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Immunologie
Immunoglobulines E
Cours d'Immunologie
 


 

Les manifestations d’hypersensibilité peuvent revêtir tous les degrés de gravité, depuis le simple désagrément (prurit ou éternuements) jusqu’au décès par collapsus.

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L’antigène déclenchant est fréquemment une molécule dénuée de tout pouvoir pathogène, comme un pollen, un médicament ou un aliment.

Dans ce contexte, l’antigène est appelé allergène.

Sur la base chronologique de survenue des manifestations par rapport au contact avec l’allergène, on distingue classiquement 3 types d’hypersensibilité : immédiate, intermédiaire et retardée.

Selon des critères physiopathologiques, la classification de Gell et Coombs en dénombre 4.

Le type I relève d’un mécanisme médié par l’IgE, les types II et III d’anticorps non IgE et le type IV d’une réaction à médiation cellulaire.

Si les IgE sont en principe exclusivement impliquées dans les manifestations d’hypersensibilité immédiate de type I, les intrications entre ces mécanismes sont fréquentes, associant, par exemple, une composante IgE à une réponse cellulaire dans l’eczéma.

IgE :

Les réagines décrites par Coca et Grove en 1921 étaient responsables du transfert des manifestations cliniques d’un sujet allergique à un sujet sain par la technique de Prausnitz et Küstner.

Les IgE, supports de cette activité, n’ont été découvertes qu’en 1967, bien après les IgM, IgD, IgG et IgA.

Leur concentration, très faible dans les liquides extracellulaires et en particulier dans le plasma, n’avait pas permis d’en soupçonner l’existence.

La protéine monoclonale ND à l’origine de l’identification par Johanson de cette nouvelle classe d’anticorps a permis d’en étudier la séquence, d’en extrapoler les propriétés fonctionnelles et surtout de produire des anticorps spécifiques permettant le dosage des IgE totales et spécifiques, point de départ de l’essor de l’exploration de l’hypersensibilité médiée par les IgE.

Les antigènes reconnus par ces IgE font partie pour la plupart de notre environnement quotidien, comme les pneumallergènes ou allergènes aéroportés, les trophallergènes de l’alimentation, mais aussi les médicaments et bien d’autres, y compris des auto-antigènes.

A - Structure des IgE :

Comme toutes les immunoglobulines, les IgE sont constituées de 2 chaînes protéiques : 2 lourdes (H) e et 2 légères (L) k ou l, organisées en domaines d’environ 110 acides aminés chacun.

Cette organisation est retrouvée dans d’autres molécules appartenant à la « superfamille des Ig », (cytokines, récepteurs, etc.).

La chaîne lourde e comporte 5 domaines : 1 domaine variable (VH) différent d’une molécule à l’autre et 4 domaines constants (CH) conservés, soit un de plus que la molécule de référence : l’IgG.

Elle ne possède pas de région charnière à proprement parler, ce qui peut être à l’origine d’une certaine rigidité, et sa teneur élevée en sucres est voisine de 12 %.

Les séquences d’acides aminés spécifiques reconnues par des anticorps monoclonaux qui servent à l’identification et au dosage de cette classe d’immunoglobuline sont localisées sur les domaines constants de la chaîne lourde e.

Les IgE ne fixent pas le complément et ne traversent pas le placenta.

Elles exercent leurs effets biologiques grâce à la liaison d’une courte séquence de leur domaine CHe2 et CHe3 avec des récepteurs cellulaires membranaires spécifiques : les Fce-R.

L’interaction IgE-allergène-FceR entraîne dans certaines conditions l’activation des cellules, génératrices alors des effets caractéristiques de l’hypersensibilité.

L’IgE, beaucoup plus sensible que les IgG à la dégradation par les enzymes protéolytiques, perd sa capacité à se lier à son récepteur spécifique par simple chauffage à 56 °C.

B - Biosynthèse des IgE :

Le sujet atopique ne semble pas présenter un répertoire anticorps particulier.

En effet, l’ADN de chaque précurseur de lymphocyte B subit un premier réarrangement génique associant strictement au hasard un gène VH à un gène DH et à un gène JH.

La juxtaposition VDJ, résultant de cet arrangement génique code l’extrémité N terminale de la future chaîne lourde e qui s’associe au produit du réarrangement VJ de la chaîne légère, pour former le site anticorps.

Après une courte phase de maturation par accumulation de mutations améliorant la spécificité vis-à-vis de l’antigène, ce bloc d’ADN réarrangé se transmettra inchangé à toutes les cellules filles qui exprimeront la même spécificité anticorps.

Les seules modifications ultérieures possibles seront le changement de partie constante, c’est-à-dire d’isotype.

Dans un premier temps, le bloc VDJ est associé à la partie constante d’une IgM, anticorps dit de réponse primaire, exprimé à la membrane du lymphocyte B.

L’interaction de cette immunoglobuline avec l’épitope de l’antigène va, en coopération avec des lymphocytes T CD4, initier une réponse immune spécifique. Une majorité des lymphocytes B impliqués se divisera et se différenciera en plasmocytes producteurs de l’anticorps IgM retrouvé dans les liquides extracellulaires.

Une minorité donnera des cellules mémoires, perpétuant la possibilité de développer une réponse spécifique rapide et amplifiée à l’occasion d’une nouvelle rencontre avec l’antigène.

Ces cellules mémoires vont produire une molécule de même activité anticorps, mais avec une partie constante différente : c’est le phénomène de commutation ou switch, caractéristique de la réponse secondaire.

À une IgM succédera le plus souvent une IgG, parfois une IgE à l’origine d’une hypersensibilité.

La commutation peut aussi se produire d’une IgG vers une IgE.

L’atopie serait l’aptitude à la commutation vers l’IgE et non à générer des activités anticorps spécifiques d’allergènes.

C - Mécanismes de la commutation IgE :

Trois types d’interactions moléculaires et cellulaires au moins gouvernent la commutation IgE : l’action des interleukines IL-4 et IL-13, l’interaction CD40/CD40L, et CD23/CD21.

1- IL-4 et IL-13 :

Le rôle initiateur de l’IL-4 dans la commutation IgE est primordial mais insuffisant à lui seul.

L’IL-4, en se liant à son récepteur spécifique l’IL-4R sur les lymphocytes B, induit la transduction d’un signal impliquant les JAK kinases et aboutissant à la translocation nucléaire d’une molécule STAT6 qui se lie à son tour au promoteur de Ie en amont de la zone CeH.

La synthèse de ce transcrit Ie non traduit est une étape importante dans la commutation IgE.

L’IL-4 provient de l’environnement immédiat : lymphocytes CD4/Th2, mais aussi mastocytes, basophiles, éosinophiles et cellules NK qui en relarguent dans leur environnement.

Pour les lymphocytes T CD4 se pose le problème du déséquilibre de la balance Th1/Th2 en faveur des Th2 dans l’atopie et pour les autres cellules productrices d’IL-4 du phénomène d’autoentretien et d’amplification d’une réponse IgE déjà installée.

Les mastocytes et certains éosinophiles peuvent de plus jouer le rôle de cellules présentatrices d’antigène (CPA) et coopérer avec des lymphocytes B à la place des T CD4 pour leur délivrer les signaux orientant la réponse vers l’isotype IgE.

L’IL-4 induit également l’expression du récepteur de faible affinité pour les IgE (CD23) qui joue lui aussi un rôle dans la régulation de l’expression des IgE.

Chez l’homme, l’IL-13 a des effets superposables à ceux de l’IL-4.

Si l’IL-4 peut se lier au récepteur de l’IL-13 par la chaîne IL-4Ra qu’ils partagent, l’inverse n’est pas possible.

Les souris ne possédant pas sur leurs lymphocytes T ce récepteur, il n’est pas possible d’extrapoler à l’homme les résultats obtenus in vivo chez cet animal.

L’invalidation du gène de la molécule de transduction du signal STAT6 abolit la production d’IgE et confirme le rôle capital de la voie de l’IL-4R et de l’IL-4 dans la commutation IgE.

In vitro, l’effet de l’IL-4 peut être antagonisé par les interférons g et a ainsi que par les prostaglandines E2.

2- Couple CD40/CD40L :

Le marqueur CD40 est exprimé de façon constitutive à la membrane des lymphocytes B et son ligand CD40L inductible sur les lymphocytes T CD4 comme sur les mastocytes.

L’interaction CD40/CD40L active les lymphocytes B, lui permettant d’exprimer des isotypes autres que l’IgM.

Les anomalies de l’un ou l’autre de ces partenaires ou des voies de signalisation que leur interaction induit dans les lymphocytes B sont responsables du syndrome hyper-IgM et donc de l’impossibilité d’une commutation en un autre isotype.

L’interaction CD40/CD40L au cours du processus de coopération cellulaire entre lymphocyte B et T CD4 est nécessaire mais non spécifique pour l’expression des IgE.

3- Couple CD23/CD21 :

Le récepteur de faible affinité pour les domaines Ce3 et Ce4 des IgE-FceRII est identique au CD23, décrit initialement comme une protéine induite par le virus Epstein-Barr (EBV) infestant les lymphocytes B.

Il est présent sous forme d’un homotrimère membranaire à la surface des lymphocytes B et T, des cellules présentatrices, des éosinophiles et de bien d’autres cellules.

Il joue un rôle en amont dans la production des IgE et en aval dans la génération de médiateurs de l’inflammation, par les éosinophiles en particulier.

L’IL-4 induit l’expression de CD23 qui concourt à l’activation du lymphocyte B par sa liaison avec le CD21, lui-même lié à CD19 associé au récepteur B. Un pontage peut aussi avoir lieu entre le CD23 membranaire d’un T CD4 et l’IgE de membrane d’un lymphocyte B aboutissant au même effet activateur.

La présence dans l’environnement cellulaire de formes solubles de CD23 et d’IgE peut interférer avec ces interactions membranaires et moduler la réponse IgE.

La manipulation génétique d’animaux et l’utilisation d’anticorps anti-CD23 devrait permettre une meilleure compréhension du rôle encore mal connu de CD23.

Alors que la description initiale rapportait une augmentation nette de la production des IgE, des modèles récents de souris invalidées pour le gène de CD23 ont fourni des résultats discordants, probablement en raison de fonds génétiques différents.

Des animaux transgéniques surexprimant la forme membranaire de CD23 au niveau de leurs lymphocytes T et B, et n’exprimant pas la forme soluble, ont une diminution très nette de la production des IgE.

C’est dire que le rôle exact de CD23 reste encore à démontrer.

Génération des manifestations cliniques médiées par les récepteurs des IgE :

Les IgE ne peuvent jouer un rôle dans l’hypersensibilité que par leur capacité à entraîner l’activation des mastocytes, des basophiles et des éosinophiles et peut-être d’autres cellules.

C’est le type de récepteur FceRI et FceRII et la nature des cellules qui conditionneront les effets pathogènes.

A - FceRI :

Le FceRI ou récepteur de haute affinité (constante de dissociation de 10-9 à 10-10 M) est fait de 3 variétés de chaînes : 1 chaîne a, 1 b, et 2 g. La chaîne a lie l’IgE par la zone située entre les deux domaines a1 et a2 extramembranaires.

Les chaînes b et g servent à la transduction du signal.

La partie extérieure de la chaîne a est composée de 2 domaines Ig-like de 85 acides aminés chacun qui contrastent avec la taille habituelle de 110 acides aminés de la plupart des domaines des molécules de la superfamille des immunoglobulines.

Onze acides aminés du domaine a1 et 17 du domaine a2 délimitent une sorte de cavité qui lie le domaine Ce3 de l’IgE.

Deux tryptophanes au moins jouent un rôle capital dans cette liaison.

De même, 7 positions glycosylées situées à distance de la zone d’interaction sont capitales pour empêcher l’agrégation spontanée de 2 récepteurs voisins qui entraînerait l’activation cellulaire.

La liaison de l’IgE à son récepteur constitue une entité stable à vie longue à la surface de la cellule.

Comme les récepteurs ont fixé les IgE au hasard de leur disponibilité dans leur environnement cellulaire, chaque mastocyte porte à sa surface des milliers de molécules IgE différentes représentant le spectre des spécificités produites par l’individu.

Chaque FceRI lie une seule molécule d’IgE, ce qui, contrairement à la plupart des récepteurs, ne suffit pas à entraîner l’activation cellulaire.

Pour ce faire, les séquences ITAMs (Immunoreceptors tyrosin-based activation motifs) de la partie intracytoplasmique des chaînes b et g doivent se rapprocher et se maintenir côte à côte.

Le pontage par un allergène entre 2 IgE proches fixées à leur récepteur assure cette contrainte physique.

Les séquences ITAM sont alors phosphorylées et la cascade d’activation intracellulaire se poursuit, entraînant l’augmentation du calcium intracytoplasmique et la translocation nucléaire de facteurs activateurs de gènes.

Les effets de cette activation des basophiles et des mastocytes sont bien connus.

Ils sont la conséquence de la libération de médiateurs préformés qui survient dès les premières minutes après le stimulus et de médiateurs néoformés libérés plus tardivement.

Les principaux médiateurs préformés sont : l’histamine, les protéoglycanes, les protéases (tryptase, carboxypeptidase, chymase) et des peptides chimiotactiques.

À l’instar de l’histamine qui agit via les récepteurs H1 et H2 sur les cellules musculaires lisses ou les cellules sécrétoires, ils entraînent des manifestations assez stéréotypées quel que soit l’allergène déclenchant le processus.

La phase secondaire dont les effets peuvent perdurer plusieurs heures est essentiellement due à la synthèse de prostaglandines et surtout de leucotriènes dérivés de l’acide arachidonique, ainsi que du PAF (platelet activating factor)-acéther.

L’activation du mastocyte est également responsable de la synthèse et de l’excrétion de nombreuses cytokines dont en particulier l’IL-4, l’IL-5 et l’IL-6 qui amplifient et entretiennent la réponse IgE, ainsi que le recrutement des éosinophiles.

L’activation cellulaire peut aussi résulter d’un pontage par un anticorps anti-IgE ou directement par un antirécepteur, en absence de tout allergène.

B - FceRII :

Il est radicalement différent du FceRI et de la plupart des autres récepteurs impliqués en immunologie.

Il appartient à la famille des lectines de type C et aux protéines membranaires de type II.

La liaison avec l’IgE a lieu au niveau de son extrémité la plus externe grâce à une séquence peptidique DGR complémentaire de la séquence d’adhésion type fibronectine RGD.

Il est présent essentiellement sur les éosinophiles, mais aussi les macrophages alvéolaires, les plaquettes.

Les interactions FceRII/IgE sont trop faibles pour assurer la stabilité d’un complexe unitaire IgE-récepteur.

Il faut la sommation de liaisons unitairement faibles entre plusieurs IgE et plusieurs récepteurs pour que le rapprochement qui en résulte ait une durée de vie suffisante et entraîne l’activation de la cellule.

La condition est remplie lorsque des IgE solubles se complexent directement à l’allergène et du fait de leur multivalence peuvent alors se fixer sur la cellule ou lorsque que des épitopes sont nombreux et proches par exemple à la surface d’un parasite.

L’activation des éosinophiles entraîne de puissants effets cytotoxiques et inflammatoires particulièrement efficaces pour la destruction des Helminthes.

Les plus connus de ces médiateurs sont : la protéine cationique des éosinophiles (ECP), la neurotoxine dérivée des éosinophiles (EDN), la protéine basique majeure (MBP) et la peroxydase de l’éosinophile (EPO).

Rôle des IgE dans l’hypersensibilité :

A - L’IgE joue le rôle d’anticorps :

Deux situations peuvent être rencontrées : l’antigène est étranger à l’organisme (pollen, aliment, médicament, en d’autres termes un allergène banal) ou, plus rarement et moins classique, l’antigène est un auto-antigène.

Les IgE anti-allergènes génèrent des réactions d’hypersensibilité en initiant l’activation des basophiles, mastocytes et éosinophiles via leurs récepteurs spécifiques.

L’IgE libre dans l’espace extracellulaire se lie de façon stable au récepteur de forte affinité FceRI des basophiles, des mastocytes et de certains éosinophiles.

Ainsi revêtues d’IgE, ces cellules sont à la merci d’une rencontre avec l’allergène natif ou ses métabolites.

L’agrégation de récepteurs consécutive à l’établissement d’une liaison antigène-anticorps entre l’IgE et l’allergène n’est possible que si ce dernier est au minimum divalent.

En d’autres termes, il doit exprimer au moins 2 épitopes, identiques ou différents pour lier 2 molécules d’IgE.

Cette contrainte est facilement réalisée lorsque l’allergène est une grosse molécule native ou partiellement dégradée.

Par contre, lorsqu’il s’agit d’une petite molécule comme un médicament, jouant le rôle d’haptène monovalent, la condition n’est plus remplie et l’activation peut même être inhibée.

Mais en réalité, elle peut avoir lieu si cet haptène ou plusieurs haptènes différents se fixent sur une même molécule porteuse qui deviendra le maillon physique indispensable au rapprochement et à l’agrégation de plusieurs récepteurs.

La seule présence d’IgE spécifiques ne suffit donc pas pour générer des manifestations cliniques.

La conformation moléculaire, entre autres de l’allergène, conditionne l’activation cellulaire.

De plus, les effets des médiateurs libérés sont soumis à leur biodisponibilité.

L’IgE membranaire peut aussi initier l’internalisation de l’allergène dans un processus de présentation à un lymphocyte T CD4. Le mastocyte et même l’éosinophile ont cette capacité.

En produisant de l’IL-4, ils orienteront la réponse lymphocytaire vers le pôle T CD4 Th2 et contribueront ainsi à l’auto-entretien et à l’amplification d’une réponse de type IgE.

De même les lymphocytes B exprimant des IgE de membrane pourront lier l’allergène, l’internaliser et jouer à la fois le rôle de cellule présentatrice à un lymphocyte T CD4 qui induira leur prolifération et leur différenciation en plasmocytes producteurs de cette même IgE.

L’IgE ne peut que favoriser et entretenir l’hypersensibilité.

Mais à côté des IgE anti-allergènes, des IgE autoanticorps présentant une réaction croisée avec des antigènes d’origine végétale animale ou bactérienne ont été décrites dans l’eczéma atopique et dans la pemphigoïde bulleuse.

B - L’IgE pourrait aussi jouer le rôle d’antigène :

C’est une autre face cachée de l’hypersensibilité qui relève aussi de mécanismes auto-immuns et qui serait susceptible de bénéficier d’une approche thérapeutique différente.

Des auto-anticorps anti-IgE ont été rapportés dans la littérature à la fin des années 1980, avec parfois des fréquences très élevées de l’ordre de 20% chez les sujets en bonne santé et les asthmatiques, et de 80 % chez des patients atteints d’eczéma chronique.

Les données récentes rapportent des chiffres beaucoup plus faibles chez les sujets en bonne santé et dans la plupart des hypersensibilités, mais avec toujours l’exception de l’urticaire chronique (ou récidivante) où l’on observe des fréquences élevées.

Mais, pour des raisons techniques, il est difficile de faire la part de ce qui relève de véritables auto-anticorps anti-IgE et d’anti-FceRIa beaucoup plus fréquents, qui ont les mêmes effets d’activation cellulaire in vitro et probablement in vivo.

La mise en évidence de ces anticorps repose sur des techniques souvent indirectes par mesure d’un effet d’activation sur des cellules témoins.

La disponibilité d’outils d’investigation performants serait certainement d’un grand apport diagnostique ne serait-ce que pour subdiviser ces pathologies en autoimmunes et allergiques justifiant des thérapeutiques adaptées.

La présence incontestée, dans ces affections cutanées, d’une forte contribution auto-immune pose, par analogie, la question, en pathologie respiratoire, de la subdivision ancienne de l’asthme en formes extrinsèque et intrinsèque.

Cette dernière, caractérisée par l’absence d’IgE spécifiques de pneumallergènes, n’a cependant pas de particularités propres accréditant un statut différent, mais un mécanisme auto-immun ne peut être écarté.

Enfin, des IgM et des IgG anti-IgE ont été retrouvées dans le lupus et pourraient être à l’origine de lésions articulaires et vasculaires.

Contribution génétique :

Parmi les nombreux gènes candidats impliqués dans l’atopie et l’hypersensibilité, 3 régions des chromosomes 5, 11 et 12 semblent fortement impliqués dans la production des taux élevés d’IgE.

Sur le chromosome 5, la liaison est forte avec la région codant en particulier pour les interleukines IL-4 et IL-13 dont on a vu l’implication directe dans la production des IgE.

L’hypothèse d’une mutation de la région promotrice responsable d’une forte expression du gène en aval pourrait, si elle était démontrée, apporter une contribution décisive à la compréhension de la physiopathologie de l’atopie.

En l’absence de moyens d’investigation pertinents au niveau génique, le rôle des IgE dans l’atopie et l’hypersensibilité ne peut être abordé en pratique que par le dosage des IgE totales et des IgE spécifiques.

Contribution du laboratoire de routine à la mise en évidence du rôle des IgE dans l’atopie et l’hypersensibilité :

Le taux des IgE totales ainsi que des IgE spécifiques dépend en partie des sollicitations allergéniques auquelles est soumis l’organisme avec, pour preuve, les variations saisonnières montrant chez les individus sensibilisés à des pollens une élévation des taux des IgE en période de pic pollinique et une diminution en dehors.

De même, la diminution très significative du niveau d’exposition à des acariens de poussière de maison, entraîne des baisses significatives du taux des IgE spécifiques.

Mais, en pratique, les variations observées sont peu informatives à l’échelle individuelle. L’intérêt du dosage des IgE est ailleurs.

Dosage des IgE :

La demi-vie des IgE libres est de 2,5 j lorsque les taux circulants sont normaux et sensiblement plus longue pour des taux élevés.

Pour la forme liée aux cellules, elle est d’environ 15 j.

Les taux circulants d’IgE libres représentent environ 30 % du total des IgE et 65 % pour les taux très élevés comme dans les syndromes d’hyper IgE.

Étant donné ce turn over rapide et le relatif équilibre entre la phase libre accessible par une ponction veineuse et la phase liée tissulaire impliquée dans les manifestations cliniques, un simple dosage sérique est informatif de l’état actuel d’un individu.

1- IgE totales :

De très nombreux travaux ont été consacrés à la définition de valeurs normales chez l’adulte et chez l’enfant en apparente bonne santé ainsi que dans différents groupes de malades atopiques et allergiques, ou atteints de maladies parasitaires, rhumatologiques et bien d’autres.

Toutes les études soulignent la grande disparité des valeurs au sein d’un même groupe et le chevauchement des taux observés d’un groupe à l’autre, minimisant la portée diagnostique d’un dosage individuel des IgE totales pour définir un état ou prédire un risque.

Depuis les années 1980, de nombreuses recherches ont été effectuées chez le nouveau-né pour dégager des informations prédictives d’atopie ou d’hypersensibilité.

Chez le nouveau-né normal, le taux des IgE totales est inférieur à une unité.

Le mois de naissance (taux augmentés pour les enfants nés en automne et hiver), le sexe (taux plus élevés chez les garçons), l’ethnie, mais plus vraisemblablement l’environnement et le niveau socio-économique, et bien d’autres facteurs influencent les taux mesurés à la naissance.

Compte tenu de tous ces paramètres, des taux élevés à la naissance sont en faveur d’un terrain atopique et de la survenue ultérieure d’un asthme ou d’une hypersensibilité alimentaire.

Les taux d’IgE totales sont régulièrement croissants avec l’âge pour atteindre un maximum vers l’âge de 10 ans et baisser légèrement ensuite pour se stabiliser à l’âge adulte.

De façon plus ou moins consensuelle, la limite supérieure du taux normal des IgE chez l’adulte est de l’ordre de 130 kU/L.

Des taux supérieurs, en dehors bien évidemment de certaines parasitoses bien connues pour entraîner une augmentation importante des IgE, sont en faveur d’une atopie.

D’ailleurs, comme on l’a déjà dit, une élévation du taux de ces IgE fait partie de la définition même de l’atopie. Par contre, il existe d’authentiques hypersensibilités IgE médiées, chez des patients dont le taux des IgE totales est strictement normal.

Les IgE totales ont été également dosées dans différents liquides biologiques : les sécrétions, la salive y compris la sueur, les larmes chez le sujet normal et dans différents contextes pathologiques pour une contribution diagnostique des plus minimes.

2- IgE spécifiques :

Leur implication directe dans la genèse des manifestations d’hypersensibilité de type I fait en principe de leur dosage un élément clé du diagnostic.

Cependant, il faut tempérer cette affirmation à la lumière de nombreux cas où la présence d’IgE spécifiques d’un allergène ne s’accompagne pas de manifestations cliniques.

On parle alors de sensibilisation du sujet.

À cela, plusieurs hypothèses, non biodisponibilité de l’allergène, existence d’anticorps spécifiques non IgE en compétition avec ces derniers, génération inefficace des médiateurs ou de leurs inhibiteurs naturels.

Mais le manque d’informativité du dosage des IgE spécifiques relève aussi d’une absence de définition de seuils de positivité pertinents basés sur des valeurs prédictives positives et négatives, clairement établis pour chaque allergène.

En effet, quel que soit l’allergène, le seuil de positivité est de 0,35 kU/L.

Ce seuil garantit pour certains allergènes une excellente sensibilité, au détriment d’une spécificité acceptable.

Il conviendrait de définir des seuils assurant un compromis acceptable entre ces 2 paramètres.

Quelques rares études bien documentées démontrent que, pour chaque allergène, il faudrait définir un seuil spécifique qui, dans certains cas, se situe à des valeurs plus de 10 fois supérieures au seuil universel de 0,35 kU/L.

Le traitement peut-il minimiser le rôle des IgE ?

En préambule, il faut signaler le paradoxe des traitements actuels à visée surtout symptomatique par les glucocorticoïdes et les agonistes b-adrénergiques qui augmentent le taux circulants d’IgE.

À l’opposé, des médicaments conventionnels comme le chromoglycate et le nédocromil de sodium pourraient avoir, entre autres, un effet bénéfique en diminuant la synthèse des IgE.

En raison de leur relative inefficacité sur la réponse anticorps et surtout de leurs effets secondaires, les immunosuppresseurs classiques ne sont pas envisageables.

De même, comme dans d’autres pathologies, la déviation d’une réponse Th2 vers Th1 ne peut se concevoir dans sa globalité, les 2 types de réponse étant bénéfiques et adaptés à des situations et des antigènes particuliers.

Par contre, coupler l’utilisation de cytokines orientant vers une réponse Th1, comme l’IL-2 (interleukine) ou l’IFNg (interféron) avec des stimulations spécifiques d’un allergène sont envisageables. Dans des contextes pathologiques suffisamment graves : dermatite atopique sévère, syndrome d’hyper-IgE, le recours à l’interféron se justifie mais les résultats ne sont pas à la hauteur des espérances.

Une diminution significative du niveau de production des IgE et une amélioration nette de la symptomatologie sont obtenues mais de façon transitoire. Plus en aval, l’inhibition de l’IL-4 pourrait se révéler utile.

Plusieurs approches sont possibles.

La première est d’utiliser une forme d’IL-4 mutée capable de se lier à son récepteur avec une forte affinité et incapable d’initier une transduction du signal.

Chez le singe, cette molécule s’est montrée efficace dans un modèle d’hyperréactivité bronchique.

Les autres voies sont l’utilisation de formes solubles du récepteur pour l’IL-4 ou l’emploi d’anticorps bloquant soit l’IL-4, soit le récepteur à l’IL-4.

De tels anticorps bloquants sont efficaces dans des modèles murins, de même des formes solubles du récepteur de l’IL-4. Enfin, l’utilisation de SOCS-1 inhibiteur de STAT-6 pourrait s’avérer utile en thérapeutique.

L’intervention thérapeutique peut concerner directement les IgE, soit en bloquant leur capacité de liaison aux récepteurs par une forme recombinante de celui-ci, soit par l’utilisation d’anti-IgE.

Plusieurs anti-IgE font l’objet d’essais cliniques.

En ciblant le site de liaison de l’IgE avec ses récepteurs, ces anticorps empêchent sa fixation aux cellules inhibant toute activation des cellules effectrices.

Ils ne peuvent réagir avec une IgE déjà fixée sur une cellule puisque évitant ainsi une activation cellulaire qui serait particulièrement délétère.

De plus, pour développer une action thérapeutique efficace, ils doivent si possible lier les IgE de membrane des lymphocytes B pour entraîner soit leur apoptose, soit leur mort par cytotoxicité.

De tels anticorps chimériques ou humanisés ont été produits à partir d’anticorps monoclonaux de souris.

L’administration d’une simple dose entraîne un abaissement quasi immédiat des IgE circulantes.

En fait, les taux mesurés sont faussés par la persistance d’IgE complexées à l’anti-IgE qui en fait sousestimer la concentration.

Les essais cliniques de phase II dans la rhinite et l’asthme ont rapporté des effets bénéfiques significatifs.

Mais l’efficacité dépendant de la dose ne dure que le temps de l’administration de l’anticorps.

Pour y pallier, des stratégies plus hardies et plus risquées sont envisagées, comme le déclenchement par l’hôte luimême d’une réponse anti-IgE.

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