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Infectieux
Infection par le VIH
Cours d'infectieux
 


 

Épidémiologie :

A - Nombre de cas :

1- Dans le monde :

Le nombre de personnes vivant avec le VIH, au niveau mondial, était estimé en juin 1996 à 22,6 millions (dont 800 000 enfants) répartis pour la plupart en Afrique subsaharienne (60 %, 14 millions) et en Asie (22 %, 5,2 millions).

Il serait de 30 millions de personnes en 1998.

Le nombre de nouvelles contaminations est estimé à 6 millions par an, essentiellement en Afrique et en Asie.

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Au 30 juin 1996, le nombre total de cas de sida (maladie avérée) déclarés à l’Organisation mondiale de la santé (OMS) depuis 1981 atteignait 1 400 000.

Le nombre de cas réels estimé, en raison d’un important taux de sous-déclarations, était de 7,7 millions (dont 77 % en Afrique).

En 1998, 1,8 million de décès ont été causés par cette maladie en Afrique. L’Europe compte 3% de l’ensemble des cas mondiaux de sida, soit 185 000 cas au 30 juin 1996.

Le type de transmission prédominant varie selon les régions du monde : transmission quasi exclusivement hétérosexuelle en Afrique, hétérosexuelle et par injection de drogues en Asie et en Europe du Sud, majoritairement homosexuelle aux États-Unis et en Europe du Nord.

On assiste depuis peu à une importante propagation dans les pays d’Europe centrale et orientale par le biais des toxicomanes et par voie hétérosexuelle.

2- En France :

Le sida est une maladie à déclaration anonyme obligatoire à la Direction départementale de l'action sanitaire et sociale (DDASS).

La découverte d’une séropositivité au VIH quel qu’en soit le stade va désormais également donner lieu à une déclaration obligatoire (décret no 99-363 du 6 mai 1999 fixant la liste des maladies à déclaration obligatoire).

Le nombre total de cas de sida depuis le début de l’épidémie a été estimé à 49 000 au 30 juin 1998.

Le nombre de nouveaux cas est en nette diminution depuis le second semestre 1996, en raison de l’arrivée des trithérapies comportant des antiprotéases.

La répartition des groupes à risques au 30 juin 1998 sur l’ensemble des cas cumulés depuis 1978 est la suivante : homo-bisexuels masculins : 45% ; toxicomanes par voie intraveineuse : 24% ; contamination hétérosexuelle : 19%; transfusés : 3,7%; hémophiles : 1,2 %.

Cette répartition a évolué et, en 1998, les hétérosexuels sont la première population à risques avec 35 % des cas de sida.

Les homosexuels représentent 29 % des cas et les toxicomanes 21 %.

Le nombre de nouvelles contaminations serait de 4 000 à 6 000 par an.

Les régions les plus touchées sont l’Île-de-France, la région Provence-Côte d’Azur et la région Antilles- Guyane.

Le nombre total de personnes vivant avec le VIH en France est estimé à 110 000.

Il est en augmentation en raison de la diminution du nombre annuel des décès.

Le nombre habituel de 3 000 à 5 000 décès annuels a diminué de près de 70 % entre 1996 et 1998 et seulement 343 décès ont été déclarés au premier semestre 1998.

B - Modes de transmission :

Les 3 modes de transmission du VIH sont la voie sexuelle, la voie sanguine et la transmission maternofoetale.

1- Transmission sexuelle :

C’est le mode de contamination le plus fréquent : 80% des infections ont été acquises lors de rapports sexuels non protégés avec un(e) partenaire contaminé(e).

Pour un rapport vaginal avec un des partenaires séropositif, le risque de transmission est évalué à moins de 0,1 %.

Ce risque est augmenté par certains facteurs : partenaire avec une charge virale élevée et (ou) un sida déclaré, partenaire en phase de primo-infection, présence de lésions génitales, de maladie sexuellement transmissible (MST), rapport anal, rapport réceptif, nombre élevé de partenaires.

Toutefois, un seul contact sexuel, même sans aucun facteur de risque accru, peut être contaminant.

La contamination dans le sens homme-femme serait plus importante que dans le sens femme-homme.

Des cas de contamination après rapport oro-génital ont été décrits.

2- Transmission sanguine :

Elle concerne 4 groupes de populations : les toxicomanes intraveineux, les hémophiles, les transfusés, les professions médicales et paramédicales.

La contamination par échange de seringues chez les toxicomanes est le principal mode de transmission après la transmission sexuelle.

La transmission par transfusion sanguine et administration de dérivés sanguins est actuellement extrêmement limitée par les mesures de sécurité transfusionnelle.

Le dépistage des donneurs de sang est obligatoire en France depuis juillet 1985 et a permis d’obtenir un risque résiduel inférieur à 1 pour 600 000 unités de sang.

Ce risque est lié aux donneurs en phase de séroconversion, encore séronégatifs.

On peut en rapprocher la transmission au cours des dons d’organe ou de sperme qui donne lieu à un dépistage obligatoire.

La transmission accidentelle par inoculation chez le personnel soignant en cas d’accident d’exposition au sang est estimée à 0,3 %. On dénombre en France à ce jour 13 contaminations professionnelles documentées et 29 présumées.

Des cas exceptionnels de contamination de patients par des professionnels de santé porteurs du VIH (chirurgien, dentiste) ont également été rapportés.

3- Transmission maternofoetale :

Le taux de transmission de la mère à l’enfant en l’absence de traitement est de 20 %.

Il est de 5% avec le traitement par azidothymidine (AZT) en cours de grossesse.

La transmission a lieu essentiellement dans la période périnatale (1/3 des cas pendant le 3e trimestre, 2/3 des cas au cours de l’accouchement).

Le risque de transmission par allaitement maternel est estimé à 10 %.

Le risque de transmission maternofoetale augmente si la mère est à un stade avancé de l’infection, si le taux de lymphocytes CD4 est faible, si la charge virale plasmatique est élevée.

Dépistage :

A - Indications du dépistage :

Le dépistage du VIH est obligatoire et légal lors des dons du sang, d’organe, de tissu, de cellules (sperme) ainsi que lors d’accidents d’exposition au sang (AES) chez les professionnels de santé.

Dans tous les autres cas, il n’est pas obligatoire et ne doit être pratiqué qu’avec l’accord préalable du patient.

Il doit être systématiquement proposé lors de l’examen prénuptial, lors d’une déclaration de grossesse, devant un facteur de risque de contamination (homo- et bisexualité masculine, toxicomanie intraveineuse, rapports non protégés avec des partenaires multiples ou occasionnels, antécédents de transfusions de sang ou de dérivés du sang, partenaire sexuel ayant un facteur de risque, nouveau-nés de mères séropositives, en cas de maladie sexuellement transmissible), devant des signes cliniques ou biologiques évocateurs de l’infection par le VIH : infection opportuniste, altération de l’état général, fièvre au long cours, polyadénopathie, candidose orale, diarrhée chronique, zona, tuberculose, syndrome inflammatoire inexpliqué, lymphopénie, thrombopénie, hypergammaglobulinémie polyclonale.

Le dépistage peut être réalisé à la demande du patient soit dans un Centre de dépistage anonyme et gratuit, soit dans un laboratoire d’analyses médicales sur prescription médicale.

B - Modalités de dépistage :

1- Sérologie VIH :

Les tests actuels, très sensibles et spécifiques, détectent des anticorps sériques dirigés contre les protéines constitutives du VIH-1 et du VIH-2.

Les anticorps sont mis en évidence par une réaction avec des antigènes recombinants ou synthétiques visualisée par la technique immuno-enzymatique ELISA.

Le dépistage comporte obligatoirement un double test ELISA avec 2 méthodes distinctes (2 types d’antigènes différents).

Ces tests de dépistage comportent le risque de faux positifs.

Si les 2 tests ELISA sont positifs ou dissociés, on a recours au western blot comme test de confirmation sur un 2e prélèvement.

Les anticorps présents dans le sérum du patient et dirigés contre les différentes protéines du virus sont visualisés par une réaction immuno-enzymatique avec des protéines virales.

Un western blot est considéré comme positif s’il y a présence d’anticorps dirigés contre des protéines d’enveloppe (gp 160, gp 120, gp 41) et au moins un anticorps contre une protéine interne du virus (p 24, p 55). Le VIH-2 nécessite un western blot spécifique.

Lorsqu’il est négatif ou qu’il met en évidence une réactivité incomplète stable à plus de 3 mois d’intervalle, on peut considérer le résultat comme négatif. Les anticorps anti-VIH apparaissent 3 à 6 semaines après la contamination.

En cas de négativité des tests sérologiques, ceux-ci doivent être répétés 3 mois après la contamination présumée. Pendant cette phase sérologiquement muette, seule la positivité de l’antigénémie p24 permet de dépister la primo-infection.

2- Autres tests pour le diagnostic biologique de l’infection par le VIH :

La recherche de l’antigène p24 ne doit être pratiquée que pour le dépistage d’une primo-infection, avant l’apparition des anticorps.

L’isolement du virus en culture cellulaire est une méthode longue et coûteuse, non utilisée en routine sauf pour le diagnostic précoce de l’infection néonatale.

La détection des acides nucléiques viraux (ARN viral plasmatique, ADN proviral cellulaire) par amplification génique n’est pas une technique de dépistage sauf pour le diagnostic précoce de l’infection néonatale.

3- En pratique :

Le dépistage s’effectue simplement par la prescription d’une sérologie VIH par 2 tests ELISA.

En cas de contamination potentielle récente (inférieure à 1 mois) ou en présence de symptômes évocateurs de primo-infection, l’antigénémie p 24 est indiquée en plus de la sérologie.

Si ces tests sont négatifs, il faut refaire un nouvelle sérologie 3 mois après la contamination potentielle, avec des conseils de prévention pour éviter une contamination dans l’intervalle (préservatifs) et interdiction des dons de sang avant le résultat du second test.

Devant une suspicion de primo-infection clinique, il faut pratiquer une antigénémie p 24 et répéter le test ELISA tous les mois pendant 3 mois.

Chez le nouveau-né de mère séropositive pour le VIH, les anticorps maternels transmis passivement ne permettent pas un dépistage sérologique et persistent en moyenne 10 à 12 mois.

Le dépistage de l’infection du nourrisson se fait donc à la naissance par culture virale cellulaire et (ou) détection d’ADN viral par polymerase chain reaction (PCR), répétées à 1, 3, 6, 9 et 12 mois.

La culture cellulaire a une meilleure valeur prédictive que la PCR ADN.

La mesure de l’ARN plasmatique est parfois négative en cas de traitement préventif chez l’enfant et ne permet pas d’affirmer l’absence d’infection.

Les délais de positivité de ces dépistages sont en moyenne de 90 % à 1 mois, de 99 % à 3 mois.

Ces délais peuvent être retardés d’environ 6 semaines si l’enfant reçoit un traitement préventif.

Dans ce cas, il faut confirmer la négativité de la culture cellulaire ou de la PCR ADN, 1 mois après l’arrêt du traitement antirétroviral.

À partir de 9 mois, les résultats de sérologie en ELISA et western blot deviennent interprétables.

Si la sérologie est négative sur 2 prélèvements effectués à 12 mois, on peut conclure que l’enfant n’a pas été contaminé.

Prévention :

En l’absence de traitement curatif et de perspectives proches de vaccin, la prévention reste le seul moyen d’éviter ou de limiter la propagation de cette infection.

A - Contamination sexuelle dans la population générale :

La prévention est basée sur des campagnes d’éducation sanitaire débutées dès l’école.

Cette information doit être relayée par les professionnels de santé chaque fois que possible.

Les recommandations doivent être personnalisées et adaptées selon les cas.

Il faut proposer le dépistage du VIH dès que l’on constate un comportement à risque de façon à éviter de nouvelles contaminations et à proposer une prise en charge précoce.

Des actions et campagnes de prévention spécifiques doivent être menées auprès des communautés homosexuelles.

La prévention de la contamination sexuelle passe essentiellement par l’utilisation d’un préservatif pour tout rapport sexuel vaginal, anal ou oro-génital.

Depuis 1997, un traitement antirétroviral prophylactique peut être proposé après une exposition au risque de transmission du VIH (rupture de préservatif avec un partenaire séropositif, échange de seringue, viol).

B - Contamination chez les toxicomanes :

Des actions de prévention spécifique doivent être menées auprès des toxicomanes.

Afin de réduire le risque lié à l’échange des seringues, la vente libre, la distribution ou les programmes d’échanges de seringues usagées ont été développés.

Les traitements substitutifs par la méthadone et la buprénorphine permettent également de renforcer la prévention.

C - Risque transfusionnel :

La prévention du risque transfusionnel repose sur l’exclusion des donneurs à risque d’infection par le VIH et le dépistage obligatoire depuis juillet 1985 de tous les dons de sang.

Les indications des transfusions sanguines doivent également être limitées.

Les facteurs de coagulation sont, quant à eux, soumis à des techniques d’inactivation virale.

D - Transmission maternofoetale :

Le dépistage du VIH doit être systématiquement proposé lors d’une déclaration de grossesse.

Le traitement antirétroviral par AZT administré en fin de grossesse, puis lors de l’accouchement et au nouveau-né pendant les premières semaines de vie permet de diminuer le risque de transmission maternofoetale à environ 5 %.

Des essais sont en cours avec d’autres molécules comme la lamivudine (3TC) mais le risque toxique sur le foetus semble majoré.

La césarienne programmée avant le début du travail diminue également le risque de transmission de la mère à l’enfant.

L’allaitement doit être évité.

E - Risque de transmission professionnelle :

Le risque de transmission du VIH est de 0,3 % pour une blessure percutanée avec du sang contaminé.

Il est beaucoup plus faible en cas de simple contact avec la peau ou les muqueuses.

Les mesures générales de prévention (précautions universelles) restent primordiales pour diminuer le nombre d’accidents dus à une exposition au sang ou à tout liquide biologique.

Elles doivent être appliquées à tous les patients connus ou pas comme infectés par le VIH : port de gants pour tout contact avec un liquide biologique ou du matériel souillé en cas de lésions cutanées ; lavage des mains systématique ; interdiction de recapuchonner les aiguilles ; matériel contaminé jeté dans un conteneur spécial.

En cas d’accident, le risque de transmission du VIH doit être évalué immédiatement par un médecin référent qui peut prescrire un traitement antirétroviral prophylactique.

Le risque est important en cas de blessure profonde, de sang visible sur le matériel, d’aiguille creuse et de sida chez le patient-source.

Il a été montré qu’un traitement par AZT avait permis de diminuer de 80 % le risque de transmission du VIH après accident dû à une exposition au sang.

Le traitement recommandé est une trithérapie débutée dans les 4 heures suivant l’accident et poursuivie pendant 1 mois.

La désinfection locale, la déclaration d’accident de travail et le suivi sérologique doivent également être assurés.

Principales anomalies immunologiques :

A - Pathogenèse de l’infection :

L’infection par le VIH est une infection virale chronique avec production constante de virus.

Le virus échappe au système immunitaire par ses capacités de variation génétique et son intégration au génome des cellules infectées.

La molécule CD4 fonctionne comme un récepteur de la molécule gp 120 du VIH en association avec des corécepteurs.

Elle est exprimée par les lymphocytes T CD4 et par les cellules présentatrices d’antigène.

Le VIH infecte ainsi les cellules régulatrices de la réponse immunitaire.

Après la contamination, il existe une multiplication virale très importante avec une virémie massive qui se manifeste parfois par une primoinfection symptomatique.

L’apparition d’anticorps anti- VIH et une forte réponse des lymphocytes cytotoxiques permet de contrôler progressivement cette virémie.

Le VIH reste alors présent dans les organes lymphoïdes où il continue à se répliquer de manière chronique.

Les lymphocytes T, les macrophages et les cellules présentatrices d’antigène telles que les cellules dendritiques constituent les réservoirs du virus.

B - Troubles quantitatifs : lymphopénie CD4

1- Destruction des cellules infectées :

• Par effet cytopathogène direct du virus mais le nombre de lymphocytes T CD4 infectés par le VIH est faible même à la phase symptomatique (< 10 %).

• Par la destruction des cellules infectées par les lymphocytes T cytotoxiques anti-VIH.

2- Destruction des cellules non infectées :

• Par apoptose (mort cellulaire programmée) consécutive à une activation chronique.

• Par déficit central de production des lymphocytes T par la moelle osseuse et le thymus.

• Par la formation de syncytium entre les cellules infectées et les cellules non infectées.

3- Au total :

L’action combinée des défenses immunes détruisant les cellules infectées par le VIH, la surmortalité des cellules CD4 non infectées mais stimulées en permanence et le déficit de régénération des lymphocytes CD4 expliquent le déficit quantitatif en lymphocytes CD4.

C - Anomalies qualitatives :

Elles apparaissent précocement au cours de l’infection, indépendamment du déficit quantitatif et leurs mécanismes ne sont pas parfaitement compris.

• L’anergie concerne les lymphocytes T, les lymphocytes B et les cellules présentatrices d’antigène.

La perte des capacités fonctionnelles des cellules T se traduit par un déficit de production d’interleukine 2 (IL2) d’abord en présence d’antigènes mémoires, puis d’allo-antigènes et, enfin, de mitogènes.

• Déplétion sélective des lymphocytes T mémoires.

• Déséquilibre des populations lymphocytaires CD4 Th1 et Th2 avec un déficit fonctionnel Th1 et une diminution de la production d’IL2.

• Déficit de régénération centrale dans le thymus et perte du répertoire.

• Perturbation des mécanismes de présentation de l’antigène.

• Altération précoce des réponses prolifératives des lymphocytes T en présence d’antigènes de rappel.

Marqueurs pronostiques biologiques :

L’évaluation du pronostic de l’infection repose sur la mesure du nombre de lymphocytes CD4 et du taux d’ARN VIH plasmatique.

A - Évaluation de l’atteinte du système immunitaire : typage de la sous-population lymphocytaire T CD4

Les lymphocytes T CD4 sont la cible principale du VIH.

Leur valeur normale varie de 600 à 1 200/mm3 (30 à 50 % des lymphocytes circulants).

La survenue des manifestations cliniques est directement liée à la baisse du nombre des lymphocytes CD4. C’est le marqueur du niveau d’immunodépression ainsi que du risque de survenue d’infections opportunistes et de mortalité, indépendamment de la charge virale.

Leur décroissance en l’absence de traitement est de 50 à 70/mm3 par an.

B - Évaluation du taux de réplication virale : la charge virale plasmatique VIH

Il a été démontré que la quantification de l’ARN plasmatique du virus permet de prédire la progression de la maladie indépendamment du taux de lymphocytes CD4.

Plus la charge virale plasmatique est élevée, plus le risque d’évolution vers le sida est important.

Il n’existe pas de valeur de charge virale plasmatique en dessous de laquelle il n’y a pas de risque de progression.

La charge virale plasmatique mesure le nombre de particules d’ARN viral circulantes.

La quantification de la charge virale plasmatique (mesurée en copies/mL ou en log d’ARN/mL) fait appel à 3 techniques : PCR, ADN branché, NASBA.

Les seuils actuels de détection de ces techniques varient de 20 à 50 copies/mL en dessous desquels la charge virale est dite indétectable.

Dans certaines circonstances, la mesure de la charge virale n’est pas souhaitable car elle peut augmenter transitoirement : infection virale (grippe, herpès, zona), vaccinations, etc.

La mesure de la charge virale plasmatique est également le principal outil de suivi de l’efficacité thérapeutique sous traitement antirétroviral.

C - Autres marqueurs :

Ils n’ont plus d’intérêt dans le suivi en routine.

• La mesure des lymphocytes CD8 et le rapport CD4/CD8 n’ont pas de valeur pronostique.

• La bêta-2-microglobulinémie n’a pas d’intérêt.

• L’hypergammaglobulinémie polyclonale est très fréquente.

• L’évolution des capacités de prolifération des lymphocytes in vitro lors de stimulations par des antigènes ou des mitogènes peut être étudiée ponctuellement.

• L’évaluation de l’anergie cutanée (tuberculine) est faite dans le bilan initial ou en cas de suspicion de tuberculose.

• La mesure de l’antigénémie p24, peu sensible, est abandonnée.

• Les autres techniques de quantification du virus, faisant appel à la culture (virémie cellulaire, virémie plasmatique) ne sont pas utilisées en routine du fait de leur lourdeur et de leur coût.

Suivi des patients :

À côté de la surveillance clinique, le suivi des patients repose sur l’évaluation régulière des marqueurs pronostiques biologiques.

Le bilan initial et le suivi actuellement recommandés en France sont les suivants.

A - Bilan initial :

La séropositivité au VIH doit toujours être confirmée sur 2 prélèvements et par un western blot.

B - Bilan de surveillance :

1- En l’absence de traitement :

Un bilan comportant une numération formule sanguine (NFS), plaquettes, un typage lymphocytaire CD4/CD8 et une charge virale plasmatique est réalisé tous les 6 mois si les CD4 sont supérieurs à 500/mm3, et tous les 3 mois s’ils sont compris entre 350 et 500/mm3 ou si la charge virale plasmatique est élevée (supérieure à 20 000 copies/mL).

2- Sous traitement antirétroviral :

La surveillance de la tolérance et de l’efficacité du traitement se fait tous les 2 à 3 mois en moyenne.

La tolérance biologique est surveillée sur la NFS-plaquettes, les transaminases, la glycémie, la cholestérolémie, la triglycéridémie.

En fonction des traitements, une surveillance de l’amylasémie et (ou) de la créatininémie peut être indiquée.

L’efficacité est évaluée par le nombre de lymphocytes CD4 et la charge virale du VIH 3 à 4 fois par an avec une mesure précoce éventuelle 1 mois après une modification de traitement.

3- Détection des infections opportunistes :

Concernant le cytomégalovirus, une antigénémie pp65 ou une virémie positive est prédictive du risque de localisation viscérale, surtout rétinienne.

Aucune recommandation préventive n’existe mais la surveillance régulière du fond d’oeil (tous les 2 à 3 mois) doit être systématique chez les patients ayant moins de 100 CD4/mm3 et une sérologie positive au cytomégalovirus.

Un contrôle annuel de la sérologie de la toxoplasmose est souhaitable si elle est négative.

4- Évaluation de la résistance du VIH aux antirétroviraux :

Il s’agit de tests de résistance génotypique par séquençage des gènes de la transcriptase inverse et de la protéase.

On recherche ainsi des mutations de résistance aux antirétroviarux.

Ces tests étaient jusque-là effectués dans les essais thérapeutiques mais leur pratique devrait se généraliser surtout en cas d’échappement thérapeutique.

5- Indication d’un traitement antirétroviral :

Une indication de mise en route d’un traitement doit intégrer les données cliniques, le taux et l’évolution des lymphocytes CD4, le niveau et l’évolution de la charge virale.

Le traitement fait appel, en première intention, à une trithérapie associant 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non nucléosidique.

Classification :

Depuis 1981, plusieurs classifications de l’infection par le VIH ont été utilisées, basées essentiellement sur des critères cliniques.

La classification actuellement utilisée a été proposée par les CDC (Centers for Disease Control) d’Atlanta (États-Unis) en 1993 pour les adultes et adolescents et en 1994 pour les enfants de moins de 13 ans.

Cette classification est double, à la fois clinique et biologique. L’infection par le VIH est donc classée en 3 catégories de manifestations cliniques A, B, C subdivisées en 3 catégories selon le nombre de lymphocytes CD4.

La catégorie C définit le sida quel que soit le chiffre des lymphocytes CD4.

Par exemple, un patient asymptomatique avec 150 CD4/mm3 est classé A3, un patient avec un Kaposi et 250 CD4/mm3 est classé C2.

La charge virale du VIH n’est pas prise en compte dans cette classification qui a un intérêt essentiellement épidémiologique.

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