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Médecine légale
Intoxications aiguës par barbituriques, tranquillisants, tricycliques, paracétamol, salicylés
Cours de Médecine Légal
 
 
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Intoxications aiguës par les carbamates :

Les carbamates sont essentiellement prescrits comme tranquillisants (Équanil, Atrium) ou comme hypnotiques en association avec une phénothiazine (Mépronizine).

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Les intoxications sévères s’observent pour des doses généralement supérieures à 6 grammes.

1- Cinétique et métabolisme :

En cas de prise massive on note un allongement du temps d’absorption digestive ainsi que de la demi-vie plasmatique.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 20 % et le volume de distribution de 0,7 l/kg.

60 % environ sont métabolisés au niveau hépatique avec élimination des métabolites dans les urines (dont 2/3 sous forme inactive).

2- Symptomatologie :

Les troubles de la conscience apparaissent 1 à 3 heures après l’ingestion. L’intensité du coma dépend de la dose ingérée.

Il s’agit d’un coma calme, hypotonique, hyporéflexique avec parfois hypothermie, rhabdomyolyse et pneumopathie de déglutition.

Des signes pyramidaux avec réflexes ostéotendineux vifs et signe de Babinski sont observés dans certain cas.

La gravité de cette intoxication est liée à la survenue d’une insuffisance circulatoire aiguë qui n’est pas corrélée aux troubles de la vigilance.

L’hypotension ou le choc sont la conséquence, soit d’une vasoplégie (PVC basse) soit, dans les intoxications sévères, d’une dépression myocardique (PVC augmentée) qui peut se compliquer d’oedème pulmonaire.

Il existe une corrélation entre les concentrations plasmatiques de carbamates et la profondeur du coma. Habituellement, un coma profond est observé pour des concentrations supérieures à 100 mg/L.

3- Traitement :

• Il est essentiellement symptomatique.

La correction de l’état de choc se fait, soit par remplissage en cas d’hypovolémie, soit par médicaments inotropes positifs en cas d’insuffisance myocardique.

Dans les cas sévères une étude hémodynamique peut-être nécessaire pour adapter au mieux la thérapeutique.

• Le lavage gastrique peut-être réalisé en cas d’ingestion supérieure à 6 grammes et lorsque le délai est inférieur à 1-2 heures.

• L’indication de l’administration répétée de charbon activé per os n’est pas prouvée.

• Une épuration extrarénale par hémoperfusion, qui est efficace du point de vue cinétique, n’est cependant indiquée qu’exceptionnellement en cas d’intoxication massive avec perturbation des voies d’élimination normales.

Intoxications aiguës par les benzodiazépines :

Les benzodiazépines sont une des classes médicamenteuses les plus prescrites dans les pays occidentaux.

Ce groupe renferme des molécules aux propriétés anxiolytiques, hypnotiques, sédatives, anticonvulsivantes et myorelaxantes.

L’efficacité thérapeutique et la grande sécurité d’emploi des benzodiazépines expliquent en partie l’importance de la prescription.

1- Cinétique et métabolisme :

L’absorption digestive est généralement rapide.

Le délai d’apparition du pic plasmatique varie entre 1 et 3 heures. Les benzodiazépines sont très liposolubles, ont un volume de distribution élevé et une importante fixation protéique (85 à 99 %).

Le métabolisme est exclusivement hépatique avec formation de métabolites actifs pour certaines molécules (desméthyldiazépam par exemple).

La demi-vie des benzodiazépines est très variable d’une molécule à l’autre (de 3 à 70 heures) et ne reflète qu’imparfaitement la durée de l’action clinique. L’excrétion rénale concerne essentiellement les métabolites.

2- Symptomatologie :

Elle comporte principalement une obnubilation, une somnolence, parfois un coma.

La dépression respiratoire est modérée (en l’absence d’insuffisance respiratoire préexistante) et l’inhalation bronchique peu fréquente.

Le pronostic est généralement favorable et les décès exceptionnels.

L’existence d’un coma profond doit faire rechercher une association à d’autres psychotropes ou à de l’alcool.

Chez le sujet âgé, l’évolution peut-être parfois très lente avec un réveil progressif prolongé sur quelques jours.

Dans certains cas, en particulier chez l’enfant, on peut observer des états d’agitation avec troubles du comportement.

3- Traitement :

• Il est symptomatique et doit avant tout assurer la protection des voies aériennes (position latérale de sécurité, canule de Guedel, intubation si nécessaire).

• Le lavage gastrique est inutile en raison de l’absorption divestive rapide de ce type de molécule, de la faible quantité épurée et de l’évolution généralement spontanément favorable en moins de 48 heures.

• Le charbon activé (dose unique de 50 grammes) dans le but de limiter l’absorption digestive, n’est pas justifié ; en effet, en raison de l’absorption digestive rapide des benzodiazépines il ne pourrait être efficace que s’il est administré dans les 30 minutes suivant l’ingestion.

• Les indications d’administration du Flumazénil, antagoniste pur et spécifique des benzodiazépines au niveau de leurs récepteurs cérébraux sont limitées et répondent à deux objectifs :

– éviter une intubation et une ventilation surtout chez le sujet âgé ou insuffisant respiratoire.

L’administration se fait par injection IV de doses de 0,2 à 0,3 mg qui peuvent être répétées et titrées jusqu’à l’obtention du réveil.

Il peut être administré en perfusion continue (0,5 à 1 mg/h) mais il n’existe pas d’arguments cinétiques ou cliniques en faveur de l’administration continue plutôt que discontinue ;

– aider au diagnostic d’un coma d’étiologie inconnue : dans ce cas l’absence d’effet sur les troubles de la conscience de l’administration de 1 à 2 mg de flumazénil permet d’exclure une intoxication par benzodiazépines.

Ce type d’utilisation n’est cependant pas dénué de risque : en effet, lors d’une prise associée d’antidépresseur tricyclique, il existe un risque de survenue de convulsions au décours immédiat de l’injection de flumazénil.

Par ailleurs, l’administration de flumazénil chez un sujet prenant régulièrement des benzodiazépines peut induire un syndrome de sevrage brutal avec convulsions.

Intoxications aiguës par les barbituriques :

L’intoxication barbiturique aiguë était, jusque vers les années 70 la plus fréquente des intoxications médicamenteuses volontaires.

Sa fréquence a diminué du fait de l’apparition sur le marché pharmaceutique de nouvelles substances à action hypnotique, moins dépressives sur le plan respiratoire, telles les benzodiazépines.

Actuellement, cette intoxication est rare étant donné qu’il n’existe plus, sur le marché français, que quelques spécialités renfermant des barbituriques à savoir : Gardénal, Orténal, ainsi que 18 médicaments sédatifs faiblement dosés en barbituriques.

Du point de vue pharmacologique, on classe les barbituriques en 3 groupes selon leur mode d’action (rapides, intermédiaires, lents).

A - Intoxications par les barbituriques d’action lente (phénobarbital) :

1- Cinétique et métabolisme :

L’absorption digestive lente rend compte du délai d’apparition des symptômes.

La demi-vie plasmatique est longue (69,2 ± 55,2 heures) et la clairance corporelle totale basse (10,1 ± 4,7 mL/min) 40 % sont éliminés par voie rénale et 60 % sont métabolisés au niveau hépatique.

2- Symptomatologie :

Le phénobarbital induit un coma d’installation progressive, calme, hypotonique avec abolition des réflexes ostéo-tendineux.

Du point de vue respiratoire, on note une hypoventilation avec une bradypnée superficielle, pouvant aboutir à une apnée, et se compliquer d’un encombrement trachéo-bronchique et d’une pneumopathie de déglutition.

L’hypothermie, conséquence d’un trouble central de la thermorégulation, est souvent présente.

L’hypotension est fréquente principalement liée à une hypovolémie relative par vasodilatation artérielle.

La rhabdomyolyse avec élévation des CPK est une complication fréquente et doit en particulier être suspectée devant des lésions cutanées de type érythème, phlyctène et oedème.

• Le dosage du phénobarbital dans le sang confirme l’intoxication, mais l’interprétation des taux doit tenir compte de la tolérance du sujet liée à l’ingestion chronique de barbituriques.

Ainsi à concentrations plasmatiques égales les symptômes sont moins sévères chez les épileptiques traités par phénobarbital que chez les sujets non traités.

• Le tracé EEG peut, objectiver des phases de silence voire être isoélectrique sans que cela ait une signification pronostique en l’absence de survenue d’un épisode d’anoxie cérébrale.

3- Traitement :

• Il est essentiellement symptomatique : assistance respiratoire, réchauffement, nursing, maintien de l’équilibre hydroélectrolytique et hémodynamique.

• Le lavage gastrique n’est indiqué que si le délai est inférieur à 1-2 heures et si la dose supposée ingérée est supérieure à 2 grammes.

• Le charbon activé, administré de façon répétée (doses de 50 g puis de 25 g toutes les 2 heures) augmente de manière significative l’élimination du phénobarbital (diminution de la demi-vie plasmatique).

• Le cure de diurèse alcaline osmotique était classiquement préconisée.

En fait, seule l’alcalinisation est efficace à condition d’obtenir un pH urinaire supérieur à 7,5. Dans ce cas la clairance rénale du phénobarbital est augmentée de 3 à 4 fois.

B - Intoxications par les barbituriques d’action rapide ou intermédiaire :

• L’hépuration extrarénale par hémoperfusion n’a plus d’indication.

Elles sont devenues exceptionnelles en raison de la disparition du marché de la plupart des spécialités en renfermant.

Leur absorption digestive est rapide. Ils sont liposolubles, métabolisés au niveau hépatique à 90 % et éliminés dans les urines sous forme de métabolites inactifs.

Après ingestion, ils entraînent un coma profond d’apparition rapide avec risque d’apnée. Le traitement est symptomatique.

Intoxications aiguës par les antidépresseurs tricycliques :

Les antidépresseurs tricycliques ont gardé leur place dans le traitement des états dépressifs malgré l’apparition sur le marché d’une nouvelle génération d’antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.

La gravité de l’intoxation est liée aux troubles cardiovasculaires.

1- Cinétique et métabolisme :

L’absorption digeste est lente en raison d’une absorption préférentielle au niveau intestinal et d’une action anticholinergique ralentissant le transit gastro-intestinal. La fixation protéique est de l’ordre de 90 %.

Le volume de distribution est élevé (10 à 20 litres/kg). La métabolisation est hépatique avec formation de métabolites dont certains sont actifs.

L’excrétion est principalement urinaire sous forme de métabolites.

2- Symptomatologie :

Elle associe des troubles neurologiques, des signes anticholinergiques et des troubles cardiovasculaires.

• Troubles neurologiques : ils surviennent 1 à 4 heures suivant la prise et comportent des troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma. Des convulsions peuvent survenir précocement.

Il s’agit le plus souvent de crises tonicocloniques généralisées rapidement résolutives.

Un syndrome pyramidal bilatéral avec réflexes ostéotendineux vifs et réflexes cutanés plantaires en extension est fréquent.

• Signes anticholinergiques : ils sont fréquents, précoces et non corrélés à la gravité de l’intoxication.

On peut noter, simultanément ou isolément : une tachycardie sinusale, une mydriase bilatérale faiblement réactive, une rétention urinaire et des hallucinations.

• Troubles cardiovasculaires : ils déterminent la gravité de ce type d’intoxication.

Par leur action stabilisante de membrane, de type « quinidine like », les ADT dépriment la conduction myocardique avec survenue de troubles de la conduction, principalement de la conduction intraventriculaire (élargissement du complexe QRS).

Des torsades de pointes peuvent survenir suite à un phénomène de réentrée.

Dans les intoxications graves, l’action inotrope négative des ADT induit une insuffisance circulatoire de type cardiogénique qui est souvent contemporaine d’un élargissement majeur du QRS.

D’autres manifestations électrocardiograhiques peuvent être notées : troubles du rythme à type de tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire, bradyarythmies ventriculaires, troubles de la conduction (bloc auriculo-ventriculaire), troubles de la repolarisation (aplatissement de l’onde T).

• Autres troubles : ils ne sont pas spécifiques de ce type d’intoxication.

On peut observer : une dépression respiratoire et une rhabdomyolyse.

3- Traitement :

La gravité potentielle de cette intoxication impose un transport médicalisé par SMUR et une hospitalisation en milieu de réanimation.

La surveillance hémodynamique et électrocardiographique en cours de transport et durant l’hospitalisation est essentielle dans la prise en charge de ces patients.

• Traitement symptomatique : il est primordial et comporte :

– l’intubation et la ventilation mécanique en cas de coma, de dépression respiratoire, de convulsions répétées, de troubles cardiovasculaires.

En effet, l’hypoxémie et les convulsions favorisent ou aggravent les troubles cardiovasculaires.

– Le traitement des troubles de la conduction par la perfusion de lactate ou de bicarbonate de sodium molaire en cas d’élargissement du QRS O 0,12 s. En effet, l’apport massif de sels de sodium a un effet bénéfique (parfois seulement transitoire) sur les troubles de la conduction intraventriculaire.

L’administration doit être réalisée en perfusion de doses fractionnées de 100 à 200 mL avec une dose totale maximale de 500 mL.

Ce traitement entraîne une alcalinisation responsable d’une hypokaliémie qu’il conviendra de prévenir par une supplémentation en potassium de 2 grammes de KCI pour 250 mL de bicarbonate de sodium.

– Le traitement de l’hypotension ou du choc qui peuvent être liés à une vasodilatation et (ou) un effet inotrope négatif.

Il comporte essentiellement les catécholamines : la bodutamine, la dopamine voire l’adrénaline.

Dans les cas graves un monitoring hémodynamique par sonde de Swan Ganz est indiqué pour adapter le traitement.

– Le traitement des troubles du rythme.

Les bradyarythmies et les torsades de pointes relèvent plutôt des catécholamines bêta-mimétiques que de l’entraînement électrosystolique qui est le plus souvent inefficace.

Les anti-arythmiques de classe I sont contre-indiqués.

En cas de tachycardie ventriculaire et de torsades de pointes les sels de magnésium pourraient être utilisés en première intention.

– Traitement des convulsions par le diazépam.

• Traitement évacuateur :

– Le lavage gastrique, lorsqu’il est réalisé, doit être effectué sous surveillance stricte hémodynamique et électrocardiographique avec une oxygénation correcte (après intubation si nécessaire).

Il n’est indiqué que lorsque la dose ingérée est supérieure à 1,5 gramme et que le délai est inférieur à 1 heure.

– Le charbon activé per os (dose unique de 50 grammes), peut être administré en cas d’ingestion récente (inférieure à 2 heures) d’une dose importante supérieure à 1 gramme.

• Traitement épurateur : la diurèse forcée et l’épuration extrarénale n’ont aucune indication étant donné les propriétés pharmacocinétiques des ADT : importante fixation protéique, large volume de distribution, métabolisation hépatique importante.

Intoxications aiguës par l’aspirine :

L’acide acétylsalicylique est toujours l’un des médicaments les plus consommés en France.

Aussi est-il à l’origine d’un certain nombre d’intoxications volontaires chez l’adulte, ainsi que d’intoxications accidentelles, d’erreurs thérapeutiques ou de surdosages accidentels chez l’enfant.

1- Cinétique et métabolisme :

L’acide acétylsalicyclique est hydrolysé en acide salicyclique au niveau de l’estomac et rapidement absorbé en raison de sa forme non ionisée induite par le pH acide gastrique.

Le pic plasmatique est atteint en 2 à 6 heures à dose thérapeutique et en 12 heures maximum à dose toxique.

La liaison protéique est de 50 à 80 %, et le volume de distribution de 0,1 à 0,2 l/kg.

Le métabolisme hépatique est la voie d’élimination presqu’exclusive (95 %).

À dose massive, l’élimination rénale devient prépondérante en raison de la saturation des principales voies du métabolisme hépatique et de la saturation des liaisons aux protéines plasmatiques qui augmentent la fraction libre.

2- Symptomatologie :

La dose toxique de l’aspirine, en prise unique, est estimée à 10-15 grammes chez l’adulte et à 150 mg/kg chez l’enfant.

• Troubles digestifs : épigastralgies, nausées, vomissements, hémorragie digestive (rare).

• Troubles neurosensoriels : bourdonnements d’oreille, vertiges, hypoacousie.

Ils apparaissent précocement et pour des doses relativement modérées (environ 5 grammes).

• Troubles respiratoires : l’acide salicyclique a une action stimulante au niveau du centre respiratoire bulbaire.

On note donc à la phase initiale une hyperventilation à l’origine d’une alcalose respiratoire.

• Troubles métaboliques : en cas d’intoxication massive, on voit apparaître, après la phase précoce d’alcalose respiratoire une acidose métabolique avec hyperlactatémie et trou anionique augmenté.

• Autres troubles : ils sont rares et inconstants :

– signes neurologiques : somnolence, agitation, convulsions, comas ;

– signes rénaux : insuffisance rénale fonctionnelle en cas de surdosage important ;

– troubles cardiovasculaires : tachycardie vasodilatation ;

– troubles respiratoires : oedème pulmonaire ; – troubles biologiques : hyperglycémie, anomalies de l’hémostase, hypernatrémie, hyperosmolarité, hypokaliémie ;

– épistaxis, hyperthermie, hypersudation.

• Particularités des intoxications salicyclées chez l’enfant :

L’intoxication est beaucoup plus grave chez le jeune enfant ; les troubles de la conscience sont fréquents, de même que les convulsions. L’acidose métabolique est précoce et sévère.

3- Traitement :

Les résultats de la gazométrie et le taux plasmatique des salicylés sont des bons critères de la gravité de l’intoxication.

Un bilan sanguin de contrôle doit être réalisé au-delà de la 6e heure suivant l’ingestion.

En se reportant au nomogramme de DONE, une salicylémie supérieure à 1 g/L à la 6e heure correspond à une intoxication sévère.

• Le lavage gastrique doit être réservé aux intoxications massives avec délai inférieur à 1 heure.

• Le charbon activé per os n’est indiqué qu’en cas d’ingestion d’une dose importante avec un délai inférieur à 1 heure.

• L’alcalinisation urinaire améliore l’élimination rénale, car elle entraîne une ionisation plus forte de l’acide salicyclique et augmente ainsi sa filtration glomérulaire, diminue sa réabsorption tubulaire et favorise son élimination rénale.

La quantité de bicarbonate de sodium à 14 ‰ à administrer est celle qui permet d’obtenir un pH urinaire supérieur à 7,3.

Ce traitement nécessite une surveillance du pH et des électrolytes sanguins et présente le risque d’une surcharge hydrosodée.

L’hémodialyse est indiquée dans les intoxications cliniquement sévères, en particulier chez les patients insuffisants rénaux, avec une salicylémie supérieure à 0,7 g/L et une acidose métabolique non corrigée par du bicarbonate de sodium.

Le traitement symptomatique comporte une correction des troubles des électrolytes, de la glycémie, de la coagulation et de l’acidose métabolique.

Intoxications aiguës par le paracétamol :

Le paracétamol ou acétaminophène est un analgésique non morphinique, antipyrétique, qui entre dans la composition d’une soixantaine de spécialités pharmaceutiques.

Remarquablement bien toléré à doses thérapeutiques, il possède, en revanche, en cas de surdosage, une toxicité hépatique importante.

1- Cinétique et métabolisme :

L’absorption digestive est rapide est quasi totale. Le pic plasmatique est atteint en 1 heure à doses thérapeutiques et avant 4 heures lors d’un surdosage.

La liaison aux protéines plasmatiques est faible (environ 20 %) et le volume de distribution est de 0,8 L/kg.

Quatre-vingt-dix pour cent du paracétamol est métabolisé au niveau hépatique (glycuronoconjugaison pour environ 70 %, sulfoconjugaison pour environ 20 % et oxydation microsomale pour 4 %).

L’oxydation produit un métabolite hautement réactif qui est détoxifié par conjugaison avec le glutathion.

En cas de surdosage, l’oxydation microsomale devient la voie métabolique prépondérante avec pour conséquence un épuisement des réserves hépatiques en glutathion.

L’accumulation des métabolites réactifs qui se fixent sur les protéines cellulaires entraîne une nécrose hépatocytaire à prédominance centrolobulaire.

2- Symptomatologie :

La dose toxique du paracétamol en prise unique, est estimée à 8 grammes pour un adulte et à 100 mg/kg pour un enfant.

L’intoxation se caractérise par la pauvreté des signes cliniques : épigastralgies, nausées, vomissements.

Leur absence, cependant, ne permet pas de préjuger d’une évolution secondaire défavorable. L’atteinte hépatique apparaît généralement à partir de la 24e heure et est maximale au 3e jour.

La gravité de l’hépatite cytolytique est liée à une évolution possible vers une insuffisance hépatocellulaire majeure survenant entre le 3e et le 6e jour après l’ingestion.

3- Traitement :

Il est basé sur l’administration de N-acétyl-cystéine (NAC) qui est un fournisseur de radicaux sulfhydryles, un antioxydant, un chélateur de radicaux libres et surtout un précurseur du glutathion intracellulaire.

Son efficacité et sa bonne tolérance justifient son administration, dès l’arrivée du patient en milieu hospitalier, si les résultats de l’analyse toxicologique ne peuvent être obtenus dans les deux heures.

En effet, on peut évaluer, à partir d’un nomogramme établi par Prescott le risque d’hépatotoxicité en fonction des concentrations plasmatiques de paracétamol mesurées entre la 4e et la 16e heure. La N-acétyl-cystéine (Fluimucil : flacon de 5 grammes/25 mL pour administration intraveineuse) peut être administrée selon le protocole suivant :

Dose de charge : 150 mg/kg dilués dans 250 mL de sérum glucosé à 5 % en 15 minutes, puis 50 mg/kg dilués dans 500 mL de glucosé à 5 % à passer en 4 heures puis 100 mg/kg dilués dans 1 000 mL de glucosé à 5 % sur les 16 heures suivantes.

Suivant les résultats de la paracétamolémie dosée entre la 4e et la 16e heure, ce traitement sera poursuivi ou interrompu de même que la surveillance biologique de la fonction hépatique.

Un traitement par NAC, même instauré tardivement, alors qu’il existe déjà une cytolyse biologique, est encore susceptible de limiter la gravité de l’atteinte hépatique.

Les autres traitements : lavage gastrique, administration de charbon activé, n’ont pas d’intérêt vu l’efficacité du traitement préventif de l’hépatite par la N-acétyl-cystéine.

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