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Hématologie
Lymphoproliférations après transplantation
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

L’immunosuppression au long cours favorise le développement de tumeurs malignes.

Les lymphoproliférations (LP) représentent une complication fréquente et le plus souvent létale des déficits immunitaires, soit génétiquement transmis comme les déficits immunitaires combinés sévères (SCID), le syndrome de Wiskott-Aldrich, le syndrome lymphoprolifératif lié à l’X, soit acquis après greffe de moelle, transplantation d’organes ou infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Les LP observées après transplantation sont caractérisées par une grande hétérogénéité clinique, histologique, moléculaire et évolutive.

La physiopathogénie des syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation est multifactorielle.

La stimulation antigénique chronique liée au greffon, l’effet oncogénique des traitements immunosuppresseurs, la diminution des réponses immunitaires et l’infection par le virus Epstein-Barr (EBV) contribuent au développement d’une LP.

Ce sont en général des LP de lymphocytes B, souvent extraganglionnaires, pouvant régresser à la diminution de l’immunosuppression.

À côté des LP liées à l’EBV et le plus souvent de survenue précoce, des proliférations lymphomateuses non associées à l’EBV peuvent se développer ; elles sont alors de survenue plus tardive et répondent à des mécanismes physiopathogéniques différents où les anomalies génomiques sont prédominantes.

La fréquence de ces LP et lymphomes est faible, le petit nombre par centre de greffe et leur hétérogénéité expliquent l’absence de séries conséquentes dans la littérature, et l’absence de consensus thérapeutique.

Fréquence des lymphoproliférations après transplantation :

L’incidence des LP observées après greffe dépend du type, de la durée de l’immunosuppression et de l’organe greffé. Les patients ayant bénéficié d’une transplantation d’organe ont un risque de développer une LP estimé de 20 à 120 fois supérieur à une population témoin.

Le délai d’apparition de la LP est inversement corrélé à l’intensité et au type de l’immunosuppression.

Il est en général inférieur à 1 an après les greffes de coeur, poumon ou coeurpoumon et supérieur à 1 an après greffe de rein.

La fréquence au décours des greffes de foie est estimée entre 1 et 2 % et entre 2 et 4 % au décours des greffes de coeur.

Après greffe de poumons, la fréquence des LP varie de 6,2 % à 9,4 % et est deux fois plus élevée que pour les autres organes greffés.

Le risque est plus important pendant la première année postgreffe où l’immunosuppression est majeure, et diminue au cours des années suivantes.

Il est par exemple de 1,3 % après greffe de coeur au cours de la première année, puis de 0,3 % au cours des années suivantes.

Au cours des greffes de cellules souches hématopoïétiques, le risque de développer une LP est inférieur à 1 %, augmente jusqu’à 20 % en situation human leukocyte antigen (HLA) incompatible, en cas de greffe extrafamiliale et si l’on déplète le greffon en cellules T.

Les LP sont plus fréquentes chez l’enfant en raison des séroconversions EBV et peut atteindre 7,7 % au cours des greffes de coeur et 19,5 % au cours des greffes pulmonaires.

Le risque de développer une lymphoprolifération est 10 à 20 fois supérieur quand le receveur est séronégatif pour l’EBV et que le donneur est séropositif.

Physiopathogénie :

Les mécanismes physiopathogéniques sont différents selon qu’il s’agit d’une LP induite par l’EBV ou d’un lymphome non hodgkinien (LNH) monomorphe non associé à l’EBV et apparaissant tardivement.

Dans les LP précoces, à côté de facteurs tels que la stimulation antigénique liée au greffon, c’est surtout la diminution des réponses immunitaires avec, pour corollaire, la perte du contrôle strict de l’infection de l’organisme par l’EBV, qui contribue au développement d’une LP.

A - VIRUS EPSTEIN-BARR :

L’EBV, découvert en 1964 dans une lignée de lymphome de Burkitt, est un gamma-herpès virus à double brin d’acide désoxyribonucléique (ADN) de 172 kb.

Ce virus, entièrement cloné et séquencé, n’exprime que 11 gènes à l’état de latence.

Ces 11 gènes sont présents dans les lignées lymphoblastoïdes obtenues à partir de cellules B infectées par l’EBV provenant de porteurs sains.

Dans les lignées lymphoblastoïdes, les gènes exprimés aboutissent à la production de six protéines nucléaires Epstein-Barr nuclear antigens (EBNA)-1, 2, 3A, 3B, 3C, LP (leader protein), trois protéines de membrane latent membrane protein (LMP)-1, 2A, 2B et deux petits acides ribonucléiques (ARN) nucléaires EBV-encoded-RNA (EBER-1 et 2).

L’expression de l’ensemble de ces protéines définit la latence de type III observée in vitro dans les lignées lymphoblastoïdes.

Deux autres types de latence sont aussi décrits, identifiés par l’expression restreinte des protéines.

La latence de type II, où LMP-1, LMP-2 et EBNA-1 sont présentes, et la latence de type I, où seule la protéine EBNA-1 est exprimée.

Ces différents types de latence sont observés dans les pathologies tumorales associées à l’EBV.

Deux isolats viraux sont distingués, les types 1 et 2 ou A et B selon le polymorphisme allélique des gènes de latence qui codent EBNA-2, 3A, 3B et 3C.

Identifié comme l’agent causal de la mononucléose infectieuse, l’EBV est présent dans plus de 90 % de la population mondiale adulte.

Dans le sang périphérique, le nombre de cellules infectées par l’EBV est faible (5 à 100 cellules/106 cellules mononucléées du sang) et cette valeur reste stable tout au long de la vie, résultant d’un strict contrôle des cellules infectées par les cellules T cytotoxiques (CTL) spécifiques de l’EBV restreintes par le complexe majeur d’histocompatibilité (HLA) de classe I.

Des études récentes combinant le tri cellulaire et les techniques de polymerase chain reaction (PCR) quantitatives ont permis de définir avec précision le réservoir de cellules B infectées par l’EBV constitué de cellules B mémoires à l’état quiescent en phase G0/G1 et dont le phénotype est le suivant : CD19+, IgD-, IgM+, CD27+, CD23-, CD80-, Ki67-.

La persistance du virus dans ce compartiment de cellules B mémoires non activées est un des premiers mécanismes d’échappement au système immunitaire.

La latence de l’EBV dans ces cellules infectées est de type 0, caractérisée par les transcrits de la protéine de latence LMP-2A plus ou moins associée au transcrit de la protéine EBNA-1.

Cette latence 0, ou programme de latence, permet de délivrer un signal de survie à la cellule infectée tout en restant non immunogène pour le système immunitaire.

En cas d’immunosuppression acquise, l’augmentation de ce compartiment cellulaire a été montrée comme pouvant être responsable de l’augmentation de la charge virale de l’EBV.

L’analyse de la latence de l’EBV dans les différents compartiments cellulaires selon le stade de différenciation des lymphocytes B a montré que les différents types de latence I, II et III pouvaient être identifiés dans les tissus lymphoïdes.

Les lymphocytes naïfs ou vierges expriment la latence de type III, les cellules du centre germinatif la latence de type I ou de type II.

Ce dernier type de latence est aussi celui qui est exprimé dans les lymphocytes B mémoires du tissu lymphoïde.

Le cycle lytique aboutissant à la production de virions est caractérisé par l’expression d’une cascade de protéines correspondant à des antigènes dits immédiats, précoces et tardifs comme membrane antigen (MA) et virus capsid antigen (VCA).

La protéine Z Epstein-Barr replication activator (ZEBRA) est la première protéine exprimée lors de l’induction du cycle lytique.

Toutes ces protéines, sauf EBNA-1, sont reconnues par le système immunitaire, expliquant ainsi le contrôle exercé par les CTL.

Les cibles antigéniques de ces CTL sont principalement les protéines virales, EBNA-3, EBNA-2, LMP-1 et ZEBRA.

La protéine de latence EBNA-1, caractérisée par la présence de séquences répétées glycine-alanine, n’est pas reconnue par les CTL, expliquant l’échappement des LP associées à l’EBV exprimant une latence de type I.

De plus, à côté de l’absence d’expression sur les cellules B de cibles antigéniques immunodominantes des CTL, un défaut d’expression des molécules présentatrices HLA ou des molécules d’adhésion sur les cellules tumorales contribue à l’échappement des cellules tumorales au système immunitaire.

Les cellules CD4+ auxiliaires spécifiques de la gp340 participent également à la surveillance immunitaire.

La perte des réponses T spécifiques au cours des déficits immunitaires explique en partie la survenue de LP et le fait que la restauration de la surveillance immune lors de l’allègement des traitements immunosuppresseurs permette une régression spontanée de certaines LP associées à l’EBV.

B - RÔLE DU VIRUS D’EPSTEIN-BARR DANS LES LYMPHOPROLIFÉRATIONS ET LYMPHOMES NON HODGKINIENS EBV-INDUITS :

Le rôle de l’EBV, et plus précisément celui des protéines virales dans l’immortalisation et la prolifération des cellules lymphoïdes, a été démontré par le pouvoir immortalisant pour les lymphocytes B conféré à la souche EBV P3HR-1, EBNA-2/EBNA-LP déficiente après recombinaison avec le gène EBNA-2.

La construction d’un mini-EBV aboutissant à la prolifération des cellules B a confirmé qu’un nombre limité de gènes était requis pour aboutir à l’immortalisation B.

Les protéines EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3C et LMP-1 sont les protéines nécessaires à l’immortalisation des cellules lymphoïdes.

De plus, LMP-1 possède des propriétés transformantes mises en évidence par la transformation maligne de fibroblastes de rat.

En fait, l’immortalisation et la transformation des cellules lymphoïdes résultent d’un processus complexe faisant intervenir les produits de plusieurs gènes viraux ayant la capacité de maintenir le virus dans la cellule infectée et de transactiver des gènes cellulaires pouvant être impliqués dans la croissance des cellules lymphoïdes, dans la dérégulation du cycle cellulaire ou de l’apoptose.

Les protéines virales EBNA-2 et EBNA-LP sont les deux premières protéines virales exprimées lors de l’infection d’une cellule lymphoïde.

EBNA-2, facteur de transcription se liant à l’ADN via le facteur nucléaire RBP-Jk, transactive les gènes cellulaires de CD23, CD21 et c-fgr impliqués dans l’activation et la prolifération des cellules B, ainsi que les gènes viraux LMP-1 et LMP-2.

L’expression de c-myc est aussi très fortement augmentée lors de l’infection primaire des lymphocytes B par EBV.

La coopération des protéines EBNA-2 et EBNA-LP induit l’expression de la cycline D2 autorisant la progression vers la phase G1 du cycle cellulaire.

EBNA-3A et EBNA-3C sont essentiels pour l’immortalisation. EBNA-3A participe à l’initiation de l’immortalisation, EBNA-3C active CD23 et intervient dans la régulation de la phase G1/S du cycle cellulaire en interagissant avec la protéine Rb aboutissant à la libération du facteur de transcription E2F.

LMP-1, protéine majeure dans les phénomènes d’immortalisation des cellules B, impliquée dans la lymphomagenèse, augmente l’expression des molécules d’adhésion ICAM-1 (CD54), LFA-1 (CD11a/CD18), LFA-3 (CD58), celle des molécules d’activation CD71, HLA II, CD21, CD23, CD39, CD40, CD44 ainsi que celle de BCL-2.

De plus, LMP-1 diminue l’expression de CD10 et altère la réponse au transforming growth factor (TGF).

LMP-1 joue un rôle central dans l’immortalisation et la transformation des lymphocytes B en mimant les interactions des membres de la famille des récepteurs du tumor necrosis factor (TNF), puissants médiateurs de l’activation et de la prolifération des cellules B comme CD30 et CD40. LMP-1 possède, au niveau de l’extrémité C-terminale, deux domaines d’activation C-terminal activating region (CTAR-1 et CTAR-2) impliqués dans l’activation du système NFkappa B, et dans les modèles in vitro, l’utilisation des facteurs associés au récepteur du TNF (TRAF-1, 2, 3) aboutissant à l’activation du système de transcription NF-kappa-B a été démontrée.

Cette même voie a été récemment mise en évidence dans les proliférations lymphoïdes développées après transplantation et dans les lymphomes du syndrome de l’immunodéficience acquise (sida) associés à l’EBV, entraînant comme dans les lignées lymphoblastoïdes, l’activation du système NF-kappa B.

LMP-1, via la région CTAR-2 peut aussi activer d’autres voies de transduction comme celle de la voie c-jun N-terminal kinase (JNK) ciblant AP-1. EBNA-1, protéine de liaison à l’ADN, a pour principale fonction le maintien de la réplication virale.

EBNA-1, qui contribue à donner un avantage prolifératif aux cellules tumorales tout en assurant le maintien de la réplication de l’EBV, est la seule protéine virale présente dans les différentes conditions pathologiques.

Le développement fréquent de lymphomes chez les souris transgéniques exprimant EBNA-1 sous le contrôle de la région régulatrice des gènes des immunoglobulines et les interrelations entre EBNA-1 et les translocations impliquant c-myc sont des arguments pour le rôle d’EBNA-1 dans la lymphomagenèse.

La dérégulation de l’apoptose est probablement un des mécanismes majeurs impliqués dans les proliférations lymphoïdes liées à l’EBV.

L’induction par LMP-1 de l’expression des protéines de la famille BCL-2, molécules antiapoptotiques, a été montrée in vitro et des corrélations in vivo ont été établies pour l’expression de BCL-2, dans les lymphomes cérébraux primitifs du sida et dans les LP après transplantation d’organe.

De même, l’induction par LMP-1 d’un autre gène antiapoptotique, A20, protège de l’apoptose induite par la protéine p53.

L’activation du système NF-kappa B joue aussi un rôle dans la protection contre l’apoptose comme le démontre l’induction de celle-ci dans les lignées lymphoblastoïdes transfectées par l’inhibiteur de NF-kappa B, Ikappa Ba.

L’EBV intervient aussi dans la dérégulation du cycle cellulaire comme cela a été très bien montré lors de l’infection des lymphocytes B quiescents.

Les mécanismes de dérégulation du cycle cellulaire interviennent essentiellement lors de la progression G0 en G1 et en phase G1/S du cycle cellulaire avec l’interaction des protéines virales EBNA-2, EBNA-LP et EBNA-3C.

C - LYMPHOMES NON HODGKINIENS NON ASSOCIÉS AU VIRUS D’EPSTEIN-BARR ET D’APPARITION TARDIVE :

Ces lymphomes répondent pour la plupart aux critères morphologiques et immunophénotypiques des LNH apparaissant au sein de la population générale.

Il s’agit de lymphomes B ou de lymphomes T et les mécanismes de lymphomagenèse sont essentiellement liés à des anomalies génomiques pouvant impliquer des oncogènes connus dans les différentes catégories de proliférations lymphomateuses comme BCL-2, c-MYC et BCL-6.

Dans ces proliférations, les anomalies génomiques, lorsqu’elles peuvent être étudiées par des techniques de cytogénétique moléculaire comme l’hybridation génomique comparative, sont nombreuses et complexes.

Classifications morphologiques et moléculaires :

Plusieurs propositions de classement de ces LP et lymphomes ont été rapportées entre 1981 et 1988, reposant d’abord sur des critères morphologiques, puis sur des critères immunophénotypiques et moléculaires.

Les catégories décrites publiées dans la récente classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) distinguent :

– les lésions précoces ;

– les proliférations polymorphes ;

– les proliférations monomorphes correspondant aux LNH de la population générale ;

– le lymphome de Hodgkin ou la forme Hodgkin-like.

A - LÉSIONS PRÉCOCES :

Ces lésions comprennent les hyperplasies plasmocytaires et les lésions de type mononucléose infectieuse.

Ces lésions, observées préférentiellement chez les sujets jeunes ou les patients non antérieurement infectés par l’EBV, sont caractérisées par une conservation partielle de l’architecture du tissu infiltré avec la persistance des sinus ganglionnaires ou des cryptes amygdaliennes.

Dans l’hyperplasie plasmocytaire, les plasmocytes sont très nombreux et les immunoblastes rares. Ces lésions sont polyclonales et fréquemment associées à l’EBV mais des formes d’hyperplasie plasmocytaire non associées à l’EBV sont aussi décrites.

Dans les lésions de type mononucléose, les immunoblastes sont très nombreux et préférentiellement localisés dans les zones paracorticales.

À côté des immunoblastes, de nombreux lymphocytes T et des plasmocytes sont présents.

Ces lésions de type mononucléose infectieuse sont toujours associées à l’EBV et des aspects oligoclonaux détectés par l’analyse des réarrangements des gènes des chaînes lourdes des immunoglobulines ou par des sondes de l’EBV peuvent être démontrés.

B - LYMPHOPROLIFÉRATIONS POLYMORPHES :

Les lésions polymorphes reconnues depuis de nombreuses années ont été nommées hyperplasies B polymorphes ou lymphomes B polymorphes.

Ces lésions, souvent de localisations extraganglionnaires, comportent un large spectre d’éléments lymphoïdes de nature B allant des petits lymphocytes aux grandes cellules d’allure immunoblastique pouvant prendre l’aspect de cellules de Sternberg.

Les mitoses sont nombreuses et les zones de nécrose fréquentes.

Dans certains cas, un continuum peut être observé entre ces proliférations et des aspects monomorphes, soit en un autre territoire du même tissu infiltré, soit en une autre localisation.

Ces proliférations peuvent être polyclonales ou oligoclonales mais la majorité d’entre elles sont monoclonales.

Les anomalies génomiques sont absentes ou peu fréquentes et non complexes, il n’est pas décrit de modifications de c-MYC, de RAS ou de p53.

L’EBV est quasiment toujours présent dans ces lésions et cet aspect est un bon argument pour différencier une prolifération lymphoïde d’un rejet de l’allogreffe.

Certaines de ces proliférations peuvent régresser après la réduction de l’imunosuppression.

C - PROLIFÉRATIONS MONOMORPHES : LYMPHOMES

Les proliférations monomorphes répondent aux critères des proliférations lymphomateuses classiques développées dans la majorité des cas aux dépens des cellules de nature B.

La prolifération lymphomateuse est diffuse, constituée de grandes cellules correspondant, soit à des grandes cellules de type centroblastique, soit à des immunoblastes avec des aspects de différenciation plasmocytaire ou bien à de grandes cellules anaplasiques.

Dans de rares cas, des aspects de lymphome de Burkitt atypique sont rapportés.

Ces proliférations sont monoclonales et associées à l’EBV dans la majorité des cas ; toutefois, dans 10 à 20 % des cas, essentiellement lorsque le lymphome apparaît tardivement, la prolifération lymphomateuse n’est pas associée à l’EBV.

Les anomalies génomiques peuvent être fréquentes et complexes, surtout lorsque ces lymphomes ne sont pas liés à l’EBV.

Dans les aspects de lymphome de Burkitt, la translocation t (8 ; 14) est présente, associée à d’autres anomalies génomiques. Des mutations clonales de BCL-6 sont décrites dans près de 90 % de cette catégorie de post transplant lymphoproliferative disorders (PTLD).

Des formes plasmocytomes-like, souvent de localisation extraganglionnaire, surtout digestive, ont aussi été rapportées : leur association avec l’EBV est variable ; , il s’agit de proliférations monoclonales pour lesquelles des anomalies génomiques sont observées.

Les lymphomes T monomorphes ou pléomorphes, dont la fréquence varie selon les séries entre 4 et 15 % des PTLD, présentent les anomalies morphologiques des lymphomes T périphériques et répondent aux critères de classification des lymphomes T périphériques.

L’analyse combinée de la morphologie, de l’immunophénotype et des aspects moléculaires, montrant un réarrangement monoclonal des gènes codant les chaînes du TCR, permet de se rattacher aux entités actuellement reconnues comme les lymphomes T périphériques de signification « indéterminée », les lymphomes T sous-cutanés de type panniculite, les lymphomes cd T hépatospléniques c, les lymphomes à cellules natural killer NK/T et les leucémies à grands lymphocytes à grains.

Ces lymphomes surviennent plus tardivement au cours de l’évolution postgreffe et la fréquence de l’EBV, d’environ 60 % des cas de T-PTLD, est plus faible que dans les B-PTLD monomorphes.

D - LYMPHOME DE HODGKIN ET LÉSION HODGKIN « LIKE » :

Des lymphomes de Hodgkin classiques répondant aux critères morphologiques et immunophénotypiques de ce lymphome sont rapportés ainsi que des formes dites like, mais dont les aspects immunophénotypiques ne correspondent pas aux critères stricts des cellules de Sternberg du lymphome de Hodgkin classique ; ces derniers cas sont similaires à ceux décrits après traitement par le méthotrexate.

Dans les greffes d’organes, la prolifération lymphoïde se développe dans la majorité des cas à partir des lymphocytes B du receveur.

Toutefois, après greffe de foie ou de poumon, le développement d’une PTLD à partir des cellules du donneur est relativement fréquent comme dans les greffes allogéniques de moelle osseuse où les proliférations lymphomateuses développées aux dépens des cellules du donneur sont majoritaires.

Diagnostic et bilan d’extension :

A - PRÉSENTATION CLINIQUE :

L’étude clinique, morphologique et moléculaire a permis de diviser les LP post-transplantations en trois catégories :

– une présentation de type mononucléose infectieuse, avec atteinte oropharyngée de l’anneau de Waldeyer, hyperplasie ganglionnaire diffuse, souvent associée à des signes généraux.

L’histologie retrouve une hyperplasie polyclonale avec différenciation plasmocytaire, une infection EBV non clonale et l’absence d’altération des gènes suppresseurs de tumeur ou des oncogènes.

Cela correspond aux lésions précoces de la classification de Harris ;

– une ou plusieurs localisations tumorales, le plus souvent extranodales, polymorphes mais monoclonales, ne contenant qu’une seule forme d’EBV, sans anomalie oncogénique.

Il s’agit le plus souvent d’une localisation unique du système nerveux central, du tractus digestif, du poumon ou du foie.

Une atteinte du greffon est décrite chez 60 % des patients au cours des greffes coeurpoumon et chez 15 à 30 % des patients au cours des greffes de rein.

Cela correspond aux LP polymorphes ou monomorphes de la classification de Harris ;

– une atteinte disséminée avec des localisations médullaires, nodales et extranodales, monomorphes et monoclonales, associées à des événements oncogéniques.

Le développement de la LP est souvent tardif, après la première année de la greffe, est inconstamment associé à l’EBV, et évolue comme des lymphomes immunoblastiques observés chez les patients non immunodéprimés.

Cela correspond aux syndromes lymphoprolifératifs monomorphes de la classification de l’OMS.

Biologiquement, les lacticodéshydrogénases (LDH) sont le plus souvent augmentées et il existe fréquemment un aspect oligoclonal ou monoclonal des immunoglobulines.

La bêta-2-microglobuline est souvent élevée. Les LP de type T représentent environ 15 % des LP.

Leur petit nombre ne permet pas d’individualiser des aspects clinicobiologiques particuliers.

La prolifération lymphoïde se développe dans la majorité des cas à partir des lymphocytes du receveur en ce qui concerne les greffes d’organes.

Dans de rares cas, le lymphome se développe à partir des cellules du donneur.

Après greffes de cellules souches hématopoïétiques, la prolifération se développe sur les cellules du donneur.

B - DIAGNOSTIC :

La combinaison des techniques morphologiques cytologiques et histopathologiques, des analyses immunophénotypiques sur coupe et des études moléculaires à partir de fragments congelés permet d’obtenir une bonne précision diagnostique et surtout, dans les lésions polymorphes, de distinguer entre une PTLD et un rejet de l’allogreffe.

La cytologie peut être informative mais le diagnostic positif repose sur l’examen histologique de la tumeur par biopsie chirurgicale combiné aux approches moléculaires caractérisant la clonalité de la tumeur, soit par l’analyse des gènes codant les immunoglobulines ou le récepteur T, soit par l’étude de la clonalité de l’EBV en analysant les séquences répétées terminales avec la sonde Xho.

La recherche de la présence de l’EBV réalisée maintenant en routine sur le matériel inclus en paraffine, en utilisant la sonde reconnaissant les EBER-1 et 2, est devenue un élément très utile au diagnostic, plus particulièrement en cas de PTLD polymorphe et lorsque l’infiltration est localisée au niveau du greffon.

L’obtention du matériel congelé permet de compléter les études indispensables pour le diagnostic de PTLD par des études génomiques avec les techniques de biologie moléculaire de PCR ou de séquençage, de cytogénétique classique, de fluorescent in situ hybridation (FISH) ou d’hybridation génomique comparative (CGH), permettant l’étude d’événements oncogéniques ou de mutation des gènes codant des protéines virales de l’EBV.

Principalement au cours des greffes de cellules souches hématopoïétiques, la présentation clinique peut être limitée à l’association d’une fièvre et d’un syndrome mononucléosique sans véritable syndrome tumoral.

La quantification de la charge virale EBV par PCR quantitative permet un diagnostic précoce, et doit être faite systématiquement pour permettre un traitement rapide dans les situations à haut risque. Son suivi permet également de vérifier l’efficacité des traitements.

C - BILAN D’EXTENSION :

Il faut effectuer le bilan recommandé pour les lymphomes malins non hodgkiniens en sachant que les localisations extranodales sont fréquentes et qu’un bilan digestif exhaustif avec fibroscopies est nécessaire s’il existe un point d’appel clinique.

L’évaluation de l’index d’activité clinique est un élément pronostique.

Le dosage de la bêta-2-microglobuline et des LDH a un impact pronostique qui reste controversé.

Il existe fréquemment une anomalie au niveau des immunoglobulines (aspect oligoclonal ou monoclonal) mise en évidence par l’électrophorèse et l’immunoélectrophorèse des protides.

Facteurs de risque et pronostic :

Le risque de développer une LP est plus important après greffe d’organe en cas de donneur EBV positif et de receveur EBV négatif.

Il est également plus important pour des organes riches en lymphocytes B comme les greffes intestinales et chez des patients présentant de nombreux épisodes de rejet nécessitant l’augmentation des immunosuppresseurs.

Au cours des greffes de cellules souches hématopoïétiques, les facteurs de risque sont la déplétion T, les greffes pour déficit immunitaire, les traitements préventifs ou curatifs de la maladie du greffon contre l’hôte par sérum antilymphocytaire ou OKT3, et les greffes en HLA partiellement identique.

Le pronostic des LP postgreffe est sombre, avec 40 à 60 % de décès au cours des greffes d’organe et 90 % au cours des greffes de moelle. La survie à long terme est estimée entre 30 et 40 %.

Les facteurs pronostiques sont variables selon les séries : la précocité de la LP par rapport à la greffe, le caractère polyclonal, les localisations uniques sont des facteurs de bon pronostic.

Les localisations du système nerveux central, un mauvais état général, des événements oncogéniques surajoutés sont des facteurs péjoratifs.

L’absence de L’EBV au sein de la tumeur semble définir une nouvelle entité clinique, histologique et pronostique.

Traitement :

Il faut probablement dissocier, en termes de traitement, les LP observées précocement après la greffe, toujours associées à l’EBV, dont le mécanisme d’émergence est lié à la rupture de l’équilibre hôte-virus, et les LP plus tardives, inconstamment associées à l’EBV, dans lesquelles d’autres mécanismes oncogéniques sont impliqués.

A - MOYENS THÉRAPEUTIQUES :

1- Réduction de l’immunosuppression :

Lorsqu’elle est techniquement possible, elle peut permettre la guérison de la LP par restauration d’une réponse naturelle antivirale efficace. Vingt-cinq pour cent des patients guéris le seraient grâce à cette diminution des drogues immunosuppressives.

Certaines équipes de greffe rénale préfèrent retirer le greffon pour arrêter tout traitement immunosuppresseur, ce qui ne suffit pas toujours à la guérison.

Le problème est différent au cours des autres transplantations, où cette possibilité n’existe pas.

Une étude rétrospective rapporte une probabilité de réponse à la diminution de l’immunosuppression de 80 % si la LP se développe dans la première année et une inefficacité sur la lymphoprolifération après la première année.

D’autres études rapportent des résultats différents en termes de réponse et de délai par rapport à la transplantation...

Il faut souligner également que la régression de la tumeur est souvent lente et peut s’observer sur plusieurs semaines, rendant souvent difficile l’interprétation des stratégies thérapeutiques utilisées dans la foulée.

Il s’agit de la seule attitude thérapeutique consensuelle au cours des LP de l’immunodéprimé, bien que celle-ci expose toujours à un risque de rejet qui peut être mortel en dehors des greffes de rein.

2- Antiviraux :

Les traitements antiviraux (ganciclovir, aciclovir...) ont été largement utilisés, soit en préventif, soit en curatif, avec des résultats controversés.

Un traitement préventif par ganciclovir ou aciclovir s’est montré efficace dans deux études non randomisées.

L’intérêt en curatif est contesté, leur efficacité dépendant de l’activité thymidine-kinase observée en cas de réplication virale.

L’administration d’antiviraux est toujours associée à une diminution de l’immunosuppression, rendant difficile l’évaluation d’une telle technique.

3- Anticorps monoclonaux :

* Anticorps anticellules B :

La majorité des proliférations étant de type B, les anticorps monoclonaux sont des modalités thérapeutiques intéressantes au cours des LP post-transplantation.

Benkerrou a rapporté les résultats d’un traitement par anticorps monoclonaux anti-CD21 et anti-CD24 chez 58 patients.

Le taux de rémission complète est de 61 %, la survie globale étant de 46 % avec un suivi médian de 61 mois.

La survie est meilleure (55 %) chez les patients greffés d’organe que chez les transplantés de moelle (31 %).

Ces anticorps monoclonaux anti-B ne sont plus disponibles.

Des anticorps monoclonaux chimériques anti-CD20, anti-CD37 et anti-CD38 ont été utilisés et il a été rapporté sept rémissions/11 patients traités.

Dans les localisations du système nerveux central, l’utilisation d’anticorps monoclonaux se heurte à l’absence de passage de la barrière hématoencéphalique.

L’anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) a été testé au cours des LP après greffe de moelle et greffe d’organe.

Les résultats sont encourageants, avec 60 % de réponse dans une étude pilote chez 31 patients greffés de moelle ou d’organes solides.

* Anticorps monoclonaux anticytokine :

L’utilisation d’un anticorps monoclonal anticytokine est basée sur la physiopathologie des LP associées à l’EBV.

L’interleukine (IL) 6 joue un rôle majeur dans la prolifération du lymphocyte B infecté par l’EBV.

Haddad rapporte cinq rémissions complètes et trois rémissions partielles chez 12 patients traités par anticorps monoclonaux anti-IL6 (B-E8, Diaclone, Besançon France).

4- Interféron et interleukine 2 :

La modification du réseau cytokinique au cours des LP (augmentation des cytokines dites Th2, diminution des cytokines Th1) a permis d’envisager des stratégies thérapeutiques visant à augmenter la réponse Th1 de type cytotoxique et à diminuer la réponse Th2 favorisant la prolifération B.

L’interféron a été utilisé, associé ou non à des immunoglobulines polyvalentes.

O’Brien rapporte les résultats dans 13 cas colligés dans la littérature, la majorité présentant des LP monoclonales (10/13).

Huit patients sont en rémission complète, trois en rémission partielle.

Cinq patients sont décédés, dont quatre de leur lymphoprolifération.

5- Thérapie cellulaire :

La thérapie cellulaire antivirale EBV est développée au cours des greffes de moelle car le donneur est vivant et immunocompétent et la lymphoprolifération se développe sur les cellules du donneur.

Au cours des greffes de moelle, la déplétion T est responsable d’une augmentation très importante des LP liées à l’EBV, surtout dans les situations de greffe non apparentée, la reconstitution T antivirale se faisant principalement par les précurseurs T du greffon.

Des techniques de déplétion portant à la fois sur les cellules T et sur les cellules B contenant l’EBV diminuent considérablement ce risque.

Hale a rapporté son expérience concernant la purge de moelle allogénique par un anticorps monoclonal panlymphocyte Campath1 (anti-CD52) : le risque actuariel de développer une LP est de 1,3 % (30 % dans les séries témoins).

Papadopoulos a réinjecté des lymphocytes CD3+ du donneur prélevés par cytaphérèse (1 X 106 CD3+/kg de poids) chez cinq patients présentant une LP postgreffe de moelle.

Il a observé cinq rémissions complètes mais deux décès liés à une réactivation de la maladie du greffon contre l’hôte. Cette réactivation peut être évitée en utilisant des cellules T cytotoxiques anti-EBV.

Au cours des greffes d’organe, la tumeur se développe principalement sur les cellules du receveur.

Une application potentielle de la thérapie cellulaire anti-EBV ne peut être envisagée qu’en utilisant des lymphocytes autologues ou allogéniques d’un donneur apparenté HLA identique.

L’équipe de Memphis a utilisé en préventif et en curatif des CTL anti-EBV au cours de greffe de moelle T-déplétée de l’enfant.

Chez 42 patients traités en prophylaxie, aucun n’a développé de LP EBVinduite, contrairement à 8/53 (15 %) patients du groupe témoin. Trois patients ayant développé une LP ont été traités par les CTL anti-EBV et sont en rémission.

Les techniques de surveillance quantitative de la charge virale EBV en postgreffe peuvent permettre d’instituer ce type de traitement chez des patients à risque, en réinjectant les CTL anti-EBV si la charge virale augmente, à titre préventif ou curatif précoce.

Au cours des greffes d’organe, certaines équipes ont amplifié des CTL anti-EBV à partir des lymphocytes autologues avec succès.

La réinjection aux patients a permis de faire chuter la charge virale de façon itérative.

Il est donc possible de dériver des CTL anti-EBV chez des patients greffés d’organe.

Nalesnik a rapporté l’efficacité de lymphocyte activated killer (LAK) chez sept patients ayant une LP (quatre EBV+, trois EBV-).

5,2 X 109 à 5,6 X 1010 LAK ont été réinjectés.

Dans les quatre cas de LP EBVinduite, une rémission complète a été obtenue avec deux rejets contrôlés par la corticothérapie.

Les patients ayant une LP non associée à l’EBV n’ont eu aucune réponse.

Un protocole utilisant des CTL anti-EBV compatibles dérivés à partir de donneurs sains pour traiter des LNH après greffe d’organe est en cours actuellement.

Les premiers résultats sont encourageants.

6- Modification des protéines virales :

Les défauts d’expression de certaines protéines virales à la surface des cellules ont été évoqués comme mécanisme d’échappement à la réponse immunitaire.

L’utilisation de drogues déméthylantes, permettant la restauration de l’expression des protéines virales à la surface des cellules tumorales, et donc de l’immunogénicité, reste une approche intéressante (5-azacytidine, arginine butyrate) induisant l’expression de certaines protéines virales, en particulier la transcription de la thymidine-kinase, et peut rendre la tumeur sensible à un traitement par le ganciclovir.

7- Chimiothérapie-radiothérapie :

La chimiothérapie reste souvent le seul traitement lorsque la diminution de l’immunosuppression est un échec.

Les polychimiothérapies qui ont été utilisées restent celles le plus souvent efficaces au cours des lymphomes chez l’immunocompétent (CHOP, ProMACE-CytaBOM...).

Leur toxicité est plus importante que chez l’immunocompétent avec souvent une toxicité sur le greffon (rein, coeur...).

La mortalité liée à ces traitements est estimée à 80 %.

Cependant, la chimiothérapie semble efficace et moins toxique au cours des LP dites « tardives ».

Swinnen a rapporté 75 % de rémission complète dans une série de huit LP tardives (supérieures à 6 mois) après transplantation cardiaque, traitées par ProMACE-CytaBOM.

L’efficacité de la chimiothérapie dans les LP tardives est également rapportée après greffe de rein.

Le choix de la chimiothérapie dépend de l’organe greffé, en essayant d’éviter la toxicité des anthracyclines au cours des greffes de coeur et d’adapter la chimiothérapie à la fonction rénale.

La chimiothérapie reste malheureusement la seule arme thérapeutique au cours des LP du système nerveux central, dont le pronostic est très sombre.

Au cours des LP de type T (14 % environ), la majorité des patients ont été traités par chimiothérapie. Ces LP, souvent non associées à l’EBV, ont un pronostic très péjoratif.

La radiothérapie est envisageable dans des LP localisées.

Cohen a rapporté une survie de 20 % pour les LP traitées par radiothérapie.

8- Chirurgie :

Elle peut être proposée si la tumeur reste très localisée (tube digestif) en associant une diminution de l’immunosuppression.

Cependant, des rechutes sont souvent observées.

B - STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES :

La diminution de l’immunosuppression reste la première attitude à adopter dès le diagnostic.

Lorsqu’elle est efficace, la régression tumorale est lente, sur plusieurs semaines, expliquant la difficulté à évaluer l’efficacité des traitements associés précoces.

En cas d’échec, si la tumeur est B, il faut proposer une immunothérapie, si celle-ci est réalisable (anticorps monoclonaux). La thérapie cellulaire spécifique antivirale doit faire l’objet d’une évaluation de sa faisabilité au cours des greffes d’organe solide.

Elle semble validée au cours des greffes de moelle mais reste une technique à évaluer chez les patients avec une greffe d’organe.

La chimiothérapie est à envisager, soit de première intention (LP de type T, localisation au niveau du système nerveux central) ou en cas d’échec de l’immunothérapie.

La radiothérapie n’a de place que dans les LP localisées.

La séquence optimale (diminution de l’immunosuppression, anticorps monoclonaux sans chimiothérapie ou avec chimiothérapie, thérapie cellulaire) n’est pas connue et reste à être validée dans des protocoles prospectifs multicentriques.

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