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Hématologie
Leucémie lymphoïde chronique
Cours d'hématologie
 


 

Diagnostic :

C’est une maladie de la retraite : l’âge moyen des patients est de 65 ans, 2/3 des cas ont plus de 60 ans lors du diagnostic ; les cas observés avant 40 ans sont exceptionnels.

Il existe une discrète prédominance masculine (61 %).

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A - Manifestations cliniques :

1- Latence clinique :

La maladie est souvent et longtemps cliniquement latente.

Plus de la moitié des cas sont révélés fortuitement, à l’occasion de la prescription d’un hémogramme chez un adulte en bonne santé apparente, par une hyperlymphocytose variable, habituellement comprise entre 5 000/mm3 et 50 000/mm3, mais atteignant parfois plusieurs centaines de milliers de lymphocytes par mm3.

La latence symptomatique de l’hyperlymphocytose sanguine, même quand elle atteint ces valeurs, est remarquable.

Les patients expriment parfois dans ces circonstances une sensation de lassitude physique.

Une fébricule, des sueurs, un amaigrissement sont inhabituels et doivent faire suspecter une complication intercurrente ou évolutive de la maladie.

2- Adénopathies :

Les adénopathies superficielles sont décelées par la palpation des aires cervicales, sus-claviculaires, axillaires et inguinales.

Leur présence est inconstante.

Les ganglions sont traditionnellement bilatéraux, longtemps de volume modéré, symétriques, indolores, non compressifs.

L’atteinte simultanée de plusieurs de ces aires a une incidence pronostique.

Les adénopathies profondes ne sont pas systématiquement étudiées en raison de leur caractère habituellement asymptomatique et de la rareté des manifestations compressives.

Le médiastin, traditionnellement indemne en apparence sur les clichés de thorax de face et profil, recèle souvent des adénopathies s’il est examiné par tomodensitométrie : les ganglions sont observés dans les chaînes médiastinales paratrachéales, principalement au sein de la loge de Baréty et de la fenêtre aorto-pulmonaire.

Elles sont rarement volumineuses (1-2 cm), et jamais compressives, sauf en cas de transformation (syndrome de Richter).

Les adénopathies rétropéritonéales ont longtemps été étudiées par la lymphographie.

Cet examen a pour intérêt de fournir des images de ganglions pathologiques assez précises, où le fin piqueté d’un ganglion normal est remplacé par un piqueté plus ou moins grossier ; l’existence d’images lacunaires est inhabituelle sauf s’il existe une transformation en syndrome de Richter.

En outre, la persistance du produit de contraste au sein des ganglions atteints permet un suivi évolutif des lésions pendant plusieurs mois.

Malgré une moins bonne définition des images ganglionnaires pathologiques, la tomodensitométrie s’est imposée aujourd’hui face à la lymphographie pour l’exploration des chaînes ganglionnaires abdominales et pelviennes, en raison de la plus grande facilité de réalisation.

3- Splénomégalie :

Une splénomégalie est souvent associée aux adénopathies.

Elle peut parfois être isolée : cette présentation a pour réputation d’être de meilleur pronostic, ou du moins d’évoluer de façon lente.

Cependant, le caractère volumineux de la splénomégalie est parfois l’indice d’une forme plus agressive dite prolymphocytaire, ou d’autres maladies lymphoprolifératives chroniques, qui peuvent prêter à confusion surtout si l’hémogramme n’a pas été examiné avec attention au microscope par un cytologiste expérimenté.

4- Autres signes d’intumescence lymphoïde :

L’augmentation de volume des amygdales pharyngées est fréquente mais n’engendre que très rarement une dysphagie ou des signes de compression locale.

L’infiltration lymphoïde est en réalité présente dans la plupart des tissus mais elle reste généralement asymptomatique.

Il est fréquent qu’elle soit décrite au sein d’un prélèvement biopsique pratiqué pour d’autres raisons sur une lésion prostatique, pulmonaire, digestive, etc..

Le risque est d’attribuer trop facilement à ces infiltrats de lymphocytes un rôle lésionnel tumoral spécifique.

Il existe toutefois des observations de localisations parenchymateuses symptomatiques : rénales avec protéinurie et syndrome néphrotique, cutanées à type de papules infiltrées, pulmonaires interstitielles ou pleurales, ostéolytiques, méningées.

Ces observations sont exceptionnelles.

B - Examens morphologiques :

1- Hémogramme :

Il montre une augmentation absolue du nombre des petits lymphocytes que rien ne permet de distinguer de lymphocytes normaux.

Cette augmentation peut être discrète au début, comprise entre 5 000 et 10 000/mm3, ou considérable dès le premier examen, dépassant les 100 000/mm3.

L’examen des frottis de sang montre la présence habituelle de cadavres nucléaires ou « ombres de Gümprecht ».

L’hyperlymphocytose n’a pas de conséquence symptomatique propre ; en particulier le phénomène de leucostase n’a guère de réalité, sauf dans de très rares cas lorsqu’elle dépasse 500 000/mm3.

Il est toutefois possible, dans les formes hyperlymphocytaires, de déceler des modifications du rapport ventilation- perfusion si on utilise des méthodes sensibles.

En revanche, l’hyperlymphocytose peut engendrer des artéfacts de dosages biologiques : les gaz du sang peuvent être modifiés par une consommation excessive d’oxygène artéfactuelle in vitro si on ne prend pas soin de réfrigérer la seringue de prélèvement, de la maintenir à +4°C et de pratiquer l’examen sans délai.

De même, une hypoglycémie factice par consommation de glucose in vitro est possible si le tube de prélèvement ne contient pas de fluorure de sodium (ce produit bloque la chaîne respiratoire mitochondriale, donc la glycolyse aérobie).

Dans la majorité des cas, la numération des granulocytes (si on prend le soin de l’exprimer en valeur absolue), des hématies et des plaquettes montre des valeurs normales.

La constatation d’une anémie ou d’une thrombopénie est rare lors du diagnostic.

Leur présence modifie le pronostic de la maladie et justifie d’en préciser si possible le mécanisme car les mesures thérapeutiques qui s’imposent dans ces cas ne sont pas univoques.

2- Myélogramme :

Il montre une infiltration par des petits lymphocytes, constante dans cette affection, supérieure à 30 %.

Cette infiltration est habituellement importante en pourcentage ce qui rend aléatoire l’appréciation de la richesse des autres lignées.

Cette restriction explique la difficulté d’interprétation du myélogramme en cas d’anémie ou de thrombopénie associée.

3- Biopsie médullaire :

Histologiquement l’infiltration peut prendre plusieurs aspects : interstitielle modérée, en nodules, diffuse plus ou moins dense et parsemée de renforcements focaux.

La densité de cette infiltration n’a pas de traduction évidente sur la production hématopoïétique normale.

En revanche, elle a une incidence sur le pronostic global de la maladie : les formes à infiltration dense et diffuse ont une évolution moins favorable que celles à infiltration interstitielle ou nodulaire.

4- Adénogramme :

Il montrerait un frottis dense et monomorphe de petits lymphocytes.

5- Examen anatomopathologique ganglionnaire :

L’examen histologique d’un ganglion, qui est la clé du diagnostic des lymphomes non hodgkiniens, n’a pas fait l’objet d’études systématiques dans la leucémie lymphoïde chronique, peut-être parce que la maladie est d’abord sanguine et médullaire dans son expression hématologique.

Il arrive que par discrétion ou méconnaissance des signes hématologiques (hémogramme), ces ganglions fassent l’objet d’un examen anatomopathologique après adénectomie : l’aspect est celui d’une prolifération diffuse et monomorphe de petits lymphocytes, effaçant l’architecture normale du ganglion lymphatique, constituant parfois des ébauches de pseudo-follicules.

Les anatomopathologistes classent cet aspect comme un lymphome lymphocytique ou à petits lymphocytes bien différenciés.

Ces équivalences nosologiques sont utiles à connaître.

C - Examens immunologiques :

Ils permettent de préciser la nature des lymphocytes constituant la prolifération et l’existence, fréquente, de manifestation de déficit immunitaire et d’auto-immunité.

1- Immunophénotype lymphocytaire :

Ce sont des lymphocytes B monoclonaux.

L’étude des immunoglobulines de membrane retrouve toujours un seul type de chaîne légère, kappa ou lambda. Les chaînes lourdes sont très généralement de type mu (IgM), parfois de type delta (IgD), souvent les 2 types associés.

Les types alpha ou gamma (IgA ou IgG) sont exceptionnels.

L’un des signes les plus fidèles de la maladie est la diminution de densité des immunoglobulines de membrane par rapport aux lymphocytes B normaux.

Plus récemment, la disponibilité des anticorps monoclonaux de spécificité étroite a permis de reconnaître sur leur membrane la coexpression d’antigènes de différenciation B classiques (CD19, CD20), et d’un antigène classiquement exprimé par les lymphocytes T et d’une sous-population B restreinte (CD5).

Cette coexpression CD19-CD5 est un signe très fidèle de la maladie.

L’expression des antigènes CD10 et CD25 est négative.

Sauf exception, l’intérêt diagnostique de ces marqueurs est inversement proportionnel à l’expérience cytologique du spécialiste en hématologie ayant procédé à l’examen de l’hémogramme.

Ils peuvent être cependant utiles pour distinguer la leucémie lymphoïde chronique de proliférations lymphoïdes chroniques morphologiquement proches mais nosologiquement distinctes.

La prolifération est très rarement de type T : ces formes sont de classement controversé et correspondent plus souvent à l’aspect d’une leucémie à grands lymphocytes granuleux.

2- Immunité humorale :

Une hypogammaglobulinémie est fréquente. Elle peut être dissociée, ou porter sur les 3 principales classes d’immunoglobulines (IgG, IgA, IgM).

Le déficit d’anticorps est aussi illustré par la baisse des hémagglutinines naturelles anti-A et -B, la difficulté d’observer une séroconversion vis-à-vis d’un antigène notamment vaccinal.

Il est possible mais rare de déceler un pic monoclonal IgM sérique, témoignant de formes de passage avec la macroglobulinémie de Waldenström (5 % des cas).

3- Immunité cellulaire :

Les altérations quantitatives des sous-populations de lymphocytes T, en particulier CD4, sont discrètes au début de la maladie, puis s’affirment au cours de l’évolution.

Il est toutefois difficile de faire la part de l’altération spontanée et des effets des traitements.

Qualitativement, un défaut de coopération cellulaire B/T est mis en évidence par le défaut d’expression de certains antigènes de membrane spécifiquement impliqués dans cette fonction.

D - Caryotype :

L’étude du caryotype se heurte à la difficulté d’obtenir des mitoses analysables et requiert l’usage de procédés mitogènes laborieux.

Dans ces cas, les anomalies cytogénétiques les plus habituelles sont une anomalie du bras long du chromosome 13(q14) et une trisomie 12.

L’introduction récente de techniques comme la fluorescence par hybridation interphasique facilite l’identification de cette anomalie.

E - Diagnostic pratique :

La majorité de ces examens ne sont pas indispensables au diagnostic de la maladie en pratique clinique, et n’ont d’intérêt que dans le cadre d’études prospectives de cette maladie.

En pratique, le diagnostic reste basé sur des arguments simples : chez un adulte, une hyperlymphocytose chronique à petits lymphocytes, dépassant 5 000/mm3 pendant plusieurs mois, faite de petits lymphocytes d’aspect normal est un critère majeur si l’examen morphologique est effectué par un spécialiste compétent.

Il est classique d’y associer la démonstration d’une infiltration de la moelle osseuse par ces mêmes cellules, critère exceptionnellement en défaut si la lymphocytose est significative.

L’intérêt d’une étude immunophénotypique est lié à la possibilité de confusion avec certaines formes de lymphomes non hodgkiniens (formes leucémiques de lymphomes folliculaires, de lymphomes du manteau, de lymphomes spléniques à lymphocytes dits villeux) et de formes frontières avec la macroglobulinémie de Waldenström ou de leucémies dites prolymphocytaires : les meilleurs critères en faveur de la leucémie lymphoïde chronique sont la coexpression CD19/CD5, la faible densité des immunoglobulines de membrane, l’expression de l’antigène CD23, l’absence d’expression de CD10 et de CD25.

Ce profil d’expression des marqueurs de membrane est utilisé par certains pour établir un score destiné à apprécier la vraisemblance du diagnostic.

Évolution :

L’évolution de la maladie est variable : certains cas évoluent lentement ou restent remarquablement stables pendant de très longues périodes (parfois plusieurs dizaines d’années), d’autres s’aggravent en quelques mois.

L’évolution est émaillée de complications infectieuses, tumorales, auto-immunes et d’insuffisance médullaire.

A - Infections :

Elles sont la cause la plus habituelle d’hospitalisation et de mortalité chez ces patients.

Elles dépendent de la granulocytopénie, de l’altération spontanée ou iatrogénique des défenses cellulaires et humorales.

Ces facteurs favorisants se combinent souvent.

Les infections bactériennes sont surtout bronchopulmonaires, favorisées par l’hypogammaglobulinémie et la granulocytopénie progressives : leur répétition peut faire le lit de bronchectasies qui évoluent pour leur propre compte, favorisant la répétition des épisodes infectieux.

Les infections virales, mycobactériennes et à protozoaires dépendent surtout de l’altération de l’immunité cellulaire, qu’elle soit spontanée ou iatrogénique : la diminution du taux sanguin des lymphocytes CD4 est particulièrement marquée avec des médicaments comme la fludarabine, les corticoïdes, et les anticorps monoclonaux en cours d’évaluation (anti-CD52).

Les virus en cause sont notamment du groupe herpès : zona, herpès péri-orificiels récidivants, pneumopathies à cytomégalovirus.

La tuberculose n’est pas rare, notamment dans la population de patients âgés ayant souvent échappé à la vaccination obligatoire par le BCG.

Les protozooses (Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii) sont parfois observées à un stade terminal.

Les infections à champignons : Candida, Aspergillus, Cryptococcus ont un tropisme pulmonaire, parfois neuroméningé ou septicémique : ces cas ne sont le plus souvent décelés que post mortem.

B - Progression tumorale :

Les signes d’intumescence lymphoïde restent, pendant longtemps, peu prononcés chez la majorité des patients.

Dans les cas où les adénopathies sont volumineuses dès le diagnostic ou le deviennent en cours d’évolution, le type anatomopathologique de la prolifération ne se modifie guère : les ganglions gardent un aspect d’infiltration diffuse par des petits lymphocytes.

Avec le temps, un contingent de cellules lymphoïdes nucléolées (prolymphocytes) apparaît dans le sang, la moelle et les ganglions de la plupart des patients mais ces cellules restent minoritaires (< 20 %) : elles ne doivent pas faire parler de transformation aiguë.

Ces cas doivent être distingués des leucémies dites prolymphocytaires B dont le diagnostic est évoqué par une proportion de prolymphocytes d’emblée importante dans le sang (> 50 %).

Une transformation histologique (syndrome de Richter) est rare.

Elle doit être évoquée si les adénopathies deviennent volumineuses, compressives, sensibles ou s’accompagnent de manifestations inflammatoires locales ou générales (fièvre, sueurs, amaigrissement).

La monotonie histologique ou cytologique du ganglion est alors modifiée par une prolifération à grandes cellules d’aspect immunoblastique ou rappelant les cellules de Sternberg.

C - Auto-immunité :

Des manifestations d’auto-immunité peuvent révéler la maladie ou en compliquer l’évolution.

Elles sont dominées par l’auto-immunité anti-érythrocytaire.

Celle-ci peut être limitée à un test de Coombs direct positif, sans excès d’hémolyse.

La fréquence réelle des cas d’anémie hémolytique autoimmune est estimée entre 5 et 10 %.

Cette complication est rarement révélatrice de la leucémie lymphoïde chronique, plus souvent détectée en cours d’évolution, et semble favorisée par l’immunodépression et l’usage de certains traitements (en particulier la fludarabine) chez des patients préalablement multitraités.

La majorité des cas sont des anticorps de type chaud, anti-Rh.

Les cas d’anticorps froids sont plus rares.

Cette complication aggrave le pronostic de la maladie principalement par les traitements qu’elle rend nécessaires (corticoïdes dans les formes à anticorps chauds, immunosuppresseurs en cas de corticodépendance ou de corticorésistance et dans les formes à anticorps froids).

Certains cas d’anémie arégénérative dépendent d’un mécanisme d’érythroblastopénie probablement autoimmune.

Ce mécanisme est difficile à démontrer sur ce terrain : le test de Coombs direct est en général positif, mais il n’y a pas d’hyperhémolyse patente.

L’examen de la moelle osseuse montre peu d’érythroblastes (< 5%) mais ce critère est d’interprétation difficile en présence d’une infiltration lymphocytaire importante.

La correction fréquente de l’anémie par un traitement immunodépresseur non cytostatique (ciclosporine par exemple) renforce l’hypothèse d’une manifestation d’auto-immunité anti-érythroblastique dans ces cas.

Les autre manifestations d’auto-immunité sont beaucoup plus rares : quelques cas de purpura thrombopénique auto-immun, ou d’association à une polyarthrite rhumatoïde, un syndrome de Gougerot-Sjögren, une maladie lupique sont signalés, mais restent anecdotiques.

D - Insuffisance médullaire :

Les manifestations d’insuffisance médullaire peuvent être présentes d’emblée lors du diagnostic : en réalité, il est vraisemblable que les cytopénies précoces (stades C initiaux) dépendent de mécanismes complexes et encore incomplètement compris (inhibition de maturation médullaire dépendant de cytokines, auto-immunité).

L’insuffisance médullaire est plus souvent une manifestation tardive, dépendante des traitements multiples reçus par les patients.

Elle en limite l’usage et engendre ses complications propres : infections, hémorragies, dépendance transfusionnelle.

Pronostic :

Certains critères pronostiques ont une valeur prédictive sur la survie globale.

A - Classifications à visée pronostique :

De nombreux travaux ont été consacrés à l’identification de critères pronostiques, dont émergent les classifications par stades : elles ont pour avantage la simplicité d’application pratique (ces classifications ne requièrent que des données cliniques et un hémogramme) et la reproductibilité.

Deux classifications se partagent les faveurs des cliniciens : la classification en 3 stades ABC, mise au point en France par J.-L. Binet et al., a la faveur des hématologistes français ; la classification en 5 stades, mise au point aux États-Unis par K Rai et al., a davantage celle des Anglo-Saxons.

En appliquant la classification ABC, la médiane de survie des patients de stade A est supérieure à 120 mois et se rapproche, pour les sujets de plus de 60 ans, de la survie d’une population saine de même âge.

La médiane des patients de stade B est de l’ordre de 70 mois, celle des patients de stade C est de l’ordre de 40 mois.

B - Autres critères pronostiques :

L’identification de critères pronostiques validés est un des objectifs actuels de la recherche clinique.

Le délai de doublement de la lymphocytose sanguine inférieur à 12 mois, une infiltration médullaire de type diffus en biopsie, une augmentation dans le sérum de la fraction soluble du récepteur CD23 ou du taux de bêta-2 microglobuline, l’existence d’anomalies cytogénétiques, notamment de 11q et 17p ont une valeur pronostique défavorable.

L’intérêt de ces critères pronostiques par rapport à celui des classifications ci-dessus est en cours d’évaluation.

Principes du traitement :

Il n’y a pas d’exemple connu de malade guéri de cette affection.

Les traitements actuels permettent de faire régresser les manifestations d’intumescence lymphoïde chez la plupart des patients : même dans les cas où l’on observe une régression tumorale complète (disparition des manifestations cliniques d’intumescence lymphoïde, des lymphocytes pathologiques du sang, de la moelle osseuse), on peut détecter la présence de cellules clonales résiduelles chez tous les patients en utilisant des méthodes ultrasensibles (PCR) amplifiant les régions variables des gènes des chaînes lourdes d’immunoglobulines, spécifiques du clone, et en les répétant au besoin.

L’objectif des recherches thérapeutiques actuelles se fonde sur l’hypothèse selon laquelle la réduction tumorale la plus complète possible (disparition de toute maladie résiduelle appréciable) produit un bénéfice en terme de survie.

Les médianes de survie actuelles sont en effet difficilement acceptables pour une forte proportion de patients encore « jeunes » atteints de leucémie lymphoïde chronique de stades B ou C.

A - Stade A :

Ces patients ne doivent pas être traités, sauf progression symptomatique : leur survie globale, proche de celle d’une population saine de même âge, n’en est pas modifiée.

Surtout, l’administration de Chloraminophène pourrait à la longue favoriser l’apparition de résistances thérapeutiques en cas de progression de la maladie ; l’augmentation d’incidence des cancers n’étant cependant pas encore formellement démontrée.

B - Stades B et C :

L’objectif du traitement est d’obtenir et de maintenir une régression tumorale la plus complète possible au prix d’une toxicité la plus faible possible.

Le choix du traitement dans ces cas est encore débattu, et plusieurs essais en cours tentent d’évaluer les avantages et inconvénients respectifs de chacun d’entre eux.

1- Traitements disponibles :

• Chloraminophène (gélules à 2 mg) : c’est le médicament le plus anciennement employé.

On l’utilise soit en prescription continue à la dose de 0,1 mg/kg/j, soit en prescription discontinue à la dose de 0,25 mg/j, 5 jours de suite, toutes les 4 semaines en association avec de la prednisone.

Une réponse est observée en 6 à 9 mois, comportant dans la majorité des cas une régression de la lymphocytose, dans un tiers des cas une régression partielle ou totale des signes cliniques (adénopathie et splénomégalie), mais l’infiltration médullaire persiste dans tous les cas.

Certains auteurs proposent dans des essais prospectifs d’utiliser de fortes doses continues (10 mg/m2/j) jusqu’à obtention d’une réponse maximale ; le délai de réponse est plus court et le taux de réponse supérieur.

• Polychimiothérapies : la plus éprouvée associe adriamycine (25 mg/m2), cyclophosphamide, vincristine et prednisone (CHOP).

Administrée mensuellement, elle procure une régression partielle ou complète des signes cliniques et d’hémogramme dans 75 % des cas, une normalisation médullaire dans 10 % des cas.

La tolérance est convenable, l’alopécie est l’effet secondaire le plus habituel.

Le risque de cardiomyopathie dépendante de l’adriamycine est très faible si les contre-indications cardiaques sont respectées, celui de neuropathie sensitivo-motrice dépendante de la vincristine est faible si la surveillance neurologique des patients est régulière.

• Fludarabine (ampoules injectables i.v. à 50 mg) : cet analogue purinique est utilisé en cures mensuelles à la dose de 25 mg/m2, 5 jours de suite.

Les réponses sont comparables à celles obtenues par l’association ci-dessus.

Les effets secondaires sont différents : l’alopécie est exceptionnelle, mais les effets immunosuppresseurs sont plus marqués (déplétion prolongée des lymphocytes CD4).

Ce médicament favorise l’apparition d’anémies hémolytiques auto-immunes, surtout chez les patients multitraités.

2- Traitements en cours d’évaluation :

• Immunothérapie : elle utilise des anticorps monoclonaux dirigés contre certains des antigènes de ces cellules (CD52, CD20).

Ce type de traitement est actuellement évalué et semble prometteur pour compléter l’effet d’une chimiothérapie initiale.

• Traitements intensifs : des chimiothérapies fortes suivies d’autogreffe de moelle donnent des résultats encourageants chez les patients jeunes, en particulier dans des cas de résistance aux traitements classiques. L’effet bénéfique semble surtout celui du conditionnement par irradiation totale.

On étudie actuellement la place de ces méthodes thérapeutiques chez les sujets dont l’âge est compatible avec la morbidité de ces traitements .

C - Traitements symptomatiques :

Les traitements symptomatiques ont une importance primordiale : antibiothérapie précise et adaptée si possible en cas d’infection bactérienne, gammaglobulines préventives pour certains.

Les vaccins atténués sont contreindiqués.

Les vaccinations antigrippales ne sont pas réellement contre-indiquées mais ont une efficacité incertaine.

Les vaccins antitétanique et antipoliomyélitique sont utilisés sans appréhension.

Certains cas d’anémie peuvent justifier un traitement spécifique : c’est le cas d’une hémolyse auto-immune, justifiant une corticothérapie forte (1 mg/kg/j) et prolongée plusieurs semaines.

Dans le cas d’une érythroblastopénie auto-immune, les corticoïdes, les immunodépresseurs (ciclosporine) ont des succès à leur actif.

L’irradiation de la rate à dose faible (5-10 Gy) en cas de volumineuse splénomégalie peut être un appoint utile.

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