoïétine :

Le traitement de l’anémie s’est longtemps limité aux seules transfusions, la prescription tenant compte d’un éventuel phénomène d’hémodilution.

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L’anémie, fréquente au moment du diagnostic, peut se corriger chez les patients répondeurs au traitement, mais il n’est pas rare de la voir persister tout au long de l’évolution, sous une forme modérée qui ne justifie pas la transfusion, mais réduit cependant la qualité de vie des malades.

De nombreuses études ont utilisé l’érythropoïétine humaine recombinante avec des taux de réponse (élévation d’au moins 2 g/dL du taux d’hémoglobine) de 58 à 85 %.

L’étude la plus importante a concerné 145 patients qui ont reçu des posologies d’érythropoïétine de 150 ou 300 UI/kg, trois fois par semaine (69 patients) ou un placebo (76 patients).

Cette étude randomisée comportait une phase en double aveugle de 12 semaines, durant laquelle l’incidence des transfusions a été significativement réduite chez les patients recevant l’érythropoïétine (28 versus 47 %), indépendamment de l’histoire transfusionnelle des patients.

Avec l’érythropoïétine, 38 patients (58 %) ont augmenté leur taux d’hémoglobine d’au moins 2 g/dL, et 33 patients (45,5 %) l’ont élevé à une valeur ³ 12 g/dL, sans nécessité de transfusion.

Chez les répondeurs au traitement, la durée moyenne pour une élévation de plus de 2 g/dL du taux d’hémoglobine a été de 46 jours.

L’érythropoïétine est bien tolérée, et la réponse au traitement améliore la qualité de vie des patients.

2- Insuffisance rénale et myélome :

Une insuffisance rénale modérée est souvent réversible avec la mise en route de la chimiothérapie, la réhydratation et la correction d’une éventuelle hypercalcémie.

Dans une série récente, 26 % des patients retrouvaient une fonction rénale normale, et les facteurs prédictifs d’une récupération étaient un taux initial de créatinine sérique < 40 mg/L, une calcémie ³ 115 mg/L et une protéinurie de Bence Jones < 1 g/24 heures.

Dans la moitié des cas, le retour à une fonction rénale normale se fait dans un délai de 6 semaines mais des récupérations plus tardives sont possibles.

L’insuffisance rénale ne constitue pas par elle-même un facteur de résistance à la chimiothérapie, mais les décès précoces sont plus fréquents chez les patients insuffisants rénaux, observés dans les 2 mois chez 30 % des patients, alors qu’ils ne concernent que 7 % des patients à fonction rénale normale.

Lorsqu’on exclut ces décès précoces de l’analyse de survie, la réponse à la chimiothérapie est identique chez les patients avec ou sans insuffisance rénale.

La situation est comparable chez les patients nécessitant l’hémodialyse dès le diagnostic, puisque ceux qui survivent au moins 2 mois ont un taux de réponse à la chimiothérapie de 40 % et une médiane de survie d’environ 2 ans, avec 30 % de longs survivants.

Un apport hydrique suffisant est important pour faciliter l’excrétion de la protéine de Bence Jones, du calcium, de l’acide urique et d’autres métabolites.

Dans un essai randomisé mené par le Medical Research Council britannique (MRC), il a été montré qu’un apport hydrique au moins égal à 3 L/jour pouvait améliorer ou corriger l’insuffisance rénale chez 39/73 patients.

Les échanges plasmatiques pourraient avoir une place dans le traitement de l’insuffisance rénale aiguë, associés à la chimiothérapie et si nécessaire à l’hémodialyse, mais les études contrôlées sont rares et divergentes.

3- Traitement des infections :

Les infections évolutives sont traitées par une antibiothérapie précoce, en évitant si possible les antibiotiques néphrotoxiques.

Les traitements préventifs, qu’il s’agisse de l’antibiothérapie prophylactique, des perfusions d’immunoglobulines polyvalentes ou de la vaccination antipneumococcique, restent en revanche beaucoup plus discutés. Dans une étude portant sur 57 patients, l’administration de triméthoprime-sulfaméthoxazole durant les 2 premiers mois du traitement initial s’est avérée efficace, mais 25 % des patients ont dû interrompre le traitement pour toxicité.

Une étude randomisée a aussi montré l’intérêt des immunoglobulines polyvalentes à forte posologie (400 mg/kg/j par voie intraveineuse, une fois par mois, pendant 1 an) dans la prévention des infections chez des patients en phase de plateau.

Les patients tirant le plus grand bénéfice de cette attitude étaient ceux dont la réponse anticorps IgG à la vaccination antipneumococcique était faible.

Il reste que la perfusion d’immunoglobulines polyvalentes chez des patients en phase de plateau n’est pas de pratique courante, du fait sans doute de la relative rareté des infections à ce stade de l’hémopathie.

Le recours aux vaccinations antipneumococcique et anti-Haemophilus influenzae type B est controversé.

Seuls 19 % des patients obtiennent un titre anticorps protecteur après vaccination anti-Haemophilus type B.

Après vaccination antipneumococcique, 38 % à 61 % des patients n’obtiennent pas de réponse immune protectrice.

Ainsi, certains auteurs ne recommandent pas ces vaccinations alors que d’autres, eu égard à la possibilité de protéger certains patients, au faible coût et à l’absence de toxicité, considérent qu’elles peuvent être proposées.

4- Traitement des complications osseuses et des épisodes hypercalcémiques :

La chimiothérapie est souvent le plus efficace des traitements antalgiques.

L’existence de douleurs osseuses doit faire prescrire des antalgiques en quantité suffisante, débutant par le paracétamol mais en n’hésitant pas à utiliser les morphiniques.

La radiothérapie localisée peut être indiquée sur un foyer tumoral particulièrement douloureux ou sur un site douloureux circonscrit, persistant malgré la chimiothérapie.

Certaines lésions (vertèbres, cotyle) peuvent parfois bénéficier d’une cimentoplastie.

Une lésion lytique à haut risque de fracture, sur un fémur ou un humérus, peut justifier une chirurgie orthopédique préventive (enclouage centromédullaire), complétée par la radiothérapie localisée.

Les épidurites et compressions médullaires sont des urgences.

Il faudra faire la part, après IRM et un avis neurochirurgical, entre les patients chez qui une laminectomie décompressive est nécessaire (souvent suivie d’une radiothérapie), et ceux pour lesquels la chirurgie pourra être évitée grâce à la radiothérapie, volontiers associée à la dexaméthasone à forte posologie.

Les épisodes hypercalcémiques sont devenus moins fréquents, du fait de l’utilisation large des bisphosphonates.

L’hypercalcémie est une urgence thérapeutique, dont le traitement repose sur l’hydradation, les bisphosphonates et la mise en route (ou la modification) de la chimiothérapie.

5- Traitement du syndrome d’hyperviscosité :

Le traitement du syndrome d’hyperviscosité associe les échanges plasmatiques (plasmaphérèses) et la mise en route rapide de la chimiothérapie

B - TRAITEMENT ANTITUMORAL :

1- Patients concernés :

Il est admis qu’il n’y a pas d’indication à instituer la chimiothérapie chez les patients asymptomatiques à faible masse tumorale, souvent définis par le stade I de la classification pronostique de Durie et Salmon.

Le début précoce d’une chimiothérapie non intensive comportant des agents alkylants n’augmente pas les taux et durée de réponse, et n’allonge pas la survie.

La décision de mise en route du traitement doit être prise sur la base d’un bilan initial complet.

C’est finalement « ni trop tôt, ni trop tard » que le traitement doit être entrepris, excluant de la chimiothérapie des patients dont la maladie, en faible quantité et stable, pourra rester quiescente pendant plusieurs années, et, à l’inverse, mettant le traitement en place avant la survenue de complications.

Cette voie est parfois étroite, à tel point que l’on estime à environ 10 % la proportion de malades inclus « en excès » dans des essais thérapeutiques.

Avec une maladie quiescente, ils sont volontiers non répondeurs à la chimiothérapie, alimentant un groupe inattendu de « mauvais répondeurs - longs survivants ».

2- Médicaments essentiels :

Schématiquement, les médicaments les plus actifs sont les alkylants (melphalan ou cyclophosphamide, respectivement commercialisés sous les noms d’Alkérant et d’Endoxant), les corticoïdes (dexaméthasone à forte posologie) et le thalidomide.

Ils pourraient être rejoints dans un proche avenir par certains analogues du thalidomide et des inhibiteurs du protéasome.

Le melphalan est la drogue la plus prescrite, à faible posologie par voie orale dans les protocoles de chimiothérapie conventionnelle, et à forte dose par voie intraveineuse dans les traitements intensifs avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Le concept d’un traitement intensif destiné aux « sujets jeunes », par opposition à des traitements non intensifs avec des posologies conventionnelles d’antimitotiques, réservés aux « sujets âgés », est récent et lié aux progrès thérapeutiques accomplis depuis environ 15 ans.

3- Traitements conventionnels :

Il est généralement admis que l’association melphalan-prednisone (MP) reste le traitement de référence.

La chimiothérapie MP a fait l’objet de nombreuses adaptations, avec différentes posologies de prednisone et des espacements variables des cures (4 ou 6 semaines).

La version princeps est l’association melphalan 0,25 mg/kg/j et prednisone 2 mg/kg/j par voie orale, 4 jours consécutifs toutes les 6 semaines.

La reconnaissance depuis près de 30 ans de l’association MP comme traitement conventionnel de référence doit être assortie de certains commentaires.

Le cyclosphophamide est aussi efficace que le melphalan, et l’adjonction de la prednisone aux posologies standards de 1 à 2 mg/kg/j n’a pas d’intérêt antitumoral, de même que l’association de la vincristine.

Ces résultats sont en particulier ceux des essais thérapeutiques menés par le Medical Research Council britannique entre 1964 et 1982.

La méta-analyse de 27 essais thérapeutiques (6 633 patients) ayant comparé la chimiothérapie MP à des polychimiothérapies conventionnelles n’a pas retrouvé, sur la survie, d’avantage à ces dernières.

Dans une autre méta-analyse, les patients de bon pronostic semblaient évoluer plus favorablement avec la chimiothérapie MP alors que les patients à risque élevé bénéficiaient de la polychimiothérapie, mais là encore aucune différence de survie n’était significative.

La polychimiothérapie associant vincristine, doxorubicine et dexaméthasone (VAD) (ou son équivalent VAMP utilisant la méthylprednisolone à la place de la dexaméthasone) a l’avantage d’une cytoréduction rapide, mais ne s’est pas non plus avérée capable de prolonger la survie des patients lorsqu’elle est prescrite au diagnostic.

La place du VAD tend aujourd’hui à se réduire à la phase de réduction tumorale, d’une durée de 3 à 5 mois, avant traitement intensif.

La dexaméthasone seule à forte posologie (selon les mêmes modalités que dans le protocole VAD) a également été proposée comme traitement initial du MM.

Il s’agit d’un traitement différent de la prednisone aux posologies de 1 à 2 mg/kg/j en ce sens qu’il a parfois un réel effet antitumoral, mais il ne s’est pas avéré supérieur à l’association MP sur la survie, et a même été inférieur aux chimiothérapies comportant un alkylant sur la survie sans progression.

La méta-analyse récente des essais comportant l’interféron alpha ne plaide pas vraiment en faveur de la prescription de cette molécule, l’avantage très modeste de survie qu’elle pourrait conférer à certains patients étant à mettre en balance avec une tolérance souvent médiocre.

L’intérêt d’un traitement d’entretien par de faibles doses de prednisone a été étudié dans un essai du groupe SWOG, sur 126 patients répondeurs à une chimiothérapie d’induction proche du VAD.

Les patients avaient reçu après randomisation la prednisone à la posologie de 10 ou 50 mg/j, un jour sur deux.

La survie sans progression à partir de la randomisation était significativement plus longue chez les patients recevant la prednisone à 50 mg (14 versus 5 mois), de même que la survie globale (37 versus 26 mois).

4- Traitements intensifs avec greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) :

* Acquis :

Plusieurs études ont rapporté la supériorité du traitement intensif avec autogreffe de CSH par rapport au traitement conventionnel.

Dans le protocole de l’Intergroupe francophone du myélome (IFM) 90, première étude randomisée ayant comparé en première ligne thérapeutique traitements standard et intensif, les patients recevaient la polychimiothérapie conventionnelle alternant VMCP et VBAP (vincristine-melphalan-cyclophosphamide-prednisone/ vincristine-carmustine-adriamycine-prednisone) ou une autogreffe de moelle osseuse avec un conditionnement par le melphalan 140 mg/m2 associé à l’irradiation corporelle totale (8 Gy).

Cette étude, menée sur 200 patients d’âge inférieur à 65 ans, a montré l’avantage du traitement intensif en termes de taux de réponse (81 % versus 57 %), de réponse complète (22 % versus 5 %), de survie sans progression à 5 ans (28 % versus 10 %) et de survie globale (52 % versus 12 %).

Ces résultats font du traitement intensif le traitement de choix des sujets jeunes, même si une étude a rapporté une survie comparable, chez ces patients jeunes, avec le traitement conventionnel.

Il existe maintenant un consensus pour administrer le traitement intensif d’emblée, même si les résultats d’une autogreffe de rattrapage, au moment de la première rechute, avec des cellules souches collectées au diagnostic, sont identiques à ceux de l’autogreffe d’emblée.

La limite d’âge au-delà de laquelle les patients ne relèvent plus du traitement intensif mais du traitement standard varie selon les équipes.

Elle est souvent fixée à 65 ans, mais certains estiment que l’autogreffe doit être discutée chez des patients jusqu’à 75 ans voire au-delà.

Des progrès ont été accomplis dans la procédure d’autogreffe et les critères de réponse ont été clarifiés.

Les cellules souches hématopoïétiques du sang périphérique (CSP) constituent maintenant le greffon de référence, du fait de leur moindre contamination par les cellules tumorales et d’une prise de greffe plus rapide.

Le conditionnement par le melphalan seul, à la posologie de 200 mg/m2, est le plus habituel.

Dans un essai de l’IFM, il s’est avéré moins toxique sur le plan hématologique et digestif (mucite) et au moins aussi efficace que l’association melphalan 140 mg/m2 et irradiation corporelle totale (8 Gy).

Deux études ont concerné les résultats de l’autogreffe de CSH chez des patients présentant une insuffisance rénale.

L’insuffisance rénale n’influe pas sur la qualité de la collecte de CSH et la prise de greffe.

Les décès toxiques sont plus fréquents dans l’étude comportant une procédure de double autogreffe, à hauteur de 6 % à la première et 13 % à la seconde autogreffe. Un conditionnement par le melphalan à 140 mg/m2 paraît préférable au melphalan 200 mg/m2.

Globalement, l’existence d’une insuffisance rénale ne constitue pas en soi un critère d’exclusion à l’autogreffe, même si celle-ci doit être fortement discutée chez des patients en mauvais état général avec une insuffisance rénale sévère (créatinine > 50 mg/L).

À ce jour, on peut considérer le traitement de référence du MM du sujet jeune comme représenté par une ou deux autogreffe(s) de CSP avec un conditionnement par le melphalan à forte posologie.

Si les patients sont correctement sélectionnés, les décès d’origine toxique sont rares (1 à 3 %) avec des taux de rémission complète de l’ordre de 30 % après une autogreffe, 50 % après deux autogreffes, et une survie médiane supérieure à 5 ans, soit 2 à 3 ans supérieure à celle observée après traitement conventionnel.

La réalisation d’une allogreffe CSH avec un conditionnement myéloablatif et un donneur familial HLA identique reste très controversée, 10 ans après la publication de l’étude princeps du groupe européen (European Bone Marrow Transplantation Group, EBMT).

Même si les résultats se sont améliorés dans la deuxième partie des années 1990, avec une réduction de la mortalité infectieuse et des pneumopathies interstitielles, les décès liés à la greffe restent à hauteur de 21 % à 6 mois et 30 % à 2 ans dans la dernière étude de l’EBMT.

Une réponse complète est obtenue chez environ 50 % des patients.

Les survies actuarielles à 4 et 10 ans, pour la période la plus récente (1994-1998), sont respectivement de 50 et 18 %.

* Améliorer les résultats des traitements intensifs actuels :

+ Vers l’identification des patients en échec aux traitements intensifs actuels :

De précieuses informations pronostiques ont été obtenues par la cytogénétique appliquée à de grandes séries de patients recevant un traitement intensif.

L’anomalie -13/13q-, détectée par cytogénétique conventionnelle ou mieux par FISH, est assortie d’un mauvais pronostic.

Dans une étude sur 1 000 patients, l’anomalie -13q/13q- réduisait, au terme de 5 ans, la survie sans progression de 20 à 0 % et la survie globale de 44 à 16 %.

À l’inverse, une rémission complète persistante était observée chez 52 % des patients sans -13/13q-, à b2m et CRP basses et avec un traitement précédant l’intensification inférieur à 12 mois.

Dans une série de l’IFM, les patients avec -13/13q- et une b2m ³ 2,5 mg/L avaient une survie médiane de seulement 25 mois.

Dans une autre série, un sousgroupe de 22 patients avec une translocation t(4 ; 14)(p16 ; q32) avait une survie médiane de 33 mois.

Ces patients en échec sont candidats à des traitements innovants.

+ Améliorer les résultats de l’autogreffe :

La supériorité d’un traitement comportant deux autogreffes consécutives par rapport à une seule autogreffe, au moins pour certains patients âgés de moins de 60 ans, vient d’être rapportée dans un essai thérapeutique français(3).

Des progrès pourraient venir également d’autogreffes à conditionnement renforcé, de type melphalan 220 mg/m2, seul ou avec un anticorps monoclonal anti-IL 6.

Quasiment tous les patients rechutent après l’autogreffe.

Un traitement d’entretien serait en théorie intéressant pour maintenir ou atteindre un état de rémission complète.

Une seule étude randomisée a utilisé l’interféron alpha en traitement d’entretien après autogreffe, sans démonstration d’un bénéfice.

L’immunothérapie utilisant des cellules dendritiques et l’idiotype comme antigène spécifique de tumeur est faisable et bien tolérée, mais son intérêt clinique réel n’a pas été démontré.

Le groupe de l’Arkansas a recours à la polychimiothérapie DCEP (dexaméthasone, cyclophosphamide, étoposide, cisplatine) avec une amélioration possible de la survie sans progression et de la survie globale.

Les bisphosphonates et le thalidomide, seuls ou associés, sont également des candidats potentiels pour le traitement d’entretien.

+ Extension du traitement intensif à des patients plus âgés :

Le groupe de l’Arkansas a comparé les résultats de la double autogreffe chez 49 patients d’âge supérieur à 65 ans et 49 patients plus jeunes appariés sur les facteurs pronostiques.

Aucune différence n’a été observée sur l’ensemble des paramètres du traitement intensif : qualité de la collecte de CSP, décès ou toxicité de grade 3/4 liés à la procédure, fréquence de réalisation de la seconde autogreffe, médiane de survie sans progression et de survie globale.

Dans cette étude, l’âge ne constituait pas un facteur pronostique, et les auteurs concluaient qu’il ne devait pas, par lui-même, faire exclure les patients d’un schéma de traitement intensif.

Le groupe de Turin a adapté le traitement intensif aux patients plus âgés, avec une procédure comportant deux ou trois séquences de melphalan 100 mg/m2.

L’évolution de 71 patients âgés de 55 à 75 ans a été comparée à celle de 71 patients appariés recevant la chimiothérapie conventionnelle MP.

Le schéma melphalan 100 mg/m2 s’est avéré faisable et bien toléré, sans décès toxique.

Il s’est montré supérieur à la chimiothérapie MP en termes de taux de rémission complète (47 % versus 5 %), de survie sans progression (médiane 34 versus 18 mois) et de survie globale (56 versus 48 mois).

Une autre approche pour réduire la morbidité de l’autogreffe pourrait être représentée par l’expansion ex vivo des progéniteurs hématopoïétiques CD34+.

+ Allogreffes avec conditionnement non myéloablatif :

L’effet « greffe contre myélome » a été maintenant démontré et les transfusions de lymphocytes du donneur peuvent être efficaces en cas de rechute après allogreffe.

L’avenir est sans doute aux allogreffes avec conditionnement non myéloablatif (le terme le plus juste serait en fait celui d’immunothérapie par greffe allogénique sans myéloablation) ou T déplétées avec infusions de lymphocytes du donneur.

Ces traitements n’en sont toutefois qu’à une phase préliminaire de développement, appliqués à des patients au diagnostic avec des critères de très mauvais pronostic ou lors de la rechute, la réaction de greffon contre l’hôte restant une complication significative.

Certains protocoles actuels utilisent une première autogreffe délivrée à titre de réduction tumorale, suivie d’une allogreffe à conditionnement non myéloablatif.

C - TRAITEMENT PAR LES BISPHOSPHONATES :

Les années 1990 ont été celles de l’expertise de nombreux bisphosphonates, nul ne contestant aujourd’hui leur aptitude à réduire la fréquence des événements osseux au cours du MM.

L’efficacité et la bonne tolérance des bisphosphonates ont été affirmées dans plusieurs essais randomisés contre placebo, avec le clodronate (Clastobant, Lytost) par voie orale (à 1 600 et 2 400 mg/j) et le pamidronate (Arédiat) par voie intraveineuse (90 mg, en perfusion intraveineuse, toutes les 4 semaines).

L’acide zolédronique (Zométat) est au moins aussi efficace que le pamidronate.

Globalement, selon les études, les événements osseux (fractures, épisodes hypercalcémiques, indication de radiothérapie) sont réduits de 20 à 60 % par l’utilisation des bisphosphonates.

Le choix du bisphosphonate reste discuté, mais il y a maintenant un consensus sur la prescription, en association avec la chimiothérapie, dès le diagnostic dans le MM symptomatique, a priori de façon définitive.

Les études contre placebo ne font peut-être que clore une première étape de développement, puisque certains bisphosphonates possèdent, sans que le bénéfice clinique soit à ce jour établi, des effets antitumoraux in vitro, directs ou par l’intermédiaire d’une stimulation de certains lymphocytes T.

L’intérêt des bisphosphonates dans le MM asymptomatique à faible masse tumorale ne requérant pas de chimiothérapie est une question non résolue.

En théorie, leur prescription pourrait être justifiée, du fait de la précocité de l’hyperrésorption ostéoclastique et même de leur effet antitumoral potentiel.

L’analyse à long terme (médiane de suivi d’environ 9 ans) du protocole MRC VI du Medical Research Council britannique semble aller dans ce sens.

Dans ce protocole, 535 patients traités par polychimiothérapie (ABCM ou ABCMP) avaient reçu le clodronate ou un placebo.

Si, globalement, la survie n’était pas meilleure dans le groupe clodronate, l’analyse du sous-groupe de 153 patients sans fractures osseuses au diagnostic montrait un avantage de survie statistiquement significatif pour les patients recevant le clodronate (59 versus 37 mois).

Des approches alternatives ou complémentaires aux traitements par bisphosphonates sont à l’étude, consistant en particulier en l’intervention sur le système OPG/RANK-L.

Certaines de ces molécules pourraient à terme être associées aux bisphosphonates, pour un meilleur contrôle de l’ostéopathie.

D - TRAITEMENT PAR LE THALIDOMIDE :

Le thalidomide s’est récemment imposé comme un traitement efficace du MM. Chez des patients en rechute, cadre habituel de la prescription actuelle, 30 à 50 % des patients sont répondeurs.

Les résultats sont proches de ceux obtenus par le melphalan en première ligne de traitement, faisant du thalidomide, avec le traitement intensif, le progrès thérapeutique le plus significatif des trente dernières années.

Au rang des avantages du thalidomide, il faut aussi citer l’absence de toxicités rénale et hématologique significatives, favorable à l’association avec d’autres drogues.

Les associations avec la dexaméthasone ont été rapportées, avec des taux de réponse de l’ordre de 50 %.

Les réponses thérapeutiques sont rapides, observées dans les 2 mois chez 80 % des répondeurs, et presque toujours dans les 4 mois.

Elles vont de pair avec une amélioration de l’état général, une réduction des douleurs osseuses, de la consommation d’antalgiques, et une correction souvent franche et rapide de l’anémie. Posologie et durée de traitement optimales ne sont pas connues.

Les posologies utilisées ont varié entre 200 et 800 mg/j, mais la tendance actuelle est plutôt de prescrire 200 à 400 mg/j, et on sait qu’il existe des patients qui répondent aux faibles doses de 50 ou 100 mg/j.

Les mécanismes d’action du thalidomide restent imparfaitement connus, combinant une action directe sur la croissance du clone tumoral, des effets antiangiogéniques et immunomodulateurs, y compris sur des cellules myélomateuses résistantes à la chimiothérapie.

Le thalidomide est maintenant étudié à d’autres phases évolutives du MM.

Dans le MM indolent, il obtient, à des posologies de 200 à 800 mg/j, 38 % de réponses partielles.

En association avec la dexaméthasone dans le MM au diagnostic, le taux de réponses partielles s’élève à 77 %, ce qui en fait un équivalent oral de la polychimiothérapie VAD (vincristine, adriamycine, dexaméthasone).

E - TRAITEMENTS INNOVANTS :

Diverses molécules, exprimées à la surface des cellules myélomateuses, ont été considérées comme des cibles potentielles dans le cadre d’une immunothérapie passive (CD20, CD38, CD54, CD138, HM1.24) mais plusieurs de ces antigènes sont exprimés dans des tissus sains.

Les plasmocytes malins n’expriment CD20 que chez environ 20 % des patients, ce qui limite l’intérêt thérapeutique des anticorps monoclonaux anti-CD20 (rituximab).

Dans des études préliminaires, comprenant des nombres limités de patients, une réponse partielle ou une stabilisation a été obtenue, chez certains patients dont les plasmocytes étaient positifs pour le CD20.

L’idiotype de la protéine monoclonale est l’antigène spécifique de tumeur qui a été le plus considéré dans les essais de vaccination.

Les vaccins, administrés à des phases évolutives variables de l’hémopathie, ont utilisé parfois l’idiotype seul, mais plus souvent porté par la protéine KLH ou introduit dans des cellules dendritiques, avec ou sans association à un facteur de croissance (GM-CSF, IL 2).

Ils ont été bien tolérés, à l’occasion suivis de réponses immunes T prolifératives spécifiques de l’idiotype, mais leur réel bénéfice clinique reste à établir.

Dans ce domaine, des progrès sont à accomplir dans une meilleure caractérisation des réponses immunologiques, et peut-être avec la conception de nouveaux vaccins à acide désoxyribonucléique (ADN).

Après stimulation par des cellules dendritiques portant l’idiotype tumoral, il est possible de générer et d’expandre ex vivo des cellules T autologues spécifiques de la tumeur.

Une telle immunisation pourrait être appliquée à des cellules mononucléées de donneur sain, alternative à la technique d’immunisation in vivo des donneurs qui a permis le transfert lors de l’allogreffe d’une immunité T spécifique.

Les protocoles de thérapie génique, presque toujours en phase préclinique, cherchent surtout à améliorer le transfert de gène, avec des vecteurs viraux (rétrovirus, adénovirus) ou non viraux.

Des approches de type gène-suicide, avec la thymidine kinase du virus herpès simplex, ont été explorées sur des cellules en lignées et des souris SCID, ainsi que pour la purge in vitro des cellules myélomateuses.

Dans un protocole clinique, le transfert par vecteur adénoviral du gène de l’IL 2 dans une tumeur plasmocytaire a pu être affirmé, mais sans effet clinique sur la lésion.

Comme le thalidomide, les molécules innovantes en cours d’investigation ciblent les cellules tumorales et l’environnement médullaire.

Le trioxyde d’arsenic réduit la prolifération et induit l’apoptose des cellules myélomateuses, et ses effets in vitro sont renforcés par l’acide ascorbique.

Dans une étude très limitée, menée chez 14 patients atteints d’un MM réfractaire, trois patients ont obtenu une réponse, avec une tolérance considérée comme acceptable.

Une classe thérapeutique prometteuse est représentée par les analogues du thalidomide, qui comprennent les inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 inhibant le tumor necrosis factor (TNF)a (selected cytokine inhibitory drugs ou SelCIDs) et les molécules stimulant la prolifération lymphocytaire, avec production d’IL 2 et d’interféron c (immunomodulary drugs ou IMiDs).

Le premier IMiD disponible en clinique sera le Revimidt (anciennement CC 5013), médicament administré par voie orale.

Dans l’étude de phase I, qui concernait des patients en rechute et réfractaires, 17 (71 %) et 7 (30 %) des 24 patients traités ont obtenu respectivement une réduction de plus de 25 % et 50 % de la protéine monoclonale, les réponses pouvant s’observer chez des patients antérieurement exposés au thalidomide.

Le MM est un bon candidat au traitement par les inhibiteurs du protéasome.

Le protéasome est une enzyme complexe, formée de nombreuses sous-unités protéiques, qui reconnaît et détruit les protéines marquées par une autre molécule, l’ubiquitine.

La voie dite « ubiquitine-protéasome » est un système protéolytique majeur présent dans de nombreux types cellulaires, dégradant par exemple des facteurs de transcription, des enzymes et des protéines régulatrices du cycle cellulaire.

Le bortezomid (anciennement PS-341, Velcadet) est un inhibiteur spécifique et puissant du protéasome qui réduit la prolifération et induit l’apoptose des cellules myélomateuses, diminue l’adhérence des cellules malignes à l’environnement médullaire et l’activation délétère de NF-jB, et a des effets antiangiogéniques.

Le schéma thérapeutique actuel utilise le bortezomid par voie intraveineuse aux jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de 21 jours, jusqu’à huit cycles.

Les premiers résultats cliniques disponibles font état, chez des patients atteints d’un MM réfractaire, d’un taux de réponse ou de stabilisation de l’hémopathie de 68 %, avec 32 % de réponses au moins partielles (réduction de plus de 50 % de la protéine monoclonale) et 13 % de réponses complètes ou quasi complètes.

Ces résultats sont très encourageants, d’autant qu’ils sont obtenus chez des patients en phase très avancée du MM, souvent greffés et ayant reçu du thalidomide, et que le bortezomid ne fait sans doute qu’inaugurer une nouvelle classe thérapeutique.

Même s’il est encore tôt pour se prononcer, on ne peut exclure que ces molécules modifient en profondeur le traitement du MM.

Évolution sous traitement :

A - DÉFINITION DE LA RÉPONSE. NOTION DE PHASE DE PLATEAU. RECHUTES :

L’évolution du MM symptomatique ne se conçoit que traitée.

La réponse thérapeutique est jugée sur la disparition des signes cliniques et la réduction des anomalies biologiques, en particulier du taux de la protéine monoclonale sérique et/ou urinaire (critère usuel de réponse).

La réponse complète se définit par la normalisation de la moelle osseuse et la disparition du composant monoclonal.

Les patients répondeurs atteignent une phase d’indolence de la maladie, dite « phase de plateau », à des niveaux divers de masse tumorale, pendant laquelle la poursuite des alkylants est inutile voire préjudiciable (accroissement du risque de syndrome myélodysplasique secondaire).

La « phase de plateau » correspond à une diminution de l’activité proliférante de la tumeur.

De durée variable, en moyenne 1 année pour la première phase de plateau, elle est inévitablement suivie d’une rechute, justifiant la reprise de la chimiothérapie. Une à trois rechutes séparent le plus souvent le diagnostic du décès avec, à chaque reprise évolutive, des réponses plus rares (chimiorésistance) et plus courtes, la dégradation de l’état osseux et la multiplication des complications.

B - SURVIE :

Avec les drogues dont nous disposons, les réponses sont inconstantes.

Sous traitement conventionnel, le taux de réponse au traitement initial est d’environ 50 %, contre 80 % avec le traitement intensif.

La réponse complète est rare avec le traitement standard (moins de 5 %), plus fréquente avec le traitement intensif (30 à 50 %).

C’est là que réside la supériorité de l’intensification, car les patients qui obtiennent une réponse complète ont une survie plus longue.

Le MM est une affection hétérogène, avec des survies allant de quelques jours à plus de 10 ans (2 à 4 % des cas avec le traitement conventionnel).

Dans les séries hospitalières, la médiane de survie est d’environ 36 mois avec le traitement conventionnel et 60 mois avec le traitement intensif.

En 2002, le myélome reste une maladie presque toujours non curable.

Le terme de guérison peut être avancé avec prudence chez de rares patients allogreffés.

Les traitements intensifs avec autogreffe de CSP les plus récents, utilisés chez des patients n’ayant pas de facteurs pronostiques défavorables, pourraient permettre des survies très prolongées confinant peut-être à la guérison.

Beaucoup d’espoir est mis dans les analogues du thalidomide et les inhibiteurs du protéasome mais leur impact réel sur l’avolution du MM n’est pas à ce jour connu.

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