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Hépatologie
Métabolisme hépatique des métaux : exemple du fer et du cuivre
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

Chez l’homme, de nombreuses pathologies sont associées à la carence ou l’excès en un métal.

Parmi les perturbations des métabolismes des métaux, celles concernant le fer et le cuivre sont les plus fréquentes et peuvent conduire, lors des situations de surcharge, à l’apparition de lésions hépatiques graves.

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C’est pourquoi nous nous focaliserons ici plus particulièrement sur les métabolismes du fer et du cuivre entre lesquels il existe des relations étroites.

Métabolisme du fer :

Le fer est indispensable à la vie cellulaire. Le foie joue un véritable rôle de plaque tournante du fait notamment de ses capacités de stockage du fer et de son rôle dans la synthèse de nombreuses protéines impliquées dans le métabolisme du fer.

Il participe ainsi au maintien d’un stock en fer stable dans l’organisme (environ 4 g), conséquence d’un équilibre parfait entre les entrées et les sorties de fer, et d’une régulation fine des mécanismes de transport, de distribution et de stockage du fer qui permet aux différents types cellulaires d’assurer le maintien d’une quantité optimale de fer biodisponible pour leur fonctionnement.

De nombreuses protéines impliquées dans le métabolisme du fer peuvent intervenir à différents niveaux : apports, pertes, transport plasmatique et gestion du fer cellulaire.

C’est pourquoi il est important de resituer le rôle du foie dans le métabolisme du fer.

A - APPORTS DE FER :

Un à 2 mg de fer sont quotidiennement absorbés au niveau du duodénum, ce qui représente environ 10 % du fer contenu dans une alimentation normale.

La captation de fer peut s’adapter, au moins en partie, aux besoins de l’organisme qui peuvent varier dans différentes situations physiologiques : augmentation lors de la croissance, la grossesse et l’allaitement.

Le pourcentage de fer extrait de l’alimentation par le tube digestif peut alors augmenter.

Le fer alimentaire présent sous forme héminique a une biodisponibilité supérieure à celle du fer non héminique et se lie à un récepteur membranaire qui permet son internalisation.

L’hème est alors dégradé sous l’action de l’hème-oxygénase libérant le fer dans l’entérocyte.

L’absorption du fer non héminique nécessite une phase de solubilisation qui est facilitée par l’acidification se produisant au niveau de l’estomac.

Outre la quantité de fer présente dans l’alimentation, la forme de fer et la présence d’autres nutriments peuvent moduler son absorption.

La captation du fer non héminique par l’entérocyte implique une protéine qui présente toutes les caractéristiques d’un transporteur potentiel des cations divalents et qui a été identifiée par deux équipes indépendantes.

Il s’agit de DCT1 (divalent cation transporter 1) encore appelée NRAMP 2 (natural resistance anti microbial protein 2, du fait de l’homologie avec NRAMP 1 qui avait été précédemment identifiée), et maintenant DMT1 (divalent metal transporter 1).

Au niveau du tube digestif, ce transporteur est principalement exprimé au niveau duodénal, et plus particulièrement dans les cellules de l’apex villositaire.

Il est capable de prendre en charge le Fe2+ (mais aussi Zn2+, Mn2+, Co2+, Cd2+, Cu2+, Ni2+, Pb2+). Deux modèles animaux présentant une mutation (G185R) spontanée de cette protéine, la souris mk/mk et le rat belgrade, développent une carence en fer et une anémie.

Cette mutation affecterait la fonction de la protéine et non sa quantité.

Il faut noter que la prise en charge par DMT1 du fer présent dans le bol alimentaire sous forme de fer ferrique, nécessite sa réduction préalable sous l’action d’une molécule qui est implantée dans la membrane des microvillosités et présente une activité ferriréductase : Dcytb1.

Le transfert du fer au pôle basal pourrait faire intervenir la mobilferrine, un homologue de la calréticuline qui intervient dans le métabolisme du calcium.

La sortie du fer au pôle basal de l’entérocyte et son relargage dans la circulation générale impliquent au moins deux protéines.

La première, appelée ferroportine (ou encore IREG1) est une molécule transmembranaire assurant le transport des atomes de fer ferreux du cytosol vers le milieu extracellulaire.

L’intervention d’une seconde protéine, l’héphaestine, est nécessaire pour la sortie entérocytaire du fer.

Il s’agit d’une protéine de type multicopper oxydase, homologue de la céruloplasmine, possédant un ancrage sur la membrane plasmique.

Elle joue probablement un rôle dans l’oxydation du fer ferreux en fer ferrique, permettant ainsi sa prise en charge par la transferrine plasmatique et donc sa distribution ultérieure aux différents organes.

Une mutation de l’héphaestine est présente chez la souris Sla (sex linked anemia) qui développe une anémie par carence en fer.

B - PERTES DE FER :

Les pertes de fer sont inévitables.

Elles sont essentiellement dues à des phénomènes de desquamation, digestive ou cutanée, mais aussi à des pertes urinaires, à l’excrétion biliaire et à la sudation. Elles représentent 1 à 2mg de fer par jour.

Ces pertes sont donc théoriquement parfaitement compensées lorsque l’absorption digestive est normale.

C - TRANSPORT PLASMATIQUE DU FER :

Le fer est principalement localisé dans l’hémoglobine (60 %).

Les sites de stockage (foie, rate et moelle osseuse) et la myoglobine des muscles squelettiques représentent respectivement 25 % et 10 % du stock en fer.

Pour parvenir à ces différents sites, le fer est transporté dans le sérum sous forme ferrique (Fe3+) lié à la transferrine, qui est la principale protéine de transport plasmatique du fer et est synthétisée par le foie.

Deux atomes de Fe3+ peuvent se lier à l’apotransferrine.

Le fer transporté dans le plasma par la transferrine provient bien sûr de l’absorption digestive, mais surtout des sites d’utilisation et de stockage, notamment des macrophages spléniques qui ont préalablement phagocyté les hématies sénescentes, et du foie.

Ceci permet une redistribution constante du fer qui répond ainsi immédiatement aux besoins spécifiques d’un organe, alors que, nous l’avons vu, la quantité de fer absorbée quotidiennement est très faible.

En situation normale, le fer-transferrine du plasma est capté à 70 % par les précurseurs érythroïdes de la moelle osseuse.

Après liaison de la transferrine-diferrique au récepteur de la transferrine qui est exprimé, en particulier par les hépatocytes, sur la membrane cellulaire, le complexe fer-transferrine-récepteur à la transferrine est endocyté.

L’abaissement du pH permet la libération du fer à partir du complexe.

Le complexe récepteur à la transferrineapotransferrine est alors recyclé et réexternalisé sur la membrane cellulaire, l’apotransferrine étant secondairement relarguée.

D’autres protéines plasmatiques, synthétisées au niveau hépatique, peuvent aussi lier le fer à l’état physiologique : l’haptoglobine et l’hémopexine, qui toutes deux peuvent prendre en charge une partie du fer provenant de la lyse érythrocytaire.

De plus, la ferritine plasmatique, qui à l’état normal contient peu de fer, pourrait-elle aussi jouer un rôle dans la distribution du fer via des récepteurs de la ferritine qui sont incomplètement caractérisés.

Au cours des surcharges en fer, apparaît une forme particulière de fer qu’est le fer non lié à la transferrine (FNLT).

Cette forme biochimique de fer est incomplètement caractérisée, mais le fer y est lié à des ligands de bas poids moléculaire comme le citrate, l’ADP et l’acétate.

Il a été montré que le FNLT, quasiment indétectable à l’état normal, est retrouvé en quantité non négligeable au cours des surcharges en fer d’origine génétique ou secondaire.

Ainsi au cours de l’hémochromatose génétique, de 1 à 5 µmol/L de fer peuvent être retrouvées sous forme de fer circulant dans le sérum des patients dès que la saturation de la transferrine dépasse 45 à 50 %.

Le FNLT y joue un rôle pathogénique majeur car il est susceptible d’entraîner des phénomènes de peroxydation lipidique.

De plus, le foie capte très avidement (70 %) le FNLT et ce dès le premier passage hépatique.

Il peut donc jouer un rôle important dans la majoration de la surcharge en fer, d’autant que son niveau d’excrétion biliaire est diminué lorsque le foie est surchargé en fer.

Ceci impose donc, pour traiter au mieux les patients présentant une hémochromatose génétique, de réaliser un traitement déplétif bien conduit qui permet de maintenir une saturation de la transferrine basse et d’assurer ainsi la disparition du FNLT du sérum des patients.

Du FNLT peut aussi être détecté dans le sérum au cours de diverses pathologies hépatiques avec hypotransferrinémie, secondaire à l’insuffisance hépatocellulaire, qui induit artificiellement une augmentation de la saturation de la transferrine, mais aussi dans d’autres situations pathologiques notamment lors de la réalisation de chimiothérapies, ou bien au cours de syndromes de détresse respiratoire aiguë.

D - FER CELLULAIRE :

La sortie du fer de la vésicule d’endocytose impliquerait la prise en charge du fer par un transporteur du fer du type NRAMP2.

Le fer se répartit alors entre les différents compartiments cellulaires que sont les « pools » de transit, fonctionnel et de stockage.

Le passage du fer par le compartiment dit de « transit » est obligatoire.

Sa nature chimique est mal connue. Sa quantification a toutefois pu être approchée récemment en utilisant in vitro la calcéine, molécule dont la fluorescence est diminuée en présence de fer.

La concentration de fer dans le compartiment de transit serait de l’ordre de la micromole et les atomes de fer seraient liés à des molécules de très faible poids moléculaire.

Ce compartiment joue un rôle capital puisqu’il représente le carrefour entre le fer fonctionnel et le fer de stockage.

De plus, son expansion anormale représente un danger potentiel majeur pour la cellule puisque du fer en excès devient alors susceptible d’entraîner l’apparition de lésions cellulaires.

Le fer fonctionnel comprend le fer qui participe à la formation de l’hème qui va être intégré dans les protéines héminiques dont l’hémoglobine et les cytochromes, qu’il s’agisse de ceux participant à la chaîne respiratoire ou de ceux intervenant dans la biotransformation des xénobiotiques (cytochrome P450).

Le fer participe aussi à de nombreuses réactions enzymatiques car il est indispensable à l’activité des enzymes ferrodépendantes comme la ribonucléotide-réductase, nécessaire à la synthèse des désoxyribonucléotides et donc à la synthèse de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et la prolylhydroxylase qui intervient dans la synthèse des collagènes et donc de la matrice extracellulaire.

Le fer non utilisé immédiatement peut être stocké dans les cellules.

Le foie joue un rôle majeur dans le stockage du fer au cours des pathologies de surcharge.

C’est la ferritine qui est la principale protéine impliquée dans ce phénomène de stockage. Elle est constituée de 24 sous-unités, de deux types (H pour heavy ou heart, et L pour light ou liver) qui forment une coque protéique.

Pour pénétrer dans cette coque, le fer ferreux est oxydé du fait d’une activité ferroxydase liée à la sous-unité H.

L’atome de fer est alors importé dans la coque par des canaux situés entre les sous-unités.

C’est la formation d’oxyhydroxyde ferrique durant le processus de nucléation qui permet le stockage du fer.

Secondairement, si la situation l’exige, ce fer peut être mobilisé, ce phénomène étant favorisé par des agents réducteurs comme la vitamine C.

En situation de surcharge en fer, une autre forme de stockage apparaît : l’hémosidérine. Sa caractérisation biochimique reste mystérieuse, mais il pourrait s’agir de produits de dégradation de la ferritine.

E - HOMÉOSTASIE DU MÉTABOLISME DU FER :

Le maintien, d’une part d’un stock global en fer constant dans l’organisme, et d’autre part d’un fonctionnement cellulaire optimal, impose une grande finesse des mécanismes de régulation.

1- Maintien du stock en fer :

Les pertes de fer étant quasiment invariables, le stock en fer de l’organisme dépend de l’absorption digestive du fer.

C’est dire l’importance de sa régulation.

Cette régulation peut être analysée lors de situations physiologiques et/ou pathologiques.

Une carence en fer peut apparaître au cours de situations physiologiques ou pathologiques.

Au maximum peut apparaître une anémie microcytaire ferriprive responsable d’une hypoxie cellulaire relative.

De plus, au cours de certaines anémies hémolytiques (thalassémies) qui sont associées au développement d’une surcharge en fer, il existe, de façon paradoxale et inadaptée, une hyperabsorption digestive de fer.

L’hypoxie semble donc capable d’entraîner, hors de tout lien avec la charge en fer de l’organisme, une hyperabsorption de fer.

La nature précise du signal impliqué est inconnue.

Cependant, dans le cadre des situations physiologiques, cette hyperabsorption est souvent insuffisante et une supplémentation martiale est alors nécessaire.

La capacité d’adaptation de l’organisme à la carence en fer est donc relativement faible.

Le mécanisme effecteur impliqué dans cette adaptation est lui aussi inconnu.

Le rôle de NRAMP2 comme effecteur terminal peut bien sûr être évoqué.

Cependant, à partir des données obtenues dans l’hémochromatose génétique, le rôle de la protéine HFE peut être discuté.

En effet, au cours de l’hémochromatose génétique il existe une hyperabsorption digestive de fer. Cette pathologie est associée à la mutation C282Y du gène HFE qui est en particulier exprimé au niveau duodénal mais aussi dans d’autres types cellulaires.

Actuellement, il est certain que le produit de ce gène intervient, directement ou indirectement, dans la régulation des phénomènes d’absorption.

Il pourrait donc aussi intervenir dans l’adaptation aux phénomènes de carence en fer et/ou d’hypoxie.

Cependant les mécanismes conduisant à l’hyperabsorption digestive de fer qui caractérise l’hémochromatose génétique restent incompris.

2- Fer cellulaire :

Le fer présent en excès dans le compartiment cellulaire dit de transit représente un danger potentiel majeur.

En effet, ce fer qui est sous une forme dite de bas poids moléculaire est capable de générer de grandes quantités de radicaux libres responsables des phénomènes de peroxydation des lipides, mais aussi de l’ADN.

Cette peroxydation est à l’origine de l’apparition de lésions de la cellule qui peuvent conduire à sa mort ou à sa transformation.

Le contrôle de la quantité de fer de bas poids moléculaire est donc très important et repose avant tout sur la maîtrise de l’entrée du fer dans la cellule et sur celle des capacités de stockage.

Ces deux phénomènes sont sous le contrôle d’un seul et même mécanisme qui fait intervenir le couple IRE-IRP. L’IRE (iron responsive element) est une séquence nucléotidique qui peut être retrouvée sur des zones non traduites de certains acides ribonucléiques messagers (ARNm).

Ainsi, elle est présente en un exemplaire en région 5’ non traduite de l’ARNm de la ferritine et en plusieurs exemplaires en région 3’ non traduite de l’ARNm du récepteur de la transferrine.

L’IRP (iron regulatory protein) est une protéine à centre fer-soufre qui a capacité à interagir avec l’IRE en fonction de la quantité de fer.

Lorsque le statut cellulaire en fer est trop bas, l’IRP en se liant à l’IRE permet la stabilisation de l’ARNm du récepteur à la transferrine qui n’est plus dégradé.

Il en résulte un niveau de traduction potentiellement plus important du récepteur à la transferrine. Parallèlement, la liaison de l’IRE en 5’ de l’ARNm de la ferritine empêche sa traduction et donc la synthèse de ferritine.

Ainsi, la cellule, en augmentant l’expression du récepteur de la transferrine pour accroître la captation de fer transferrine, et en diminuant la synthèse de ferritine qui n’est plus nécessaire, s’adapte à la carence cellulaire relative en fer.

À l’inverse, lorsqu’il existe un excès de fer, l’IRP ne se lie plus à l’IRE.

La cellule s’adapte donc en réduisant la synthèse de récepteur de la transferrine (ARNm dégradé) pour limiter l’entrée du fer et en majorant la synthèse de la ferritine du fait d’une possibilité de traduction plus importante.

Ces deux phénomènes permettent de limiter l’expansion du fer présent dans le pool de bas poids moléculaire.

Il existe en fait deux types d’IRP susceptibles d’interagir avec l’IRE.

L’IRP1 possède une activité aconitase cytosolique et a une affinité pour l’IRE très augmentée en l’absence de fer, comme précédemment décrit.

L’IRP2 ne possède pas d’activité aconitase et est dégradée en présence de fer.

D’autres gènes présentant des séquences IRE, et qui sont donc susceptibles d’être régulés de façon similaire, ont été décrits.

Parmi eux il faut mentionner l’ARNm de DMT1 qui possède un IRE en région 3’ non transcrite et celui de la ferroportine qui présente un IRE en région 5’ non traduite.

Cependant en situation de surcharge, nous avons vu que du FNLT apparaît dans le sérum. La captation cellulaire du FNLT, dont le mécanisme n’est pas connu, n’est pas régulée.

Ainsi, même lorsque la cellule est surchargée en fer, le FNLT continue malgré tout à pénétrer dans les cellules.

Il peut donc jouer un rôle très important dans la progression du niveau de surcharge en fer, et ce d’autant plus qu’il a été montré in vivo chez l’animal que l’excrétion biliaire du fer présenté aux hépatocytes sous forme de FNLT était diminuée en situation de surcharge en fer.

L’apparition du FNLT représente donc une étape déterminante au cours de toute pathologie de surcharge en fer.

Un autre niveau capital de régulation du métabolisme du fer a clairement été mis en évidence au cours d’une situation pathologique : l’ataxie de Friedreich, une affection liée à des mutations dans le gène de la frataxine qui entraînent l’apparition d’une neurodégénérescence et d’une cardiomyopathie.

Les mutations de la frataxine entraînent la survenue d’anomalies dans le transport du fer entre la mitochondrie et le cytosol responsable de l’apparition d’un stress oxydatif.

Il existe donc des protéines impliquées dans la répartition du fer au sein de la cellule.

La mise en évidence d’autres protéines de cette nature devrait permettre de mieux préciser les phénomènes impliqués dans la gestion du pool de transit au sein des différents types cellulaires.

Métabolisme du cuivre :

Le cuivre est lui aussi nécessaire à la vie cellulaire et des anomalies de son métabolisme peuvent conduire à l’apparition de multiples manifestations cliniques qui traduisent des situations de carence ou bien de surcharge en cuivre.

Des éléments récents ont permis d’une part de préciser le métabolisme de ce métal, et d’autre part de mettre en lumière des interactions fortes entre les métabolismes du cuivre et du fer.

Le stock en cuivre de l’organisme est d’environ 80 à 100 mg. Son maintien repose sur l’équilibre entre entrées et pertes de cuivre.

A - APPORTS DE CUIVRE :

Une alimentation normale apporte environ 4 mg de cuivre par jour dont 40 % sont absorbés par le tube digestif.

L’acidification subie par le bol alimentaire dans l’estomac permet la libération du cuivre des complexes organiques naturels et sa solubilisation.

Le cuivre peut alors être absorbé dans l’estomac et dans l’intestin grêle.

Sa complexation avec des acides aminés, dont l’histidine, favorise son entrée dans l’entérocyte.

Il semble que les proportions de ligand et de cuivre soient déterminantes sur l’effet de tel ou tel acide aminé ou peptide sur la captation du cuivre.

Si aucun transporteur du cuivre n’a été clairement identifié, il faut :

– rappeler que NRAMP2 (DMT1) est capable de lier le cuivre ;

– et souligner que des gènes codant pour des protéines impliquées dans le métabolisme du cuivre ont été identifiés.

Ces derniers possèdent des homologues humains.

Certains éléments sont susceptibles de moduler l’absorption du cuivre. Ainsi les phytates et l’acide ascorbique diminuent son absorption.

De même les autres cations divalents peuvent diminuer la captation digestive du cuivre.

Tel est particulièrement le cas du zinc qui est administré aux patients présentant une surcharge en cuivre dans le cadre de la maladie de Wilson.

Cette diminution de l’absorption du cuivre sous l’effet du zinc peut aussi être liée à l’induction de métallothionéines, protéines riches en cystéines et de faible poids moléculaire, qui lient habituellement le zinc mais pourraient en liant le cuivre empêcher sa sortie au pôle basal et limiter de fait l’absorption puisque le cuivre est alors éliminé par desquamation cellulaire.

Des prises excessives de zinc peuvent conduire à des situations de carence en cuivre.

La sortie du cuivre de l’entérocyte fait appel à un mécanisme actif impliquant un gène (ATPA7) qui code pour une protéine de la famille des ATPases de type P transporteuses de cations.

Des mutations de ce gène ont été mises en évidence au cours de la maladie de Menkes, pathologie héréditaire liée à l’X, qui se caractérise par une carence en cuivre.

B - PERTES DE CUIVRE :

Les pertes de cuivre sont avant tout digestives, qu’il s’agisse du cuivre non absorbé, ou du cuivre excrété au niveau biliaire, soit environ 1 mg par jour.

Les pertes urinaires sont beaucoup moins importantes (environ 0,03 mg /j).

L’élimination biliaire du cuivre implique une protéine de même type que celle impliquée dans la maladie de Menkes et sur laquelle nous reviendrons.

C - TRANSPORT PLASMATIQUE DU CUIVRE :

Dans le sang portal, le cuivre absorbé est lié à l’albumine et à des acides aminés dont le principal est l’histidine.

Il est alors extrait du sang par le foie lors du premier passage hépatique.

Les études de cinétique impliquent le foie dans la redistribution du cuivre vers les autres organes.

Le cuivre plasmatique, présent au niveau du sang périphérique, est là encore lié à des acides aminés, dont l’histidine, et à l’albumine qui présente plusieurs sites de fixation potentiels du cuivre dont une histidine en position 3.

La formation d’un complexe ternaire associant histidine et albumine Cu(II) permettrait son transfert sur l’histidine.

La céruloplasmine est une protéine plasmatique synthétisée par les hépatocytes sous forme d’apocéruloplasmine à laquelle six atomes de fer se lient avant qu’elle soit sécrétée dans le plasma sous forme d’holocéruloplasmine.

Quatre-vingt quinze pour cent du cuivre plasmatique sont liés à la céruloplasmine.

Cette dernière possède alors une activité ferroxydase qui permet, nous l’avons vu, la prise en charge du fer par la transferrine.

Elle a longtemps été considérée comme étant le principal transporteur plasmatique du cuivre.

Cependant l’absence, au cours de l’acéruloplasminémie congénitale, d’anomalies de l’homéostasie du cuivre alors qu’une surcharge en fer y est retrouvée, illustre le rôle majeur de la céruloplasmine dans le cadre du métabolisme du fer.

Le rôle d’autres éléments protéiques a été évoqué dans le transport du cuivre.

Il en est ainsi de la transcupréine dont la caractérisation est pourtant incomplète.

D - CUIVRE CELLULAIRE :

La captation cellulaire du cuivre reste mal comprise.

L’histidine est incapable de délivrer seule le cuivre à la cellule.

Deux hypothèses, non exclusives, sont évoquées.

La première impliquerait du cuivre ionique libéré à partir des molécules jouant un rôle dans le transport plasmatique, celui-ci étant alors pris en charge par un transporteur transmembranaire.

L’autre hypothèse serait que des molécules membranaires pourraient interagir avec des molécules plasmatiques liant ou contenant du cuivre, permettant ainsi secondairement l’entrée du cuivre dans la cellule.

Les expériences effectuées in vitro montrent que le cuivre peut être capté par les hépatocytes quelle que soit sa forme de présentation (complexes de cuivre, albumine, transcupréine, céruloplasmine).

Des gènes codant pour des protéines qui jouent potentiellement un rôle dans la captation du cuivre par les cellules ont été identifiés.

Il s’agit de gènes impliqués soit directement dans le transport du cuivre, soit dans la phase de réduction du Cu(II) qui est nécessaire pour la prise en charge du cuivre par le transporteur.

Trois gènes, CTR1, CTR2 et CTR3 qui sont impliqués dans la captation du cuivre ont été identifiés chez la levure (Saccharomyces cerevisiae). CTR1 et CTR3 sont impliqués dans la captation « haute affinité » du cuivre.

Un gène humain (hCTR1) codant pour une protéine homologue de CTR1 a pu être identifié.

Un second gène (hCTR2) homologue à hCTR1 et qui pourrait coder pour un transporteur de faible affinité a été mis en évidence.

Les ARNm de ces gènes sont retrouvés dans de nombreux tissus mais leur impact exact n’y est pas clairement défini ; hCTR1 est exprimé de façon préférentielle au niveau du foie, du coeur et du pancréas et, de façon faible, dans le cerveau et le muscle. Plusieurs transcrits ont pu être identifiés.

À l’inverse, l’expression hépatique de hCTR2 est faible alors que le placenta exprime beaucoup cet ARNm.

Ces transporteurs du cuivre ne prennent en charge que le Cu(I). Une phase de réduction du cuivre est donc nécessaire.

Chez la levure, elle implique les protéines FRE (1 à 7) qui sont capables de réduire non seulement le Cu(II) mais aussi le Fer3+.

L’implication d’un tel système de réductases dans la captation du cuivre a été démontrée dans le modèle du foie de rat perfusé.

La mise en évidence de ces gènes a permis de dégager de nouveaux éléments associant métabolisme du fer et métabolisme du cuivre.

En effet, dans la levure déficiente en CTR1, la chute de la captation cellulaire du cuivre ainsi induite entraîne secondairement une baisse de l’activité de Fet3, enzyme de type multicopper oxydase, homologue de la céruloplasmine.

Cette enzyme nécessite la présence de cuivre pour être active et ainsi transformer le Fe2+ en Fe3+, permettant la prise en charge de celui-ci par le transporteur transmembranaire du fer chez la levure.

Une anomalie d’une protéine du métabolisme du cuivre entraîne donc une carence en fer.

À l’intérieur de la cellule, le cuivre peut s’incorporer dans de nombreuses protéines et jouer ainsi un rôle majeur dans différentes voies métaboliques.

Une phase intermédiaire permet l’acheminement correct du cuivre sur un site d’utilisation.

Cet acheminement implique les protéines chaperones du cuivre sur lesquelles nous reviendrons.

Le glutathion joue lui aussi un rôle très important.

En effet, présent en grande quantité dans la cellule, il peut lier le cuivre (Cu+ essentiellement) par l’intermédiaire de la cystéine, et ce de façon spontanée sans intervention enzymatique.

Il peut ainsi jouer un rôle dans le transfert intracellulaire du cuivre vers les protéines contenant du cuivre, mais aussi dans la sécrétion biliaire.

Parmi les protéines contenant du cuivre, il faut notamment citer, outre la céruloplasmine et l’héphaestine, les superoxydes dismutases (Cu/Zn SOD), qui peuvent prendre en charge les radicaux libres et empêcher ainsi leur toxicité cellulaire, la cytochrome c-oxydase qui intervient dans la chaîne respiratoire mitochondriale et les facteurs de coagulation V et VIII.

Le cuivre joue aussi un rôle dans l’activité des amines oxydases, de certaines mono-oxygénases, et dans celle de la lysyloxydase qui permet l’établissement de la réticulation de l’élastine et des collagènes, et intervient donc dans la synthèse de la matrice extracellulaire.

La protéine prion qui possède des sites potentiels de liaison au cuivre pourrait jouer un rôle dans le métabolisme du cuivre en permettant l’entrée cellulaire de celui-ci.

De plus, il a été montré que le cuivre pouvait stimuler l’endocytose de la protéine prion.

Cependant l’impact des relations cuivreprotéine prion reste à préciser.

Présent en quantité excessive au niveau des hépatocytes, le cuivre peut se lier aux métallothionéines.

En effet, si les méthallothionéines hépatiques lient de façon prédominante le zinc, elles peuvent interagir avec d’autres métaux qui protègent ainsi la cellule d’effets toxiques potentiels en séquestrant le cuivre dans un complexe protéique.

La métallothionéine chargée en cuivre peut par polymérisation devenir insoluble, et former ainsi de véritables granules denses contenant du cuivre.

Il faut noter que, chez les mammifères, les métallothionéines sont capables de piéger d’autres métaux dont le cadmium.

E - HOMÉOSTASIE DU MÉTABOLISME DU CUIVRE :

Les situations de carence et d’excès de cuivre étant délétères pour l’organisme, une stabilité du stock en cuivre et de sa répartition dans l’organisme est nécessaire.

Deux organes sont particulièrement impliqués dans le maintien de l’homéostasie du cuivre : le tube digestif et le foie.

1- Maintien du stock en cuivre :

Des situations de carence en cuivre sont décrites au cours des syndromes de malabsorption et chez l’enfant prématuré ou malnutri.

Cependant, le rôle du tube digestif dans le maintien du stock en cuivre est particulièrement bien illustré au cours de la maladie de Menkes.

Cette pathologie est caractérisée par des mutations dans le gène ATP7A qui code pour une des protéines impliquées dans la sortie entérocytaire du cuivre vers la circulation générale.

Des mutations de cette protéine sont responsables de l’apparition d’une situation de carence en cuivre de l’organisme qui est létale.

Cette protéine est aussi impliquée dans le transport du cuivre au travers du placenta et de la barrière hématoencéphalique.

Le foie est particulièrement impliqué dans la gestion du stock en cuivre puisque les pertes de cuivre sont essentiellement biliaires.

Ces pertes sont d’origine hépatocytaire et nécessitent l’intervention de la protéine codée par le gène ATP7B qui est muté au cours de la maladie de Wilson, pathologie de surcharge en cuivre.

La protéine impliquée dans la maladie de Wilson est une ATPase de type P similaire à celle impliquée dans la maladie de Menkes, et est très exprimée au niveau du foie.

La protéine synthétisée (165 kDa) est transmembranaire et est exprimée dans les hépatocytes.

Elle peut être localisée au niveau du trans-Golgi ou bien dans les vésicules de sécrétion près du canalicule biliaire.

Sa localisation précise est en fait régulée par la quantité de cuivre présente dans le cytosol.

Si la quantité de cuivre est normale, la protéine est localisée dans le trans-Golgi où elle assure le transfert du cuivre dans le réseau golgien, ce qui permet sa liaison avec l’apocéruloplasmine, autorisant ainsi la formation d’holocéruloplasmine qui sera alors sécrétée.

Si le cuivre présent dans le cytosol est en excès, la protéine est localisée dans le compartiment vésiculaire, ce qui permet alors de concentrer du cuivre dans les vésicules qui sont dirigées vers le canalicule biliaire pour excrétion dans la bile et donc élimination du trop plein de cuivre.

La maladie de Wilson est liée à l’existence de mutations dans ce gène. Plus d’une centaine de mutations différentes ont été rapportées.

Elles peuvent conduire à l’absence de production de la protéine, à une maturation incomplète, à une incapacité à assurer le transport du cuivre, ou bien à des anomalies de localisation cellulaire.

La fonction de cette protéine dans le métabolisme du cuivre est liée à des particularités de sa séquence protéique dont quelques-unes sont mentionnées ici.

Elle possède huit domaines transmembranaires qui permettent son ancrage et assurent le tranfert du cuivre d’un côté à l’autre de la membrane.

Le sixième domaine présente une séquence CPC qui peut lier le cuivre et est indispensable à la fonction.

Elle présente aussi un site de liaison à l’ATP qui est nécessaire à son activité.

Par ailleurs il existe au niveau de son extrémité N-terminale, six domaines homologues contenant chacun une séquence qui permet la liaison au cuivre.

Ces domaines ont en fait la particularité de pouvoir interagir, chez l’homme, avec la protéine Atox1 qui est une protéine chaperone du cuivre.

La perturbation de ces domaines aboutit à une impossibilité d’interaction entre la molécule chaperone et le transporteur, ce qui empêche le transport transmembranaire du cuivre.

2- Cuivre cellulaire :

Comme pour le fer, afin d’éviter les phénomènes toxiques liés à un excès de cuivre, un équilibre parfait doit être maintenu entre le cuivre cytosolique, les formes de stockage et les sites d’utilisation.

Nous avons vu les rôles-clés de la protéine de la maladie de Wilson et de la molécule chaperone qui lui apporte le cuivre.

Les molécules chaperones du cuivre ont été tout d’abord identifiées chez la levure.

Elles lient le cuivre dans le cytoplasme et permettent son adressage vers les protéines nécessitant la présence de cuivre et ce, apparemment, de manière spécifique. Ainsi chez la levure, à côté de Atx1,l’homologue de Atox1 qui dirige le cuivre vers la voie de secrétion, la protéine Cox17 a été identifiée.

Cette autre molécule chaperone joue un rôle dans l’adressage du cuivre vers la mitochondrie. Une troisième molécule chaperone a été identifiée chez la levure (CCS).

Son homologue humain (hCCS) possède comme CCS la possibilité d’interagir avec la SOD1 permettant le transfert du cuivre indispensable au fonctionnement de la SOD.

Ces molécules chaperones, en délivrant le cuivre directement sur les protéines contenant du cuivre ou associées à ce métal empêchent la constitution d’un pool cytosolique d’ions cuivre « libres ».

D’autres molécules de ce type, dont le rôle dans le maintien de l’homéostasie du cuivre entre les différents compartiments cellulaires est déterminant, restent à identifier.

Conclusion :

Il y a quelques années encore, les protéines impliquées dans les métabolismes du fer et du cuivre étaient peu connues.

Aujourd’hui, un plus grand nombre d’entre elles ont été mises en évidence.

Ceci a permis de mieux appréhender ces métabolismes en apportant des éléments de compréhension sur des étapes-clés comme l’absorption, les pertes et la gestion du stock de ces métaux.

De nouveaux éléments intermédiaires, assurant notamment le contrôle du stock cellulaire et la répartition adéquate du métal dans la cellule, ont été ainsi mis en évidence : système IRE-IRP, molécules chaperones. Enfin des interactions très étroites entre ces deux métaux ont été établies.

L’ensemble de ces données reflète la complexité des métabolismes du fer et du cuivre, caractéristique qui s’applique probablement à l’ensemble des métaux.

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