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Hématologie
Leucémie à tricholeucocytes
Cours d'hématologie
 


 

Introduction :

La leucémie à tricholeucocytes (LT) ou hairy cell leukemia (HCL), décrite en 1958 représente environ 2 % de l’ensemble des leucémies : elle survient de façon préférentielle chez l’homme (huit fois sur dix) à partir de la cinquième décennie. Son étiologie reste inconnue :

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l’existence de formes familiales fait suggérer, dans certains cas, une prédisposition génétique : le rôle de facteurs environnementaux reste cependant à préciser. Une étude française sur les facteurs de risque professionnels a mis en cause l’activité des agriculteurs, en particulier la culture de fourrage et l’exposition aux insecticides organophosphorés.

Un lien négatif avec la consommation de tabac a été aussi retrouvé chez les hommes dans cette même étude.

Diagnostic :

A - PRÉSENTATION CLINIQUE :

La LT est caractérisée par la présence d’une splénomégalie observée dans trois cas sur quatre et l’absence habituelle d’adénopathies superficielles.

La présence d’adénopathies superficielles ou abdominales est exceptionnelle : elle n’est observée qu’après un long délai suivant le diagnostic (médiane de 9 ans chez 12 patients).

Les infections bactériennes, les tuberculoses responsables de fièvre prolongée sont devenues plus rarement révélatrices en raison d’un diagnostic et d’un traitement plus précoces.

Il en est de même des manifestations hémorragiques secondaires à la thrombopénie et des signes cliniques en rapport avec une anémie chronique.

C’est maintenant souvent à l’occasion d’une asthénie ou d’un hémogramme, demandés pour un bilan de santé, que sont découvertes une neutropénie et/ou une monocytopénie révélant la LT.

B - EXAMEN MORPHOLOGIQUE :

Le diagnostic de la LT repose sur la reconnaissance des tricholeucocytes, cellules lymphoïdes tumorales chevelues.

1- Hémogramme :

Il montre une pancytopénie, parfois seulement une neutropénie, une monocytopénie, une thrombopénie ou une anémie souvent discrètement macrocytaire.

Pour un cytologiste exercé, les tricholeucocytes sont facilement détectés par un examen attentif du frottis sanguin.

Ce dernier doit être d’excellente qualité, coloré de façon standardisée, et le séchage des lames par agitation doit être proscrit pour éviter tout artefact.

La présence de tricholeucocytes dans le sang est presque constante, même si le nombre des cellules anormales est réduit.

Les tricholeucocytes sont des cellules de grande taille avec un cytoplasme étendu, faiblement et irrégulièrement basophile, et présentant de fines projections cytoplasmiques.

Des inclusions cytoplasmiques « granulolamellaires » ayant l’aspect de bâtonnets discrètement basophiles à zone centrale claire sont parfois observées.

Le rapport nucléocytoplasmique est bas et le noyau souvent excentré.

Ovale ou arrondi, il peut être parfois réniforme.

La chromatine nucléaire a un aspect finement dispersé et les nucléoles ne sont pas visibles ou peu évidents, de petite taille et en général uniques.

2- Myélogramme. Biopsie ostéomédullaire :

L’atteinte de la moelle osseuse est constante.

La moelle est difficile à aspirer, du fait de la présence d’une fibrose réticulinique.

Le matériel cellulaire obtenu par aspiration est réduit et habituellement peu représentatif sur les frottis médullaires.

De ce fait, une biopsie de moelle osseuse peut être nécessaire pour affirmer, dans les cas difficiles, le diagnostic.

L’histologie médullaire montre des degrés variables d’infiltration par les tricholeucocytes, que l’on peut identifier sur coupe par leur forme nucléaire (ovalaire ou réniforme), l’aspect de leur chromatine et l’importance de la zone claire qui sépare chaque noyau, conséquence de la grande taille des cytoplasmes peu visibles ou rétractés sur coupe.

3- Histologie splénique :

L’aspect histologique de la rate est également très caractéristique par la topographie de l’infiltration, qui intéresse la pulpe rouge et s’associe à un effacement de la pulpe blanche et une formation de pseudosinus spléniques avec élargissement des cordons pulpaires.

La splénectomie n’est cependant pas justifiée pour poser le diagnostic de LT.

4- Colorations particulières :

L’identification des tricholeucocytes peut être facilitée par la mise en évidence d’une activité phosphatase-acide-tartrate résistante (TRAP) qui, bien que non totalement spécifique, est cependant assez caractéristique de la LT.

C - ÉTUDES DE L’EXPRESSION DES MOLÉCULES MEMBRANAIRES :

Les tricholeucocytes sont des cellules lymphoïdes B exprimant à leur surface fortement les immunoglobulines et les molécules de différenciation de la lignée B : CD19, modérément à fortement CD20, fortement CD22, mais habituellement sans expression du CD5 et du CD24.

Ils expriment aussi certains marqueurs d’activation, souvent très fortement le CD11c et, de façon modérée à intense, le CD25.

Deux autres marqueurs s’avèrent utiles pour la détection des tricholeucocytes : le CD103 et le DBA44.

Ce dernier peut être utilisé sur coupes en paraffine (biopsies médullaires) ou sur cellules en suspension.

Ces marqueurs peuvent non seulement être utilisés pour le diagnostic de la LT mais aussi pour le suivi de la maladie résiduelle, afin de juger de l’efficacité des traitements.

Bien que la nature B des tricholeucocytes soit indiscutable, leur place exacte dans le développement de la lignée B n’est pas entièrement élucidée.

D - CYTOGÉNÉTIQUE :

Les études cytogénétiques dans la LT ne sont pas indispensables pour le diagnostic de LT.

Elles sont importantes pour la compréhension de l’hémopathie.

Les études cytogénétiques réalisées chez les patients atteints de LT sont limitées, en raison de la faible leucocytose et des difficultés des tricholeucocytes à répondre aux différents mitogènes.

Il n’existe pas à ce jour d’anomalies clonales spécifiques de la LT.

Dans une série de 36 patients, des métaphases évaluables ont été obtenues dans 30 cas et la présence d’anomalies cytogénétiques clonales 20 fois (67 %).

Les délétions et les inversions sont plus fréquentes que les translocations.

Les atteintes du chromosome 5 sont observées dans 40 % des cas : trisomie, inversion péricentrique ou délétions interstitielles en 5q13.

D’autres chromosomes sont parfois impliqués : chromosomes 1, 2, 6, 11, 19 et 20.

Des del(7)(q32), del(17)(q25) ou des t(11 ; 20)(q13 ; q11) ont été aussi décrites.

L’existence d’une instabilité chromosomique constitutionnelle avec présence d’anomalies chromosomiques, clonales ou non, dans les fibroblastes cutanés des patients avec HCL a été récemment suggérée.

E - BIOLOGIE MOLÉCULAIRE ET AUTRES PARTICULARITÉS BIOLOGIQUES :

1- Séquences des gènes des immunoglobulines :

Une étude du réarrangement des gènes des immunoglobulines a été réalisée chez 13 patients atteints de LT, dont un patient atteint d’une forme variante.

Il n’a pas été observé dans la LT d’utilisation préférentielle du répertoire VH des gènes des immunoglobulines.

Par ailleurs, la présence d’un taux élevé de mutations non liées au hasard, et dans six cas une prédominance des mutations dans les régions « hypervariables » des gènes des immunoglobulines peuvent faire suggérer le rôle d’antigènes.

2- Expression de cycline D1 :

Il existe une augmentation d’expression de cycline D1, non seulement en termes d’acide ribonucléique messager (ARNm) mais aussi de protéine.

La cycline D1 intervient à la phase G1 du cycle cellulaire.

En cas de t(11 ; 14) observée principalement, mais non exclusivement, dans le lymphome à cellules du manteau (LCM), le gène codant la cycline D1, localisé en 11q13, est juxtaposé à celui qui code les chaînes lourdes des immunoglobulines, localisé en 14q323.

Il en résulte une augmentation de l’expression de cycline D1. Dans la LT, une expression de cycline D1 est observée, malgré l’absence de translocation t(11 ; 14)(q13 ; q32). Le rôle de l’expression de D1, malgré l’absence probable de t(11 ; 14), reste à évaluer dans la LT.

3- Activité télomérase :

La télomérase est une enzyme permettant d’ajouter aux extrémités des chromosomes des séquences télomériques.

Cette ribonucléoprotéine permet de maintenir la longueur des télomères, dont la longueur diminue habituellement de 50 à 200 nucléotides à chaque division cellulaire.

Une activation de la télomérase pourrait ainsi expliquer une augmentation de la durée de vie d’une cellule.

Une étude récente a montré une augmentation plus marquée de l’activité télomérase chez 15 patients avec une LT par comparaison aux patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou de LCM.

L’augmentation de cette activité au cours du temps pourrait être un marqueur de progression de l’hémopathie.

Leucémie à tricholeucocytes- « variante » (LT-V) :

Cette entité a été décrite en 1980 : elle est rare.

Morphologiquement, les cellules sont intermédiaires entre les tricholeucocytes décrits précédemment et les prolymphocytes.

Une splénomégalie et une hyperleucocytose (souvent supérieures à 50 X 109/L) sont souvent notées.

L’hémogramme ne montre pas habituellement de neutropénie et de monocytopénie.

Les cellules ont un cytoplasme étendu, plus basophile que celui des tricholeucocytes, mais présentant aussi de nombreuses projections cytoplasmiques.

Le noyau a une chromatine nucléaire modérément condensée, avec, à la différence des formes classiques, un volumineux nucléole comparable à celui des prolymphocytes.

Les cellules tumorales infiltrent la pulpe rouge de la rate. Les cellules n’expriment pas la molécule CD25.

En réalité, seule la chaîne b (mais non a) du récepteur de l’IL2 est présente dans la LT-V, contrairement à la LT où les deux chaînes sont exprimées.

De rares anomalies L’évolution de la LT-V paraît moins sévère que celle de la leucémie à prolymphocytes (LPL-B).

Il est important d’individualiser la LT-V, du fait d’une insensibilité au traitement par l’interféron alpha (IFNa) : des résultats ont été obtenus par irradiation splénique et, plus récemment, par les analogues des purines.

Diagnostic différentiel de la leucémie à tricholeucocytes avec les autres syndromes lymphoprolifératifs chroniques :

Le lymphome splénique à lymphocytes villeux (SLVL) doit être distingué de la LT.

Cliniquement, la présence d’une volumineuse splénomégalie, cependant inconstante, contraste, comme dans la LT, avec l’absence d’adénopathie superficielle et d’hépatomégalie.

C’est la présence de plus de 30 % de cellules lymphoïdes villeuses qui permet d’affirmer le diagnostic de SLVL.

Les cellules ont une chromatine dense et mottée, avec parfois un nucléole souvent peu volumineux mais bien visible et un cytoplasme présentant des villosités polaires.

Les cellules villeuses sont comme dans la LT des cellules B : elles expriment le CD19, le CD20, le CD22, le CD24 et le FMC7.

L’expression du CD23 est le plus souvent négative, comme celle du CD10 et du CD25.

L’expression du CD5 est variable, le plus souvent négative, mais positive dans environ 20 % des cas.

L’expression du DBA 44 est, comme dans la LT, positive dans 80 % des cas de SLVL.

Les autres syndromes lymphoprolifératifs chroniques (SLPC), comme la LLC, la LPL, les phases leucémiques de lymphome folliculaire ou de LCM, sont des entités différentes, les cellules tumorales ayant des caractéristiques morphologiques différentes des tricholeucocytes.

Dans les cas de diagnostic difficile, l’examen morphologique, couplé à une étude des molécules des cellules sanguines anormales, permet, dans la plupart des cas, un diagnostic précis du SLPC.

Traitements :

A - SPLÉNECTOMIE :

Avant l’introduction des IFN, la splénectomie a été le seul traitement de la LT.

Dans une série concernant 63 patients traités en première intention par splénectomie, une rémission sanguine a été observée dans 42 % des cas et une réponse partielle ou un échec dans respectivement 58 % et 14 % des cas.

L’effet de la splénectomie sur la normalisation des paramètres hématologiques est transitoire, et des rechutes surviennent dans environ la moitié des cas, dans les 5 ans suivant la splénectomie, sous une forme leucémique ou une aggravation de la pancytopénie.

L’apparition de nouvelles thérapeutiques efficaces dans la LT réduit considérablement son intérêt.

B - INTERFÉRON :

Le traitement par IFN a été introduit dans la LT en 1984.

Les essais cliniques ont utilisé les interférons a-2a (Roféront-A) ou a-2b (Intronat), les deux produits différant seulement par un unique acide aminé en position 22.

L’introduction des IFN a transformé le pronostic de la maladie.

Les patients réfractaires ou mauvais répondeurs à ce traitement restent en nombre très limité et les causes de décès imputables directement à l’hémopathie sont maintenant devenues très rares.

L’obtention d’une rémission complète (RC) avec disparition des tricholeucocytes dans le sang et la moelle est observée chez moins d’un patient sur dix, et une rémission partielle (RP) définie par une normalisation des paramètres hématologiques sanguins avec persistance de tricholeucocytes dans la moelle dans plus de six cas sur dix.

La durée initiale du traitement par IFN est habituellement de 12 mois : la dose préconisée est de 3 millions d’unités trois fois par semaine.

Avec ce schéma, une réponse hématologique basée sur la disparition de la splénomégalie et la normalisation des paramètres sanguins est obtenue rapidement après le début du traitement.

Le chiffre des plaquettes se corrige en 2 mois environ, l’hémoglobine en 4 mois et les polynucléaires neutrophiles en 4 à 6 mois.

Si le traitement par IFN permet la normalisation des paramètres hématologiques sanguins, la disparition médullaire des tricholeucocytes est rarement obtenue.

Même lorsqu’elle semble obtenue après un examen morphologique attentif, la persistance des cellules tumorales médullaires est souvent mise en évidence par le marquage des cellules tumorales résiduelles par le DBA44. Des rechutes cliniques et/ou sanguines sont habituelles après arrêt du traitement par IFN.

Elles surviennent, dans environ trois cas sur quatre, entre 6 et 24 mois après l’arrêt du traitement.

Pour réduire le risque de rechute, le traitement par IFN peut être administré à faible dose (1 à 2 millions d’unités deux à trois fois par semaine) en traitement continu prolongé.

Chez 93 patients avec une LT confirmée et traités par IFN, une réponse définie par une normalisation des paramètres hématologiques a été observée dans neuf cas sur dix après 12 mois de traitement.

Aucune rechute cliniquement symptomatique n’a été observée chez les 23 patients traités par IFN à faibles doses (1 à 2 X 106 U une à deux fois par semaine) en traitement prolongé (30 mois) alors qu’elle est survenue chez 37 des 56 patients sans traitement d’entretien prolongé.

La rechute a été sensible dans la plupart des cas à un nouveau traitement par IFN.

La tolérance du traitement par IFN est variable : tandis que les syndromes pseudogrippaux sont contrôlés en partie par la prise de paracétamol et s’atténuent après quelques mois, une asthénie parfois très invalidante est observée dans les traitements prolongés.

Des hépatites, des états dépressifs et des troubles psychiatriques sont possibles.

En cas de rechute après IFN, le traitement de seconde ligne par la désoxycoformycine (DCF) permet l’obtention d’une réponse complète ou partielle dans plus de huit cas sur dix.

Il n’existe pas de résistance croisée entre les différents traitements de la LT.

C - ANALOGUES DES PURINES :

Les analogues des purines sont utilisés de plus en plus fréquemment en première ligne.

Ils comprennent trois drogues : la fludarabine, la DCF et la 2-chlorodésoxyadénosine (2-CdA).

La fludarabine a été peu utilisée dans la LT mais son efficacité est très inconstante.

Les deux autres agents, la DCF et le 2-CdA, sont très efficaces : ce sont des analogues de l’adénosine, créant artificiellement les effets d’un déficit en adénosine désaminase et provoquant une lymphopénie.

Le premier est un inhibiteur de l’adénosine désaminase et le second un analogue purique insensible à l’action de cette enzyme.

Désoxycoformycine (Nipentt) :

Elle a été utilisée initialement chez 27 patients, à la dose de 5 mg/m_ pendant 2 jours consécutifs, tous les 14 jours.

Vingt patients avaient été traités antérieurement, 14 par splénectomie et six par splénectomie et IFN.

Seize (59 %) RC prolongées (médiane : 228 jours) définies par une absence de cellules tumorales sanguines et médullaires ont été obtenues en 3 mois et ont persisté à l’arrêt de tout traitement ultérieur.

Dix rémissions partielles (37 %) et un échec ont été observés.

Le type de la réponse n’a pas été influencé par la nature du traitement administré antérieurement. Des résultats similaires ont été observés dans d’autres études prospectives, avec un taux de RC plus élevé et estimé globalement à environ 80 % des cas.

Le pourcentage de réponse est identique chez les patients non traités ou traités antérieurement par IFN.

Les doses et les schémas d’administration ont varié dans le temps mais la tendance actuelle est d’administrer 4 mg/m2 tous les 15 jours jusqu’à un maximum de huit à dix cycles.

La réponse au traitement est rapide, avec une amélioration des paramètres hématologiques sanguins en 15 jours environ et obtention d’une RC dans un délai de 2 à 6 mois.

Malgré une disparition des tricholeucocytes, les études moléculaires ont permis de montrer la persistance de cellules tumorales résiduelles, suggérant que l’éradication des cellules tumorales est difficile, voire impossible.

Le risque de rechute symptomatique reste à évaluer chez les patients avec une maladie résiduelle minime. Les rechutes sont observées dans un peu plus de 15 % des cas, avec des extrêmes allant de 8 % à 47 %.

Ces différences sont expliquées par une définition très variable de la rechute, basée soit sur des critères histologiques, soit sur des critères morphologiques associés à des critères immunohistochimiques ou moléculaires.

Les effets secondaires de la DCF associent un effet myélosuppressif, de la fièvre, des infections sévères sans obligatoirement de neutropénie associée, des troubles digestifs, hépatiques et/ou neurologiques.

Un des effets marquants de la DCF est la diminution du nombre de cellules lymphoïdes CD4+ avec un retour à la normale obtenu en moyenne 2 ans après la dernière injection de DCF.

Les risques inhérents aux modifications du nombre de lymphocytes T sanguins restent à évaluer. Des rémissions ont été obtenues avec la 2-CdA après échec ou rechute d’un traitement par DCF.

D - 2-CHLORODÉSOXYADÉNOSINE OU CLADRIBINE (LEUSTATINEt) :

Elle a été introduite en 1987 chez deux patients et a été administrée en une seule cure, à la dose de 0,1 mg/kg/j en perfusion continue pendant 7 jours. Une RC a été obtenue chez l’un d’entre eux pendant plus de 1 an.

Ces résultats préliminaires encourageants ont été confirmés ultérieurement, et des RC sont obtenues dans sept cas sur dix.

La réponse est indépendante des traitements reçus antérieurement.

Les modalités d’administration sont variables.

Si le traitement est habituellement une perfusion continue pendant 7 jours, des traitements discontinus (perfusion de 2 heures pendant 5 jours ou 3 heures une fois par semaine pendant 6 semaines) ont aussi donné des résultats satisfaisants.

Les effets secondaires sont dominés par la neutropénie et l’immunodépression induites par le traitement.

Dans une série concernant 349 patients, 71 % ont présenté une neutropénie sévère de grade 4, avec un chiffre de polynucléaires neutrophiles inférieur à 0,5 X 109/L, et 42 % une fièvre avec une infection documentée dans 13 % des cas.

L’introduction conjointe de filgrastime ne réduit pas le risque infectieux.

L’effet immunosuppresseur se traduit par une diminution du nombre des lymphocytes CD4, pouvant persister pendant plus de 1 an.

Malgré une diminution initiale des cellules sanguines CD20 et CD8 (entraînant une augmentation transitoire du rapport CD4/CD8), une augmentation des cellules CD8 apparaît environ 3 mois après le début du traitement.

La normalisation du nombre des cellules CD20 et CD4 est plus tardive (1 à 2 ans) et, de ce fait, le rapport CD4/CD8 reste inférieur à 1 de façon prolongée.

La diminution du nombre de cellules CD4 est essentiellement une réduction du nombre des cellules naïves CD4+ CD45RA+.

Des infections opportunistes ont été rapportées, en relation probable avec le traitement.

Les autres effets secondaires sont des hyperéosinophilies régressives 1 semaine après l’arrêt du médicament et des syndromes myélodysplasiques.

Si la RC sanguine et médullaire est obtenue dans la plupart des cas, les études moléculaires montrent malgré un examen morphologique normal la persistance fréquente de cellules tumorales résiduelles.

Chez les patients en rechute après 2-CdA, les IFN sont efficaces et ils peuvent être utiles chez les patients avec une lymphopénie persistante.

Choix du traitement :

Il existe peu d’études prospectives et randomisées permettant de comparer entre eux les différents traitements de première ligne.

L’étude de Grever concerne 356 patients, 176 traités par IFN et 180 patients traités par DCF.

Une RC est observée dans 11 % des cas dans le groupe IFN contre 76 % dans le groupe DCF : aucune différence en termes de survie n’est observée entre les deux groupes.

Des effets secondaires plus fréquents sont observés dans le groupe des patients traités par DCF.

Une myélosuppression de grade 4 est observée dans 14 % contre 6 %, des infections dans 53 % contre 35 % et une nécessité d’antibiotiques dans 27 % contre 14 %.

Il n’existe pas d’études randomisées comparant les analogues des purines entre eux ni d’études entre la 2-CdA et l’IFN.

La survie étant identique quel que soit le traitement initial, le traitement optimal de la LT reste débattu.

Le choix thérapeutique initial dépend essentiellement de quatre facteurs :

– facilité d’administration du produit : le traitement prolongé (pendant plusieurs années) des IFN par voie sous-cutanée est à comparer au traitement de 3 à 6 mois par la DCF et à la perfusion continue pendant 7 jours de 2-CdA ;

– chiffre de polynucléaires neutrophiles au moment de la mise en route du traitement.

Les traitements par analogues des purines vont aggraver une neutropénie déjà existante et de ce fait peuvent augmenter un risque infectieux déjà élevé ;

– coût inhérent à chaque traitement ;

– risque de cancers secondaires.

Depuis plusieurs années, un large débat s’est instauré concernant le risque de cancers secondaires chez les patients atteints de LT.

Le risque de cancers secondaires existe chez les patients atteints de LT non traitée, mais aussi chez les patients traités par IFN ou analogues des purines.

Des cancers secondaires sont observés dans 9 % des cas, avec des extrêmes allant de 2,5 % à 31%.

Le risque est réduit à 6,3 % avec des extrêmes allant de 3 % à 21% si le cancer survient dans les 6 mois, ou plus suivant le diagnostic de la LT.

Les tumeurs hématopoïétiques représentent environ 12 % des cancers secondaires, avec des variations allant de 0 % à 46%.

Dans la série de Kampmeier, le risque de tumeurs hématopoïétiques est multiplié par 40.

Ce risque très élevé n’est pas retrouvé dans d’autres études. Un long suivi des patients avec une LT est justifié afin d’évaluer le risque de cancers secondaires imputable à chaque type de traitement. Des progrès considérables ont été accomplis dans le traitement de la LT.

Le traitement optimal en première intention est loin d’être unanime. Les traitements par IFN doivent être prolongés, sont contraignants, et les RC rarement obtenues.

Les analogues des purines sont préférés aux traitements par IFN en raison d’un taux de RC beaucoup plus élevé.

Cependant, le risque accru d’infections liées à la myélosuppression et surtout à l’immunodépression, constitue un inconvénient des analogues des purines, qui doit être évalué par une surveillance hématologique prolongée.

Le risque de cancers secondaires et d’hémopathies malignes lié à toute immunodépression prolongée ne peut être négligé, même si les études préliminaires apparaissent rassurantes.

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