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Hématologie
Mutations et polymorphismes génétiques associés aux thromboses (Suite)
Cours d'hématologie
 


 

Polymorphismes génétiques d’autres protéines de la coagulation :

A - FIBRINOGÈNE :

Le fibrinogène circulant (2-4 g/L) est constitué d’un dimère de trois chaînes polypeptidiques Aa, Bb et c.

Les chaînes a et b sont clivées par la thrombine qui libère les fibrinopeptides A et B et expose les sites de polymérisation de la fibrine.

Les trois chaînes sont codées par des gènes séparés regroupés dans une zone de 50 kb située sur le chromosome 4.

Les gènes codant les chaînes a, b et c comportent respectivement 5, 8 et 10 exons qui s’étendent sur plus de 8, 8 et 10 kb.

Les trois chaînes sont synthétisées séparément dans les hépatocytes, puis assemblées avant la sécrétion.

La synthèse de la chaîne Bb est l’étape qui limite la production de la protéine.

Des mutations affectant la production de cette chaîne peuvent donc modifier le taux de fibrinogène circulant.

L’expression du gène de la chaîne b est sous la dépendance de plusieurs facteurs de transcription qui possèdent des sites de liaison dans la région proximale du promoteur.

Le contrôle de la transcription de ce gène est complexe, les facteurs de transcription agissant de façon coopérative, en contrôlant à la fois la sécrétion basale et la sécrétion induite par l’IL6.

L’expression du gène, particulièrement en phase d’inflammation, est influencée par les hormones stéroïdes.

La région du gène du fibrinogène b, située entre -2900 et -1500, est impliquée dans l’expression hormonodépendante.

Des anomalies qualitatives du fibrinogène peuvent être diagnostiquées en associant les techniques chronométriques et immunologiques de dosage de la molécule. Des dysfibrinogénémies constitutionnelles ont été décrites dans quelques familles. Environ 250 cas ont été rapportés.

La plus grande partie d’entre eux est asymptomatique, une tendance hémorragique est décrite chez 28 %, une tendance thrombotique chez 18 %, et l’association des deux chez 2 % des patients.

Les dysfonctionnements mis en évidence sont, dans 71 % des cas des anomalies de polymérisation, dans 37 % des cas des anomalies de libération des fibrinopeptides, dans 6 % des cas des anomalies de stabilisation de la fibrine.

L’analyse des gènes a permis d’identifier les mutations causales chez plusieurs malades.

Les dysfibrinogénémies sont des facteurs de risque de thrombose peu fréquents, retrouvés chez moins de 1 % des patients atteints de thrombophilie veineuse.

Le fibrinogène est, sans ambiguïté, un facteur de risque vasculaire.

Les mécanismes par lesquels il pourrait intervenir dans la constitution des thromboses artérielles restent à préciser.

Plusieurs polymorphismes de restriction des gènes codant les différentes chaînes du fibrinogène ont été mis en évidence.

Ils expliquent globalement entre 1 et 15 % de la variabilité totale du taux de fibrinogène plasmatique dans la population générale.

Dans la région flanquante en 5’ du gène b, deux polymorphismes communs (- 148 C->T et - 455 G->A) influencent cette concentration.

Le taux de fibrinogène plasmatique est aussi dépendant de facteurs environnementaux.

La réaction inflammatoire l’augmente rapidement et fortement.

La prise de contraceptif oral, la grossesse et la ménopause, l’âge, l’obésité le modifient.

L’influence du tabac est particulièrement importante.

Une réponse inflammatoire chronique à l’usage du tabac serait à l’origine de l’augmentation du taux de fibrinogène observée.

Ce mécanisme expliquerait en grande partie l’existence de la relation forte tabagisme-infarctus du myocarde.

Les résultats d’études de cohortes disponibles à ce jour montrent que la concentration de fibrinogène est associée positivement au risque cardiovasculaire.

Dans une étude anglaise d’envergure (Northwick Park Heart Study [NPHS], 1 511 hommes étudiés), une élévation d’une déviation standard du fibrinogène plasmatique (environ 0,6 g/L) est associée à une augmentation de 84 % du risque d’infarctus du myocarde survenant dans les 5 ans dans une population masculine d’âge moyen.

Les résultats d’autres études confirment le rôle potentiel du taux de fibrinogène en tant que facteur de risque d’infarctus du myocarde, de cardiopathie ischémique et d’accident vasculaire cérébral.

L’hypothèse d’une implication du génotype du fibrinogène b dans la survenue de thromboses artérielles a été testée dans une vingtaine d’études de tailles très variées.

Les résultats des grandes études publiées ne sont pas en faveur d’une modulation de la pathologie artérielle par ces polymorphismes.

En particulier, aucune implication du polymorphisme - 455 G/A n’a pu être mise en évidence dans l’étude ECTIM, dans la Copenhagen City Heart Study (étude prospective de la maladie cardiaque ischémique) et dans deux autres études de grande envergure.

L’allèle BCII du fibrinogène b, qui est associé à des taux forts de fibrinogène, a été rattaché de façon cohérente au risque d’artérite des membres inférieurs dans une étude cas-témoins.

S’il est probable que le génotype du fibrinogène b contribue à définir un profil individuel de risque artériel et d’infarctus du myocarde, cet effet est en fait difficile à quantifier compte tenu des nombreuses interactions gènesenvironnement existantes.

Dans la chaîne a du fibrinogène, existe un polymorphisme (Thr 312 Ala) qui est localisé dans une région impliquée dans l’interaction fibrinogène/facteur XIII et qui influence effectivement la structure du caillot.

Dans l’étude ECTIM, aucune influence de ce polymorphisme n’a été mise en évidence.

Dans une étude de l’accident vasculaire cérébral, le polymorphisme en 312 a un effet statistiquement significatif sur la survie des malades.

Selon la même équipe, cette mutation pourrait moduler le risque d’embolie pulmonaire.

Les résultats de ces études princeps demandent à être confirmés dans des travaux de plus grande envergure.

B - FACTEUR VII :

Le facteur VII est une protéine vitamine K-dépendante d’origine hépatocytaire, de masse moléculaire 48 kDa, qui circule dans le sang sous forme monocaténaire inactive, à la concentration moyenne de 450 µg/L.

Cette protéine monocaténaire comporte un domaine GLA, deux domaines EGF et un domaine sérine protéase.

Le facteur VIIa, actif, est généré par protéolyse limitée du facteur VII par les facteurs IXa, Xa ou XIIa.

Il existe une régulation positive en feedback au niveau transcriptionnel par le F1+2, produit d’activation de la prothrombine par le facteur Xa.

Le facteur VIIa est actif sous forme d’un complexe facteur VIIa-facteur tissulaire qui initie la coagulation par protéolyse limitée des facteurs IX et X.

Le gène du facteur VII, situé sur le chromosome 13, s’étend sur 13 kb.

Il comporte cinq sites polymorphiques qui peuvent expliquer 30 % de la variation de la concentration plasmatique de la protéine.

Une insertion de dix nucléotides, localisée dans la région promotrice (-323), est en déséquilibre de liaison avec une mutation ponctuelle (Arg 353 Gln) de la région codante.

Trois autres polymorphismes sont localisés respectivement en position - 401 (G/T), - 402 (G/A) et dans une région hypervariable de l’intron 7, HVR4.

Le taux de facteur VII plasmatique pourrait être associé positivement au risque cardiovasculaire.

Chez les patients de la NPHS, une élévation d’une déviation standard de l’activité coagulante du facteur VII (facteur VIIc) est associée à une augmentation de 54 % du risque d’infarctus du myocarde survenant dans les 5 ans chez les hommes de 55-64 ans.

Cependant, dans d’autres études, cette association n’a pas été confirmée.

En fait, les difficultés d’interprétation proviennent de la nature des méthodes de dosage utilisées.

Des études transversales récentes ont montré l’existence d’une corrélation positive entre l’activité du facteur VII et les taux sériques de cholestérol total et de triglycérides.

Ceci pourrait expliquer en partie le lien qui existe entre hypertriglycéridémie et thrombose artérielle.

Le déterminisme génétique des taux de facteur VII et de l’association triglycérides-facteur VII a été bien démontré dans une étude effectuée sur 215 paires de jumeaux.

Le polymorphisme en - 353 serait à l’origine de cette association.

Les polymorphismes en - 401 et - 402 influencent l’activité transcriptionnelle du promoteur et la concentration de facteur VII circulant.

L’implication des polymorphismes du gène du facteur VII dans la maladie coronarienne est incertaine.

Plusieurs études qui se sont intéressées à des populations relativement hétérogènes sur le plan clinique ont apporté des résultats contradictoires.

Les résultats d’un travail très récent suggèrent néanmoins que les polymorphismes de la région HVR4, en - 323 et en 353 (qui n’ont aucune influence sur le développement des lésions athéromateuses) pourraient avoir un rôle significatif dans la survenue d’infarctus du myocarde chez les coronariens.

L’influence du génotype du facteur VII sur la survenue d’accident vasculaire cérébral a été étudiée dans un groupe de 317 patients. Aucune relation significative n’a été mise en évidence.

C - FACTEUR XIII :

Le facteur XIII est une transamidase tétramérique de 320 kDa qui comporte deux sous-unités A et deux sous-unités B.

Après clivage par la thrombine entre les résidus en positions 37 et 38 de la sousunité A, le facteur XIIIa catalyse la formation de liaisons e (cglutamyl) lysine covalentes entre les chaînes des monomères de fibrine qui augmentent la résistance mécanique du caillot.

Le gène codant la sous-unité A du facteur XIII, situé sur le chromosome 1, s’étend sur plus de 160 kb.

Il existe quatre polymorphismes communs des régions codantes de ce gène qui induisent les transformations Val 34 Leu, Pro 564 Leu, Val 650 Ile et Glu 651 Gln.

Le polymorphisme Val 34 Leu, qui modifie un acide aminé très proche du site d’activation du facteur XIII par la thrombine, pourrait être un nouveau facteur modulateur du risque thrombotique.

Ainsi, l’allèle Leu serait protecteur de la survenue d’infarctus du myocarde (OR 0,68, p = 0,004) chez les coronariens.

Dans la même population, aucun effet n’a été mis en évidence pour les variations de séquence en 564, 650 et 651.

L’allèle Leu pourrait, d’autre part, être facteur de risque d’hémorragie cérébrale primitive (p = 0,05).

Ces résultats demandent à être confirmés.

Il a été démontré in vitro que le facteur XIII porteur de Leu est plus rapidement activé et aussi dégradé par la thrombine, ce qui peut expliquer la réduction d’efficacité de la protéine vis-à-vis de la stabilisation du caillot.

L’implication du polymorphisme en 34 dans la survenue de thrombose veineuse n’est pas établie avec certitude.

Une métaanalyse effectuée d’après les résultats de six études cas-contrôle récentes ne permet pas d’exclure un effet protecteur faible de l’allèle Leu.

Polymorphismes génétiques des protéines de la fibrinolyse :

A - INHIBITEUR DE L’ACTIVATEUR DU PLASMINOGÈNE :

Le PAI-1 est un inhibiteur rapide et spécifique du t-PA et de l’urokinase appartenant à la superfamille des serpines.

Le PAI-1 est une glycoprotéine de masse moléculaire 50 kDa comportant 379 AA.

Son site actif est localisé en C terminal au niveau d’une structure en boucle comprenant une liaison Arg 346-Met 347. Le PAI-1 est produit par la cellule endothéliale et l’hépatocyte, et est contenu dans les plaquettes.

La contribution relative de ces trois sources à l’activité PAI-1 plasmatique n’est pas établie avec certitude.

Le PAI-1 circulant, présent à la concentration moyenne de 50 ng/mL, existe pour partie sous forme latente, pour partie sous forme active liée à la vitronectine.

La concentration de PAI-1 est le déterminant majeur de l’activité fibrinolytique plasmatique.

Le PAI-1 forme rapidement, avec la protéase cible, un complexe inactif initialement réversible qui devient irréversible après scission de la liaison Arg 346-Met 347 et libération d’un peptide de 33 AA.

La concentration circulante de PAI-1 est très variable.

Elle est extrêmement influencée par des facteurs environnementaux. Ainsi, le syndrome d’insulinorésistance et l’inflammation sont à l’origine de fortes augmentations du PAI-1 circulant.

Dans une étude française familiale récente concernant des sujets sains, il a été clairement démontré que la concentration plasmatique du PAI-1 était largement dépendante du syndrome d’insulinorésistance (qui expliquait 49 % de la variance chez les hommes).

De fortes concentrations de PAI-1 sont associées à des désordres thrombotiques variés : le PAI-1 est impliqué dans la pathologie coronarienne ; les concentrations plasmatiques de PAI-1 sont corrélées à l’étendue de l’athérosclérose de la paroi vasculaire ; elles sont associées au risque d’événements coronariens chez les patients souffrant d’angine de poitrine.

La régulation du métabolisme du PAI-1 fait intervenir de nombreux agents tels que le tumor necrosis factor (TNF), l’IL1, le transforming growth factor (TGF)b, les liposaccharides, les hormones glucocorticoïdes, les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et l’insuline.

Une part importante de cette régulation est effectuée au niveau post-transcriptionnel.

Les effets des cytokines passent probablement par la modulation de la transcription du gène.

Le gène du PAI-1, situé sur le chromosome 7, s’étend sur 16 kb. Huit polymorphismes ont été mis en évidence : un polymorphisme de restriction Hind III, deux minisatellites de type CA (l’un dans le promoteur, l’autre dans l’intron 4), un polymorphisme d’insertion (5G)/délétion (4G) en position - 675 du promoteur, deux substitutions G/A en positions - 844 et + 9785, une substitution T/G en + 11053 et une délétion de neuf nucléotides entre + 11320 et + 11345.

Dans plusieurs études, une association significative du polymorphisme 4G/5G à la concentration plasmatique du PAI-1 a été démontrée.

En revanche, en ce qui concerne l’association à la pathologie coronarienne, les résultats sont contradictoires.

Dans plusieurs études de taille relativement modeste, une association significative a été mise en évidence. Par ailleurs, dans trois études de grande taille (ECTIM, PHS et SMILE), aucune relation génotype/phénotype (infarctus du myocarde) n’a été objectivée.

Dans une quatrième, le génotype 4G/4G a été associé significativement à la maladie coronarienne (OR 1,3).

Enfin, une méta-analyse suggère une association significative (mais faible) de ce génotype à l’infarctus du myocarde.

Le polymorphisme 4G/5G pourrait jouer un rôle en pathologie thrombotique veineuse.

En effet, 4G/5G pourrait être un facteur modulateur du risque thrombotique chez les sujets porteurs d’anomalies responsables de thrombose, héréditaires (déficit en PS, facteur V Leiden...) ou acquises (anticorps antiphospholipides).

Très curieusement, il a été rapporté récemment que l’allèle 4G pourrait avoir un effet protecteur vis-à-vis de l’accident vasculaire cérébral ischémique.

Cet effet inattendu passerait par une inhibition d’une fonction de la plasmine indépendante de sa fonction fibrinolytique.

Les autres polymorphismes n’ont pas, à ce jour, d’effet démontré.

B - ACTIVATEUR TISSULAIRE DU PLASMINOGÈNE :

Le t-PA est une sérine protéase de 70 kDa comportant 527 AA, présente en très faible concentration dans le plasma, liée pour 80 % à son inhibiteur spécifique, le PAI-1.

Le t-PA est libéré à partir de la cellule endothéliale vasculaire stimulée.

Le site actif se situe à l’extrémité C terminale (His 322, Asp 371, Ser 478) de la molécule.

Le t-PA transforme le plasminogène en plasmine, enzyme majeure du système fibrinolytique.

L’efficacité catalytique du t-PA est grandement majorée en présence de fibrine.

Pendant de longues années, on a considéré que l’hypofibrinolyse par anomalie de libération du t-PA pouvait favoriser la survenue de thrombose.

À la lumière des travaux les plus récents, il apparaît que, à l’inverse, ce sont les augmentations de la concentration plasmatique du t-PA (qui reflètent en fait les augmentations de concentration du complexe PAI-1-t-PA) qui sont des marqueurs de risque coronarien.

Ainsi, dans deux grandes études prospectives portant respectivement sur des sujets sains et des sujets coronariens (PHS et ECAT), les sujets ayant des concentrations plasmatiques de t-PA augmentées ont un risque relatif d’infarctus du myocarde accru.

Les variations du t-PA sont largement influencées par le syndrome d’insulinorésistance et l’inflammation.

Le gène du t-PA, situé sur le chromosome 8, comporte 14 exons. Plusieurs polymorphismes ont été mis en évidence.

L’un d’entre eux, dans l’intron h, est un polymorphisme d’insertion/délétion d’une séquence Alu.

L’implication de ce polymorphisme dans la maladie cardiovasculaire a fait l’objet de trois études récentes : aucune association n’a été mise en évidence dans la PHS.

Les résultats de deux études cas-témoins européennes sont contradictoires.

Polymorphismes des glycoprotéines de membrane plaquettaire :

Le bon fonctionnement des plaquettes est dépendant de la présence des glycoprotéines de membrane, en particulier des GP IIb-IIIa (intégrine aIIbb3) (80 000 récepteurs en moyenne par plaquette) et Ib-IX-V (25 000 récepteurs par plaquette), qui jouent un rôle fondamental dans le déclenchement des processus d’adhésion et d’agrégation plaquettaire.

Ainsi, un mécanisme essentiel à l’origine du processus d’adhésion est la liaison de GP Ib-IX-V au facteur Willebrand fixé au sous-endothélium des vaisseaux lésés.

Le déclenchement de ce processus va conduire à l’activation des plaquettes au cours de laquelle la conformation du récepteur IIb- IIIa va être modifiée.

Lorsque les forces de cisaillement sont élevées, IIb-IIIa va alors lier le facteur Willebrand, et par cette liaison, induire l’agrégation.

Lorsque les forces de cisaillement sont faibles, l’agrégation implique préférentiellement la liaison de IIb-IIIa au fibrinogène.

Certaines glycoprotéines de la surface plaquettaire sont médiateurs d’interactions directes plaquettes/collagène.

Les plus importantes d’entre elles sont le complexe GP Ia-IIa (intégrine a2b1 ou VLA2) (1 000 à 3 000 récepteurs par plaquette) et la GP VI.

De nombreux polymorphismes des gènes qui codent pour ces glycoprotéines ont été identifiés.

Certains d’entre eux pourraient être significativement associés à la survenue de thrombose.

A - GP IIB-IIIA :

GP IIb est une protéine de 150 kDa qui s’associe à la GP IIIa, polypeptide de 90 kDa.

Les gènes qui codent pour ces deux glycoprotéines sont situés sur le chromosome 17.

De nombreux polymorphismes de ces gènes ont été identifiés.

Un polymorphisme commun de GP IIIa est une mutation ponctuelle qui induit la transformation Pro 33 Leu.

L’allèle Leu (PLA1) est présent chez 85 % des Européens et l’allèle Leu (PLA2) chez 15 %.

L’influence de l’allèle PLA2 en pathologie cardiovasculaire a fait l’objet de multiples travaux.

Dans une petite étude cas-témoins (71 patients/68 témoins) publiée en 1996, Weiss et al avaient rapporté une surreprésentation de l’allèle PLA2 chez les malades.

Le risque relatif de maladie coronaire associé à la présence de cet allèle était de 2,8 pour l’ensemble de la population et de 6,2 pour les sujets de moins de 60 ans.

Dans les années suivantes, nombre d’études, et en particulier PHS et ECTIM, ont apporté des résultats négatifs (tous âges confondus et par tranches d’âge).

Les résultats d’une étude de cohorte et d’une étude cas-témoins font exception.

Dans la première, Carter et al ont montré une surreprésentation de PLA2 dans un petit groupe de sujets jeunes ayant souffert d’infarctus du myocarde et dans la seconde, qui concernait une population similaire de 200 patients, PLA2 était surreprésenté chez les sujets fumeurs ayant souffert d’un infarctus du myocarde précoce.

Dans quatre études majeures (incluant la PHS), PLA2 n’est pas significativement associé à un accident vasculaire cérébral.

B - GP IB-IX-V :

Le complexe GP Ib-IX-V comporte quatre protéines : GP Iba, protéine de 140 kDa, liée par liaison disulfure à GP Ibb, protéine de 25 kDa. Ces deux protéines sont associées par des liaisons non covalentes à GP IX (17 kDa) et GP V (82 kDa).

Le site de liaison du facteur Willebrand est situé sur GP Iba.

Les gènes codant pour ces quatre protéines ont été localisés respectivement sur les chromosomes 17, 22, 3 et 3. Plusieurs publications récentes s’intéressent à trois polymorphismes du gène de GP Iba :

– un polymorphisme de taille lié à la présence d’un nombre variable de tandem repeats (VNTR) de 39 pb codant pour 13 AA de la région glycosylée (cette région placerait la zone de liaison des ligands à distance adéquate de la surface plaquettaire) ;

– une substitution C/T responsable du remplacement de la thréonine en 145 par une méthionine, associée au système d’alloantigènes HPA2, en déséquilibre de liaison avec le polymorphisme de VNTR ;

– une mutation ponctuelle - 5C/T qui pourrait influencer le degré d’expression du récepteur à la surface plaquettaire compte tenu de sa position.

Les résultats d’une première étude cas-témoins de petite taille démontraient l’implication du polymorphisme de VNTR/Met 145 Thr dans la maladie coronarienne et cérébrovasculaire.

Les résultats d’une seconde étude cas-témoins concernant des sujets jeunes survivants d’un infarctus du myocarde ne confirment pas les données précédentes.

Aucune implication du polymorphisme en - 5 n'a été mise en évidence dans ce contexte clinique.

C - GP IA-IIA :

Le récepteur du collagène comporte deux sous-unités polypeptidiques, a2 de 167 kDa et b1 de 130 kDa.

Il existe une grande variabilité individuelle de la densité du récepteur à la surface des plaquettes, associée à une variabilité importante de la réponse au collagène.

Cette variabilité est génétiquement déterminée, en particulier par le polymorphisme silencieux 807C/T.

Une dizaine d’études se sont intéressées à l’implication clinique de ce polymorphisme.

Dans quelques études, l’allèle T est surreprésenté chez les sujets ayant souffert d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral.

Dans d’autres études, aucun effet n’a pu être démontré.

Hyperhomocystéinémie : facteur de risque artériel et veineux

L’homocystéine n’est pas une protéine de la coagulation, mais l’hyperhomocystéinémie est un facteur perturbateur potentiel du système de la coagulation qui favorise la survenue des thromboses.

1- Biochimie :

L’homocystéine est un AA sulfhydrilé dérivé de la méthionine.

Elle peut être transformée dans la cellule, soit en méthionine par méthylation, soit en cystéine par transsulfuration. Il existe deux voies de méthylation.

La première est catalysée par la méthionine synthase, et le groupe méthyl est fourni par le méthyltétrahydrofolate.

La cobalamine est un cofacteur de cette voie.

La régénération du méthyltétrahydrofolate fait intervenir la méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR).

Dans la seconde, la bétaïne est le donneur de méthyle et la réaction est catalysée par la bétaïnehomocystéine méthyltransférase.

La transsulfuration fait intervenir la cystathionine-b-synthase qui transforme l’homocystéine en cystathionine.

La pyridoxine est cofacteur de cette voie. Dans le plasma, l’homocystéine est oxydée en disulfides d’homocystéine (homocystine) et d’homocystéine-cystéine.

On regroupe sous le terme d’homocystéine totale, l’homocystéine et les deux disulfides qui existent sous forme libre et liée aux protéines.

La concentration plasmatique normale de l’homocystéine totale est comprise entre 5 et 16 µmol/L.

2- Phénotypes :

Différents types d’homocystéinémies, d’origine constitutionnelle ou acquise, ont été mis en évidence.

Elles peuvent être sévères (> 100 µmol/L), modérées (25-100 µmol/L) ou faibles (16-24 µmol/L).

* Hyperhomocystéinémie sévère :

La cause la plus fréquente est le déficit homozygote en cystathionine-b-synthase, dont la prévalence moyenne dans la population générale est de l’ordre de 1/200 000.

Les individus atteints souffrent le plus souvent de retard mental sévère, d’anomalies du squelette, d’une maladie vasculaire artérielle et de thromboses veineuses.

La symptomatologie est parfois atypique, en particulier dans le cas de l’homozygotie pour la mutation 833 T/C qui peut ne se traduire que par la survenue d’événements thromboemboliques.

Dans un petit nombre de cas (5 à 10 %), la maladie est la conséquence d’anomalies constitutionnelles des voies de reméthylation.

Le déficit homozygote en MTHFR est l’anomalie la plus commune.

Elle est caractérisée par une atteinte neurologique, un retard psychomoteur, des convulsions, une maladie vasculaire prématurée et des thromboses veineuses.

* Hyperhomocystéinémie modérée et faible :

Ces formes d’hyperhomocystéinémie sont d’origine génétique ou acquise.

Dans la population générale, le déficit hétérozygote en b cystathionine synthase est fréquent (0,3 à 1,4 %).

Une autre anomalie fréquente est la présence d’un variant thermolabile de la MTHFR qui possède 50 % de l’activité enzymatique normale.

Ce variant résulte d’une substitution C -> T du nucléotide 677 du gène, transformant une alanine en valine.

Sa prévalence à l’état homozygote dans la population générale est de 10 %.

Les causes les plus communes d’hyperhomocystéinémie acquise sont des déficits nutritionnels en cobalamine, folate ou pyridoxine, qui sont des cofacteurs essentiels du métabolisme de l’homocystéine.

Des concentrations élevées d’homocystéine sont assez souvent observées chez les personnes âgées, même en présence de concentrations vitaminiques sériques normales.

L’insuffisance rénale chronique, la prise de médicaments interférant avec le métabolisme des folates tels que le méthotrexate et les anticonvulsivants, ou avec celui de la cobalamine tel l’oxyde nitrique, peuvent aussi être cause d’hyperhomocystéinémie modérée.

3- Pathogénie :

Les mécanismes impliqués dans le rôle athérogène et thrombogène de l’hyperhomocystéinémie sont partiellement connus.

L’homocystéine entraîne chez le babouin la desquamation des cellules endothéliales vasculaires, la prolifération des cellules musculaires lisses et l’épaississement de l’intima.

D’autres effets sur les cellules endothéliales ont été décrits : activation du facteur V, interférence dans l’activation de la PC et l’expression de la thrombomoduline, inhibition du t-PA, diminution de la génération d’oxyde nitrique et de prostacycline, induction de l’expression du facteur tissulaire, suppression de l’expression des sulfates d’héparane de la paroi vasculaire, induction d’une RPCA par modification du facteur V.

Il faut cependant insister sur le fait que la majorité des effets décrits existent pour de fortes concentrations plasmatiques d’homocystéine, supérieures à celles qui sont retrouvées chez les patients porteurs d’une hyperhomocystinurie homozygote.

4- Manifestations cliniques :

Dans de multiples études cas-témoins, et dans des études transversales, une relation significative entre l’hyperhomocystéinémie (faible ou modérée, d’origine constitutionnelle ou acquise) et la maladie artérielle (infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral [risque relatif de l’ordre de 2], maladie artérielle périphérique [risque relatif de l’ordre de 7]) a été mise en évidence.

Dans des études de design analogue, l’hyperhomocystéinémie faible ou modérée a également été associée à la thrombose veineuse survenant chez l’adulte jeune et à ses récurrences (risque relatif de l’ordre de 2).

Cependant, les résultats obtenus dans des études prospectives ne confirment pas toujours les résultats des études castémoins, en particulier en ce qui concerne le risque thrombotique veineux.

5- Diagnostic biologique :

L’homocystéinémie peut être évaluée à l’aide de techniques chromatographiques, électrophorétiques ou immunologiques.

La substitution 677 C -> T responsable de la présence du variant thermolabile de la MTHFR est facile à mettre en évidence par des techniques de biologie moléculaire.

Autres gènes candidats :

A - « ENDOTHELIAL CELL PROTEIN C/ACTIVATED PROTEIN C RECEPTOR » (EPCR) :

L’EPCR est une protéine de 43 kDa de la cellule endothéliale vasculaire, récepteur de la PC.

Elle est présente majoritairement sur les gros vaisseaux où elle assure une forte concentration locale de PC qui peut activer le complexe thrombine-thrombomoduline.

Le gène de l’EPCR est connu depuis peu de temps et l’implication de ses variations de séquence dans la survenue des thromboses est encore peu étudiée.

Une insertion de 23 pb dans l’exon 3 qui génère un codon stop a été mise en évidence.

Les résultats d’une étude cas-témoins récente (publiée sous forme de résumé) suggèrent que cette mutation pourrait être facteur de risque thrombotique veineux (OR : 4,6 ; intervalle de confiance [IC] : 1,1-19,7) et artériel.

B - THROMBOMODULINE :

La thrombomoduline est un autre récepteur membranaire présent sur la cellule endothéliale vasculaire.

Elle fixe la thrombine et modifie sa spécificité.

En effet, la thrombine fixée à la thrombomoduline perd toutes ses fonctions procoagulantes et acquiert une grande capacité d’activation de la PC. Le gène de la thrombomoduline est un gène sans intron situé sur le chromosome 20.

Sa région codante comporte 1,7 kb.

L’implication des régions codantes et du promoteur du gène de la thrombomoduline dans la survenue des thromboses veineuses et artérielles a été étudiée par plusieurs groupes.

Plusieurs variations de séquence ont été mises en évidence.

Aucune de ces mutations n’est un facteur de risque établi de thrombose.

Cependant, une mutation du promoteur (G-33A), qui est rare dans les populations européennes mais beaucoup plus fréquent en Asie, pourrait être impliquée dans la pathologie artérielle.

Conclusion :

Le nombre des facteurs de risque génétiques établis qui interviennent dans la maladie thromboembolique veineuse augmente très rapidement.

À côté des déficits en inhibiteurs de la coagulation qui sont connus de longue date mais qui sont assez rares, on a découvert récemment des anomalies beaucoup plus fréquentes (mutation Leiden du facteur V et du facteur II, augmentation du facteur VIII d’origine génétique).

Ces facteurs de risque jouent un rôle majeur dans la thrombophilie.

Dans le domaine de la maladie thrombotique artérielle, la situation est beaucoup moins claire.

De nombreux polymorphismes qui pourraient contribuer au développement de la thrombose artérielle ont été découverts.

Dans de nombreux cas, des relations significatives entre génotypes et phénotypes plasmatiques ont été mises en évidence.

En revanche, la contribution exacte des génotypes aux phénotypes cliniques reste bien souvent incertaine.

Ces incertitudes sont en partie explicables par la complexité des processus mis en jeu et par l’importance majeure des facteurs environnementaux dans le développement de cette pathologie.

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