Rechercher dans le site  |   Devenir membre
      Accueil       |      Forum     |    Livre D'or      |     Newsletter      |      Contactez-nous    |                                                                                                          Envoyer par mail  |   Imprimer

fr_badge_google_play.png

 
Hématologie
Métabolisme du fer : physiologie et pathologie (Suite)
Cours d'hématologie
 


 

Pathologie :

A - CARENCE EN FER :

Hercberg, en 1985, a proposé de distinguer trois stades selon l’importance de la déficience en fer :

– la simple déplétion des réserves tissulaires, caractérisée par une baisse isolée de la ferritinémie, inférieure à 12 µg/L, sans déficit de l’érythropoïèse ;

– la déplétion des réserves s’accompagnant d’une déficience de l’érythropoïèse.

À l’hypoferritinémie s’associe une baisse de la sidérémie et de la saturation de la transferrine.

À ce stade, plusieurs paramètres érythrocytaires sont anormaux : une diminution du volume globulaire moyen (VGM) et de la concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCHM), avec une augmentation du taux de protoporphyrine érythrocytaire et une diminution du taux de ferritine érythrocytaire ;

– l’anémie ferriprive stricto sensu, caractérisée par une diminution du taux d’hémoglobine.

La carence martiale est de loin la cause la plus fréquente d’anémie microcytaire hypochrome sidéropénique.

La sidéropénie peut relever d’une insuffisance d’apport, d’une malabsorption digestive ou de pertes excessives, notamment hémorragiques, le plus souvent répétées et distillantes.

L’insuffisance d’apport en fer est rencontrée fréquemment chez le nourrisson recevant une alimentation exclusivement lactée ne couvrant pas les besoins en fer d’un enfant de moins de 1 an.

Chez l’enfant de plus de 1 an, une alimentation pauvre en fer conduit progressivement à l’installation d’une anémie microcytaire, d’autant plus que la croissance est rapide.

La grossesse multiplie par trois les besoins en fer chez la femme, puisque le foetus en prend lui-même 300 mg. De même, la lactation demande de supplémenter l’alimentation.

La carence d’apport est rarissime chez l’homme adulte sous nos climats, mais elle est possible chez le vieillard isolé et socialement démuni.

Les carences en fer dues à une malabsorption digestive sont souvent mixtes (par exemple : fer, protéines, vitamine B12 et/ou folates).

Elles sont d’origine gastrique ou intestinale.

La géophagie, encore appelée « pica », est une perversion des habitudes alimentaires, rencontrée dans certaines ethnies (par exemple Afrique du Nord, Égypte, Iran, Turquie, etc).

Les régimes alimentaires trop riches en phytates (par exemple la rhubarbe), en phosphates (par exemple l’alimentation lactée) ou en tanins (par exemple le thé) ont à un degré moindre un effet similaire, en chélatant le fer.

À côté des hémorragies cliniquement évidentes, source de perte importante de fer, des hémorragies minimes chroniques, distillantes, de l’ordre de 10 à 20 mL/j de sang, peuvent facilement passer inaperçues du malade.

Elles s’accompagnent néanmoins à long terme d’un épuisement des réserves martiales.

Les hémorragies génitales chez la femme sont parmi les causes majeures d’anémie hypochrome, qu’il s’agisse de ménorragies ou de métrorragies.

Les causes les plus fréquentes de saignements digestifs sont les hémorroïdes, les hernies hiatales, les gastrites hémorragiques, les ulcères gastroduodénaux, les varices oesophagiennes, la rectocolite hémorragique, les angiodysplasies intestinales, les polypes coliques et les cancers gastro-intestinaux.

Dans les pays chauds, l’ankylostomiase doit être évoquée devant une anémie microcytaire.

Les épistaxis récidivantes sont une cause classique d’anémie microcytaire, notamment au cours de la maladie de Rendu-Osler ou télangiectasie héréditaire hémorragique.

Les hémorragies intra-alvéolaires dans le cadre d’une hémosidérose pulmonaire idiopathique s’observent essentiellement chez l’enfant.

La perte de fer est également observée dans les hémolyses chroniques intravasculaires par hémosidérinurie et/ou hémoglobinurie.

Les signes cliniques d’une anémie microcytaire hypochrome sont en rapport d’une part avec son origine, d’autre part avec son degré et sa vitesse d’installation.

Une fatigabilité anormale avec une dyspnée d’effort est généralement le premier signe fonctionnel, et la pâleur le premier signe physique objectif amenant le patient à consulter.

Lozoff et al ont signalé une altération modérée des fonctions cognitives supérieures chez les enfants carencés en fer pendant leur très jeune âge, mais ces travaux sur le retentissement du déficit en fer dans la petite enfance sur les acquisitions intellectuelles et le comportement demandent confirmation.

L’hémogramme montre une diminution du taux d’hémoglobine en dessous de 12 g/dL chez la femme et 13 g/dL chez l’homme.

Le nombre de globules rouges n’est pas toujours diminué, du moins dans les premiers temps de la carence.

La microcytose peut descendre jusqu’à des valeurs de VGM de 50 fl.

L’hypochromie (TCMH < 25 pg et CCMH < 28 g/dL) est toujours présente.

Le dosage du FS est l’examen de première intention.

Les valeurs normales sont de 18 ± 6 µmol/L, légèrement plus élevées chez l’homme que chez la femme et l’enfant.

Le FS est abaissé (< 12) en cas de carence en fer.

La capacité totale de fixation de la transferrine (CTF) est mesurée en additionnant au taux de FS celui de la capacité latente de fixation (CLF) en fer de la transferrine (CTF = FS + CLF).

Le coefficient de saturation de la transferrine (rapport FS/CTF) est nettement abaissé.

Les valeurs normales sont de 55 ± 10 µmol/L pour la capacité totale de fixation et de 15 à 40 % pour le coefficient de saturation.

La capacité totale de fixation varie en sens inverse de la sidérémie, d’autant plus qu’une hyposidérémie stimule la synthèse hépatique de transferrine.

Elle est donc à la fois augmentée (> 65 µmol/L) et désaturée (< 15 %) en cas de carence martiale.

La ferritine plasmatique est dosée par des méthodes radioimmunologiques ou enzymo-immunométriques.

Les valeurs normales sont plus élevées chez l’homme (40 à 280 µg/L) que chez la femme (20 à 80 µg/L).

Son taux est abaissé dans les anémies sidéropéniques par carence martiale.

Le traitement a deux objectifs : réparer la carence martiale et traiter sa cause chaque fois que possible.

Le traitement substitutif consiste à apporter des sels ferreux, mieux absorbés que les sels ferriques, par voie orale (par exemple : ascorbate, citrate, fumarate, gluconate, etc) à la dose de 150 à 200 mg/j de fer métal chez le grand enfant et l’adulte, et sera adapté à l’âge et au poids chez le nourrisson et le petit enfant (10 mg/kg).

La forme injectable (intramusculaire ou intraveineuse) doit rester exceptionnelle en raison du risque de collapsus décrit avec cette voie d’administration, et n’est donc prescrite qu’en cas d’intolérance digestive absolue et sous strict contrôle médical.

Le traitement doit être poursuivi au-delà de la correction de l’anémie, afin de restaurer pleinement les réserves en fer de l’organisme.

B - SURCHARGES EN FER :

1- Syndrome clinique de la surcharge en fer :

Le syndrome clinique de la surcharge en fer intéresse le coeur, le foie, les glandes endocrines, les os et les articulations. Les complications sont potentiellement graves puisqu’elles peuvent provoquer le décès des patients.

Les complications cardiaques s’expriment à un stade tardif de la surcharge en fer.

Il s’agit d’hypertrophie ventriculaire gauche, d’épanchement péricardique, de troubles du rythme ou de la conduction et d’insuffisance cardiaque congestive.

La surcharge martiale du coeur rend compte aujourd’hui de 60 à 70 % des décès dans la thalassémie.

L’excès de fer hépatocytaire induit des lésions de fibrose qui peuvent évoluer vers une cirrhose dans les formes les plus avancées, voire de cancers, en particulier lorsqu’une contamination par un virus de l’hépatite est survenue lors de transfusions sanguines ultérieures.

La cirrhose de l’intoxication martiale n’engage pas le pronostic vital à court terme, mais contribue à alourdir la morbidité chez les patients surchargés et participe aux principales causes de décès dans l’hémochromatose génétique comme dans la thalassémie.

Le retentissement endocrinien dépend de l’âge.

Chez la femme, il s’agit d’une ménopause précoce et chez l’homme, d’une diminution de la libido associée à une impuissance et une atrophie testiculaire.

Chez les adolescents, la puberté est souvent retardée, voire absente ; les signes pubertaires progressent lentement et demeurent souvent incomplets.

Parfois, une régression est constatée après un développement pubertaire complet ; ainsi, les aménorrhées secondaires chez la femme.

Le fréquent retard statural, majoré par le retard pubertaire, paraît secondaire à une insuffisance des somatomédines puisque la sécrétion d’hormones de croissance est normale chez la plupart des malades.

Les signes d’hypothyroïdie manifestes ou compensés sont fréquents chez les malades surchargés en fer, de même que l’hypoparathryroïdie dont la symptomatologie peut être sévère.

Le diabète insulinodépendant peut compliquer la surcharge en fer.

Il s’agit d’une complication tardive de l’hémochromatose génétique, très souvent associée à une cirrhose, dans 80 % des cas.

Chez les malades thalassémiques polytransfusés depuis l’enfance, ce diabète, insulinodépendant, constitue une cause de mortalité par coma acidocétosique.

Enfin, l’atteinte ostéoarticulaire se caractérise par une ostéoporose, le plus souvent asymptomatique, et une arthropathie, parfois révélatrice.

L’atteinte caractéristique est une arthrite chronique intéressant les articulations métacarpophalangiennes dans l’hémochromatose génétique.

Chez les malades thalassémiques polytransfusés, l’atteinte ostéoarticulaire intéresse plus volontiers le rachis et les têtes fémorales à l’origine de fractures pathologiques et de nécroses de hanche.

Enfin, la surcharge en fer serait un facteur favorisant le développement de certaines infections, notamment la tuberculose au cours de l’hémochromatose africaine.

De la même façon, les patients contaminés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) semblent évoluer d’autant plus rapidement vers le stade sida de la maladie que leur degré de surcharge en fer est important.

2- Étiologies des surcharges en fer :

Outre l’hémochromatose génétique, maladie héréditaire récessive fréquente dans les pays occidentaux, la surcharge en fer survient principalement chez les malades recevant des transfusions répétées de concentrés érythrocytaires pour le traitement d’une anémie chronique.

Elle est aussi observée dans des circonstances plus rares telles l’acéruloplasminémie et l’atransferrinémie.

* Hémochromatose génétique :

L’hémochromatose est une maladie héréditaire, de transmission autosomique récessive.

On estime la fréquence des porteurs hétérozygotes du gène muté à environ 10 % de la population.

La liaison entre le gène de l’hémochromatose et le complexe majeur d’histocompatibilité du chromosome 6p21.3 a été mise en évidence par Simon et al en 1976, mais il a fallu attendre encore 20 ans pour que soit enfin identifié le gène responsable.

Des études familiales, réalisées particulièrement en Bretagne et dans d’autres populations d’origine celte, ont mis en évidence un fort déséquilibre de liaison entre le gène de l’hémochromatose et l’allèle HLA-A3, suggérant l’effet fondateur d’un chromosome ancestral et la transmission d’une mutation unique.

La stratégie utilisée par Feder et al pour cloner le gène de l’hémochromatose (gène HFE) a consisté à reconstituer les marqueurs présents sur l’allèle ancestral, permettant ainsi de réduire l’intervalle susceptible de contenir le gène de l’hémochromatose à 250 kb.

Une combinaison de plusieurs techniques, de type recherche de gènes exprimés, exon trapping et séquençage, a finalement conduit à la découverte d’un gène candidat.

Le produit de ce gène est une protéine transmembranaire de 343 résidus, correspondant à une nouvelle molécule HLA de classe I et une mutation entraînant le remplacement d’une cystéine par une tyrosine à la position 282 (C282Y) a été retrouvée à l’état homozygote chez 70 à 100 % des malades atteints d’hémochromatose.

Cette mutation empêche la formation d’un pont disulfure dont l’intégrité est nécessaire à la structure secondaire et tertiaire du domaine d’interaction avec la b-2- microglobuline et ne permet pas l’adressage de la protéine à la membrane plasmique.

Une deuxième mutation ponctuelle entraînant le remplacement d’une histidine par un acide aspartique en position 63 (H63D) a aussi ete identifiee, avec une frequence relativement importante chez des sujets normaux (17 %).

Le role de cette mutation dans le developpement de la maladie, et particulierement chez des heterozygotes composites, n'est pas encore clair.

La mutation H63D n'a pas de retentissement sur l'interaction avec la b-2-microglobuline.