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Hépatologie
Infections bactériennes et cirrhose alcoolique
Cours d'Hépatologie
 


 

Introduction :

Les infections bactériennes sont des complications fréquentes et graves de la cirrhose alcoolique.

L’incidence de ces complications infectieuses se situe entre 30 et 50 %chez les malades cirrhotiques hospitalisés.

Les ILA associées ou non à une bactériémie, les infections urinaires et les pneumopathies sont les infections bactériennes le plus souvent rencontrées.

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Les ILA et les pneumopathies bactériennes ont le pronostic le plus sévère (30 à 40 % de décès).

La survenue d’une infection bactérienne est un événement grave car elle est le témoin de la sévérité de l’insuffisance hépatique mais aussi un facteur aggravant le pronostic de la cirrhose.

Les infections bactériennes du cirrhotique sont donc des urgences diagnostiques et thérapeutiques.

Les traitements, en particulier ceux des ILA, sont actuellement bien codifiés, qu’ils soient curatifs ou préventifs.

Grâce au diagnostic et au traitement précoces, le pronostic des infections bactériennes sévères du cirrhotique s’est amélioré mais il ne faut pas oublier qu’à terme seule la transplantation permet de restaurer des fonctions hépatiques normales et d’améliorer la survie.

Nous envisagerons successivement les ILA, les infections urinaires, les infections pleuropulmonaires et les autres infections bactériennes moins fréquentes.

Infections spontanées du liquide d’ascite :

Les ILA sont une complication sévère et fréquente et surviennent chez environ 20 % des malades cirrhotiques ayant une ascite et presque toujours chez les malades ayant une atteinte hépatique sévère.

A - Germes responsables :

Les ILA sont généralement dues à un seul germe qui est le plus souvent d’origine digestive.

Des germes sont isolés seulement dans la moitié des cas, même lorsque les prélèvements pour les cultures sont effectués au lit du malade.

Les germes aérobies à Gram négatif sont le plus souvent isolés (60 à 80 %), surtout E. coli (40 à 70 %) suivi de Klebsiella (5 à 15 %).

Les ILA à cocci à Gram positif sont moins fréquentes (5 à 20 %), surtout Streptococcus pneumoniae (5 à 15 %), autres streptocoques (5 à 15 %) et staphylocoques (1 à 5%).

Les germes anaérobies et microaérophiles sont rarement en cause (5 à 10 %).

B - Pathogénie :

La survenue d’une ILAest liée à des facteurs généraux et des facteurs locaux.

Les facteurs systémiques dépendent des modifications immunes survenant au cours de la cirrhose, favorisant d’une part la survenue de bactériémies et d’autre part l’absence d’élimination sanguine et ascitique des bactéries pathogènes.

L’origine hématogène de l’ILA est la plus vraisemblable.

Étant donné le type de germe mis en évidence, l’origine des germes est intestinale.

Les bactéries intestinales franchissent la barrière digestive par un mécanisme appelé translocation bactérienne.

Chez le rat cirrhotique, les taux de translocation bactérienne sont élevés et le sont encore plus en cas d’ILA associée (45 à 88 %).

Les facteurs associés à la survenue d’une translocation bactérienne expérimentale sont la pullulation microbienne, l’hypertension portale, le choc hémorragique, l’endotoxinémie, le déficit des mécanismes de défense intestinaux et la malnutrition.

Les germes à l’origine de la bactériémie vont persister plus longtemps dans le sang en raison d’une altération du système monocytes-macrophages.

Au cours de la cirrhose, il existe aussi une diminution de la destruction des bactéries par les polynucléaires neutrophiles en raison d’une réduction de l’activité opsonisante et du chimiotactisme associée à des taux de complément sérique abaissés.

À partir du sang circulant, les bactéries vont passer dans l’ascite grâce aux échanges constants de fluides entre ces deux compartiments.

Une fois dans l’ascite, les bactéries ne sont pas éliminées en raison d’une altération des défenses locales intra-ascitiques.

La diminution de l’activité antimicrobienne de l’ascite est corrélée aux taux intra-ascitiques de protides et de la fraction C3 du complément.

L’intestin est donc la principale source de germes mais les infections urinaires, pleuropulmonaires et des tissus mous peuvent également être responsables d’ILA à bactéries à Gram positif.

Facteurs prédisposants :

Les ILA surviennent presque toujours chez un malade cirrhotique ayant une insuffisance hépatocellulaire sévère.

La probabilité de survenue d’une ILA est de 11 %à1an et de 15 %à3ans.

Les variables prédictives de survenue d’une ILA sont un taux de protides intra-ascitiques inférieur à 10 g/L, une élévation des taux sériques de bilirubine au-dessus de 25 mg/L, une élévation de l’activité sérique des aspartates aminotransférase, une baisse du temps de Quick et un mauvais état nutritionnel.

Chez ces malades à risque, la probabilité cumulée d’avoir une ILAest respectivement de 21 %et de 29 %à 6 mois et 12 mois.

L’incidence des bactériémies est particulièrement augmentée au cours et au décours immédiat des hémorragies digestives (65 % des cas).

De plus, les infections augmentent le risque de récidives précoces du saignement.

La fréquence des bactériémies est plus élevée lors des sclérothérapies de varices oesophagiennes effectuées en urgence, par rapport aux endoscopies urgentes sans geste associé.

Les ponctions d’ascite sont exceptionnellement responsables d’infection.

A - Manifestations cliniques et biologiques :

1- Clinique :

Les tableaux cliniques de l’ILA sont très variables allant d’un tableau infectieux typique avec fièvre, frissons, douleurs abdominales, syndrome subocclusif à des formes asymptomatiques dans environ 10 % des cas.

La fièvre est à peu près constante et le seul signe dans près de 50 % des cas.

Dans les autres cas, la fièvre est associée à une aggravation de l’insuffisance hépatocellulaire avec encéphalopathie hépatique, insuffisance rénale, hémorragie intestinale et choc septique.

La plupart des malades se plaignent de douleurs abdominales diffuses avec une distension abdominale.

Cependant, les douleurs peuvent être localisées ou absentes, en particulier chez les malades encéphalopathes.

Le choc septique est rapidement fatal en quelques heures malgré un traitement adapté.

2- Biologie sanguine :

Une hyperleucocytose avec augmentation des polynucléaires neutrophiles est le plus souvent présente, mais il peut exister une neutropénie.

Une augmentation des taux sériques de bilirubine et une diminution du temps de Quick sont habituelles.

Une insuffisance rénale, le plus souvent fonctionnelle, survient dans un tiers des cas.

En cas d’infection sévère sont souvent associées une acidose métabolique, une hypoxie et une hypoglycémie.

3- Biologie de l’ascite :

Dès que l’on suspecte une ILA, une ponction d’ascite exploratrice doit être effectuée.

De même, tout malade cirrhotique ascitique hospitalisé doit avoir une ponction d’ascite exploratrice dès son admission, et répétée au deuxième ou troisième jour en cas de doute, en raison de l’augmentation du risque d’ILA en cours d’hospitalisation.

L’ILA se définit par un chiffre de polynucléaires neutrophiles supérieur à 250/mm3 et la présence d’un germe.

Cependant, même avec la mise en culture du liquide d’ascite au lit du malade dans des flacons à hémoculture, les cultures sont négatives dans près de 50 % des cas d’ILA.

Les ascites neutrocytiques à culture négative sont considérées équivalentes aux ILA et doivent être traitées de façon identique.

La même bactérie est isolée dans l’ascite et dans le sang dans 30 à 40 %des cas.

Dans près de 10 % des cas, on trouve une culture d’ascite positive sans signe clinique, ni biologique d’ILA.

Ces bactériascities sont liées à un passage transitoire de bactéries dans l’ascite.

Ces bactériascities réellement asymptomatiques évoluent rarement vers l’ILA et ne justifient pas une antibiothérapie.

Cependant, il est recommandé d’effectuer un contrôle du liquide d’ascite à 48-72 heures.

4- Diagnostic différentiel :

Il faut toujours évoquer le diagnostic d’ILA chez un malade cirrhotique devant une fièvre, une encéphalopathie, une insuffisance rénale sans facteur déclenchant évident ou un choc non lié à une hypovolémie.

La survenue de douleurs abdominales doit faire rechercher systématiquement une ILA.

Devant l’un quelconque de ces signes, il est nécessaire de faire des prélèvements sanguins et ascitiques pour la cytologie et les cultures.

Dans 10 à 15 % des cas, il peut s’agir d’une péritonite secondaire liée à une infection intra-abdominale ou de contiguïté (perforation d’un organe creux ou de la vésicule, fuite au niveau d’une hernie ombilicale).

Il faut suspecter une péritonite secondaire devant un chiffre de leucocytes intra-ascitiques supérieur à 10 000/mm3, des protides intra-ascitiques supérieurs à 10 g/L.

Le meilleur critère en faveur étant l’isolement de plusieurs germes à la culture du liquide d’ascite avec la présence de bactéries anaérobies.

5- Pronostic :

Depuis le début des années 1990, il existe une amélioration des taux de guérison de l’ILApassant de 50 à 87 %à 77 à 92 %, et de la survie hospitalière passant de 38 à 74 % à 62 à 83 %.

Cette amélioration du pronostic est liée au diagnostic plus précoce d’infection dès la présence de plus de 250 polynucléaires neutrophiles dans l’ascite et à l’utilisation d’une antibiothérapie plus efficace, adaptée et non néphrotoxique.

La réduction de la durée de l’antibiothérapie et la possibilité de traitement par voie orale permettent également de diminuer les durées d’hospitalisation et ainsi de réduire les infections nosocomiales.

L’insuffisance rénale est le plus fort facteur prédictif indépendant de la mortalité hospitalière.

Les autres facteurs sont le degré d’insuffisance hépatocellulaire évalué par le score de Child-Pugh ou par les taux sériques de bilirubine et du temps de Quick, le taux de polynucléaires neutrophiles dans l’ascite, une hémorragie digestive récente et l’âge.

Après la guérison d’un premier épisode d’ILA, la probabilité de récidive de l’ILAest de 69 %à1an et de 74 %à2 ans avec une probabilité de survie à 1 an de 38%.

6- Traitement :

Dans le traitement de l’ILA, on considère le traitement de l’infection active, la prophylaxie secondaire pour prévenir la récidive de l’ILA et la prophylaxie primaire pour prévenir le premier épisode d’ILA.

* Traitement de l’infection active :

L’ILA est une infection sévère nécessitant un traitement urgent.

Il ne faut pas attendre le résultat des cultures et l’identification du germe et l’antibiogramme pour débuter l’antibiothérapie.

Des hémocultures et un examen cytobactériologique des urines doivent être pratiqués avant d’instituer le traitement.

Dans un premier temps, l’antibiothérapie est empirique en raison de la gravité de l’infection.

En 1985, l’antibiothérapie des infections sévères du cirrhotique s’est complètement modifiée, Félisard et al montrant que le céfotaxime était plus efficace que l’association ampicilline-tobramycine avec des taux de guérison de 86 % avec le céfotaxime sans aucun cas de néphrotoxicité, comparée à 61 % avec l’association ampicilline-tobramycine avec 7 % de néphrotoxicité.

À partir de cette date, le céfotaxime est devenu l’antibiotique de référence du traitement des ILA.

Chez le cirrhotique, la demi-vie d’élimination du céfotaxime est allongée, permettant d’utiliser des doses de 2 g toutes les 12 heures.

D’autres antibiotiques utilisables par voie intraveineuse et ayant des taux de guérison comparables à ceux du céfotaxime peuvent être utilisés : amoxicilline-acide clavulanique (amoxicilline 1 g, acide clavulanique 0,2 g toutes les 6 heures ; 85 % de guérison) [17], ceftriaxone (1 g toutes les 12 heures ; 76 % de guérison), céfonicide (2 g toutes les 12 heures ; 94 % de guérison).

L’aztréonam (0,5 g toutes les 8 heures) a été montré aussi efficace que le céfotaxime (1 g toutes les 6 heures) en termes de guérison, survie et tolérance, mais il est responsable de 15 % de surinfections à streptocoques et ne doit donc pas être prescrit en première intention.

De même, les aminosides ne doivent pas être utilisés en raison de leur néphrotoxicité accrue chez le cirrhotique.

À côté des traitements par voie parentérale, les traitements par voie orale apparaissent également efficaces et permettent d’éviter une voie intraveineuse, porte d’entrée potentielle des infections hospitalières.

Dans une première étude non randomisée, la péfloxacine par voie orale (400 mg par 24 heures) permettait la guérison de 87 % des épisodes d’ILA.

Cette étude était confirmée par Navasa et al qui ont comparé l’ofloxacine par voie orale (400 mg par 24 heures et adaptés à la fonction rénale) au céfotaxime par voie intraveineuse (2 g toutes les 6 heures et adaptés à la fonction rénale) avec une efficacité identique en termes de guérison (84 % versus 85 % respectivement).

La survie hospitalière était de 81 % dans chaque groupe.

Outre la diminution du risque nosocomial, l’antibiothérapie par voie orale autorise un traitement en ambulatoire, une fois réalisée la ponction d’ascite de contrôle à 48 ou 72 heures, afin de vérifier la normalisation de la cytologie.

L’antibiothérapie par voie orale n’est cependant envisageable que chez les malades n’ayant ni encéphalopathie, ni insuffisance rénale.

La durée du traitement est controversée, mais il apparaît qu’un traitement de 5 jours est aussi efficace qu’un traitement prolongé de 10 jours, et c’est la durée de traitement qui est actuellement préconisée.

Une ponction d’ascite exploratrice est effectuée 48 à 72 heures après le début de l’antibiothérapie afin de vérifier que le chiffre de polynucléaires neutrophiles est inférieur à 250/mm3 et l’antibiotique est stoppé 2 à 3 jours après ce contrôle.

* Antibioprophylaxie de l’infection du liquide d’ascite :

La gravité du pronostic à distance et la fréquence des récidives des ILA doivent faire envisager un traitement prophylactique.

Ce traitement est indiqué chez les malades atteints de cirrhose ayant un risque élevé d’infection.

On distingue la prophylaxie secondaire pour les malades ayant guéri d’un premier épisode d’ILA et la prophylaxie primaire pour les malades n’ayant jamais eu d’ILA mais ayant des facteurs de risque d’infection.

Les ILA étant liées à des germes d’origine essentiellement intestinale, il est apparu rationnel d’utiliser des antibiotiques non absorbables ou peu absorbés permettant une décontamination sélective du tube digestif.

Une des premières études a été celle de Rimola et al dans laquelle les cirrhotiques traités par antibiotiques non absorbables (gentamicine + vancomycine + nystatine ou néomycine + colistine + nystatine) présentaient cinq fois moins de septicémies et d’ILA que les malades non traités.

Actuellement, la norfloxacine est la fluoroquinolone le plus utilisée à la dose de 400 mg/j.

Cet antibiotique assure une décontamination intestinale sélective avec une tolérance correcte chez le malade cirrhotique.

Sa diffusion systémique est faible mais permet d’obtenir des concentrations plasmatiques suffisantes pour s’opposer à la survenue de bactériémies à entérobactéries.

+ Prophylaxie secondaire :

Chez les cirrhotiques ayant guéri d’une ILA, la norfloxacine (400 mg/24 h), comparée au placebo, diminue la probabilité de récidive des ILA à bacilles à Gram négatif (20 % versus 68 %) sans différence pour les autres germes.

Dans cette étude comme dans les autres études d’antibioprophylaxie, pour un suivi sous traitement de 6 mois, la mortalité et la survenue d’autres types d’infections n’étaient pas significativement différentes.

+ Prophylaxie primaire :

Le risque d’ILA est élevé chez les malades ayant des protides intra-ascitiques inférieurs à 15 g/L.

Trois études ont montré une diminution significative du taux d’ILA sans modification significative de l’incidence des infections extrapéritonéales et de la mortalité.

Rolachon et al ont montré que l’incidence des ILA était six fois moindre chez les cirrhotiques traités par ciprofloxacine (750 mg une fois par semaine pendant 6 mois) par rapport aux malades non traités.

Le traitement par norfloxacine (400 mg/24 h) durant l’hospitalisation des cirrhotiques ascitiques diminue aussi significativement l’incidence des ILA.

Dans une autre étude, le cotrimoxazole donné 5 jours par semaine pendant 3 mois diminue significativement le risque d’ILA et de bactériémies [34].

Chez les cirrhotiques ayant une hémorragie digestive, le risque d’infection étant élevé, une antibiothérapie apparaît justifiée.

Les antibiotiques utilisés sont soit la norfloxacine (400 mg x 2/j pendant 7 jours) avec quatre fois moins d’infections dans le groupe traité, soit l’ofloxacine (400 mg/j pendant 10 jours) associée à l’amoxicilline-acide clavulanique (1 g) avant chaque endoscopie effectuée pendant la période hémorragique avec trois fois moins d’infections dans le groupe traité, soit la ciprofloxacine (200 mg/j pendant 10 jours) associée à l’amoxicilline-acide clavulanique (1 g/j pendant 10 jours) avec quatre fois moins d’infections dans le groupe traité.

Les recommandations actuelles sont une antibioprophylaxie secondaire avec la norfloxacine jusqu’à disparition de l’ascite ou jusqu’à la transplantation lorsqu’elle est indiquée.

En ce qui concerne la prophylaxie primaire, la norfloxacine doit être prescrite pendant l’hospitalisation chez les malades cirrhotiques ayant une hémorragie ou ayant une insuffisance hépatocellulaire

sévère et en cas de geste à risque.

Dans les études cliniques, la sélection de bactéries résistantes est rare, ne restant que transitoirement dans les selles, et ne donne pas lieu à des infections systémiques chez le malade porteur.

Septicémies :

La prévalence des septicémies chez le cirrhotique est de l’ordre de 4 à 20% avec une incidence moyenne de 4,5 %par an, soit cinq fois supérieure à celle constatée chez les malades hospitalisés non cirrhotiques.

Quelle que soit l’étiologie de la cirrhose, l’incidence est identique mais elle augmente en fonction de la gravité de la cirrhose (17 %dans les cirrhoses sévères).

Dans plus de la moitié des cas, cette septicémie survient au cours de l’hospitalisation.

Les germes habituellement en cause sont identiques à ceux responsables des ILA.

Il s’agit surtout de bactéries à Gram négatif dans près de 75 %des cas. Une porte d’entrée urinaire, pulmonaire ou digestive est trouvée dans 30 à 60 % des cas.

La mortalité globale est de 50 % mais la mortalité liée pour moitié à la bactériémie et pour moitié à l’insuffisance hépatocellulaire.

La mortalité augmente en fonction de la gravité de la cirrhose (près de 70 % dans les cirrhoses sévères).

La fièvre est presque constante au cours des bactériémies et peut être isolée dans près de 50 % des cas.

Devant l’apparition d’une encéphalopathie hépatique sans facteur déclenchant évident, d’une aggravation de l’insuffisance hépatocellulaire ou d’un choc non dû à une hypovolémie, il faut toujours rechercher une bactériémie et une porte d’entrée infectieuse.

Il existe le plus souvent une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles mais une leucopénie n’est pas rare.

Dès qu’une bactériémie est suspectée, il faut effectuer des hémocultures, un examen cytobactériologique des urines et une radiographie pulmonaire.

Le traitement antibiotique doit être débuté dès que l’infection est suspectée sans attendre le résultat des hémocultures.

Il repose, comme pour les ILA, sur les céphalosporines de troisième génération, les fluoroquinolones et l’amoxicilline-acide clavulanique.

La durée du traitement n’est pas différente de celle des malades non cirrhotiques.

Il faut rappeler que les aminosides ne sont pas indiqués chez le malade cirrhotique.

Infections urinaires :

Leur prévalence est près de 10 fois supérieure à celle de la population générale.

La répartition des germes en cause ne diffère pas de celle des malades non cirrhotiques, E. coli étant le germe le plus souvent trouvé.

Cette infection urinaire serait à l’origine de 5 à 15%des septicémies, 15 % des ILA et quelques cas isolés d’endocardites.

Une prévalence plus élevée liée à l’âge et à la gravité de l’insuffisance hépatocellulaire est discutée.

Leur pathogénie, mal connue, pourrait faire intervenir un trouble fonctionnel de la vidange vésicale dû à l’ascite.

Elles sont souvent peu symptomatiques, la fièvre étant le principal signe clinique.

Le traitement n’est pas différent de celui des malades non cirrhotiques.

Pneumopathies :

Chez les malades cirrhotiques non alcooliques, les infections pulmonaires ne sont pas différentes de celles observées dans la population générale.

Chez le cirrhotique alcoolique, leur prévalence est estimée à 6 à 10 %. Cette prévalence est probablement liée directement à l’alcoolisme.

Le principal germe responsable et associé à l’alcoolisme est le pneumocoque.

Cependant le malade alcoolique, cirrhotique ou non, serait particulièrement exposé aux pneumopathies à bacilles à Gram négatif, et notamment Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae et E. coli, et ce en raison de la forte prévalence de la flore à Gram négatif.

Ces pneumopathies nosocomiales sont favorisées par l’intubation trachéale, le tamponnement oesophagien ou l’encéphalopathie hépatique.

La mortalité serait de 30 à 40 % liée à l’alcoolisme et à la gravité de l’insuffisance hépatocellulaire.

En raison de la fréquence des infections à Haemophilus, l’acide clavulaniqueamoxicilline, voire la ceftriaxone, doivent être préférés à l’amoxicilline seule ou aux macrolides.

Autres infections :

Les méningites bactériennes sont rarement rapportées chez le malade cirrhotique, même si l’alcool est un facteur prédisposant.

Les méningites à pneumocoques étaient décrites comme étant les plus fréquentes mais une étude récente trouve une prédominance de bacilles à Gram négatif (surtout E. coli) et de Listeria monocytogenes.

Le tableau clinique est dominé par un coma fébrile sans raideur méningée dans 30 % des cas.

La sévérité du pronostic est liée au germe causal et à la sévérité de l’insuffisance hépatocellulaire avec une mortalité de 80 % dans les cirrhoses sévères.

Comme pour les autres infections, le pronostic est aussi lié à la rapidité du traitement.

Dès qu’une méningite est suspectée, après avoir effectué la ponction lombaire, une antibiothérapie empirique doit être débutée. Étant donné les germes responsables, un traitement par ampicilline, associé à une céphalosporine de troisième génération, est recommandé.

La prévalence des endocardites bactériennes chez le malade cirrhotique n’est pas plus importante que celle de la population générale.

Les germes mis en évidence sont plus souvent d’origine digestive et les cardiopathies valvulaires sous-jacentes plus souvent aortiques.

Les infections cutanées sont fréquentes, trouvées dans 12 % des cas.

Elles sont liées à une augmentation du liquide interstitiel ou à une distension des tissus cutanés et sous-cutanés.

Les cocci à Gram positif sont le plus souvent en cause et un traitement antibactérien chez les malades cirrhotiques doit couvrir ces germes.

Tuberculose :

Dans les études épidémiologiques, la cirrhose n’apparaît pas en tant que facteur de risque.

L’alcoolisme est trouvé chez 20 à 40 % des malades tuberculeux mais fait partie intégrante des conditions socio-économiques, nutritionnelles ou géographiques liées à la tuberculose.

Pour les péritonites tuberculeuses, la prévalence de la cirrhose varie entre 5 et 40 %.

Le diagnostic de tuberculose péritonéale est difficile car les signes cliniques et les caractéristiques biochimiques et cytologiques sont peu spécifiques.

Le dosage de l’activité adénosine désaminase n’est pas un test assez sensible chez les cirrhotiques pour le diagnostic de tuberculose péritonéale.

Le gold standard reste la culture du liquide d’ascite ou du péritoine obtenu par laparoscopie. Cependant, plusieurs semaines sont nécessaires pour les résultats des cultures, entraînant un retard au traitement.

Le diagnostic doit être évoqué chez le malade cirrhotique ascitique avec une altération de l’état général, une fièvre persistante et une augmentation du chiffre de polynucléaires supérieur à 500/mm3 sans prédominance de polynucléaires neutrophiles ne répondant pas à l’antibiothérapie à large spectre.

La réponse aux agents antituberculeux des malades cirrhotiques ayant une tuberculose péritonéale est habituellement bonne.

La posologie de l’isoniazide et de la rifampicine doit être adaptée à l’insuffisance hépatocellulaire avec un contrôle des concentrations sériques.

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